梁勇 付蓉 高珊 董喜鳳 邵宗鴻

原發(fā)性肺非霍奇金淋巴瘤（primary pulmonary non-Hodgkin's lymphoma, PPNHL）是指起源于肺內(nèi)淋巴組織的惡性淋巴瘤，是結(jié)外淋巴瘤的一種罕見類型，約占全部淋巴瘤的0.4%[1]。PPNHL在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)上缺乏特異性，常被誤診。PPNHL患者早期明確診斷后，對其實(shí)施相應(yīng)的手術(shù)治療或化療，可以得到治愈或緩解[2]。因此，提高對PPNHL的認(rèn)識對預(yù)后有重要意義?，F(xiàn)將天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科收治的1例被病理證實(shí)的PPNHL報道如下，并行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，女，57歲，主因“發(fā)熱伴左胸痛4個月，加重1周”，于2007年12月5日第1次入院?；颊呷朐呵?個月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40oC，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予左氧氟沙星抗炎治療后，體溫逐漸下降，但出現(xiàn)左前胸隱痛，此后癥狀反復(fù)發(fā)作，伴咳嗽，無咯痰、無咯血，無心悸，無聲嘶，體重下降約3 kg。入院前10天胸痛加重，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT檢查發(fā)現(xiàn)“左上肺占位”。擬診“左上肺癌”，為進(jìn)一步診治收入我院肺外科?；颊呒韧?8年前有頸部淋巴結(jié)核病史，已治愈。否認(rèn)放射線及毒物接觸史，無煙酒嗜好。入院后行CT檢查（2007年12月7日）示左上肺葉軟組織密度塊影，考慮腫瘤性病變，縱膈受侵，建議穿刺活檢（圖1A，圖1B）。支氣管鏡檢查示左上葉前端開口粘膜見隆起，于該隆起處取活檢及刷片。病理報告（2007年12月23日）示小細(xì)胞惡性腫瘤，免疫組化LCA陽性，CgA陰性，Syn陰性。肺癌標(biāo)志物均陰性。后兩次行左上肺穿刺活檢，病理報告（2007年12月28日及2008年1月3日）示彌漫一致性小細(xì)胞。免疫組化：CD20彌漫陽性，CD45RO散在陽性，LCA陽性，CD3陰性，CK陰性，CgA陰性，證實(shí)為B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）（圖2）。骨髓活檢顯示增生活躍，粒紅比例增高，未見明顯淋巴細(xì)胞增生浸潤。骨髓涂片顯示增生活躍，三系增生，大致正常骨髓象。同時外周血IgH及IgH/Bcl-2基因重排均為陽性。于2008年1月4日轉(zhuǎn)入血液科繼續(xù)治療。在血液科期間行B超檢查示全身表淺淋巴結(jié)均無腫大，肝、膽、脾、雙腎未見占位病變，腹膜后及腹主動脈旁未見腫塊，LDH為600.0 U/L（正常參考值范圍為94.0 U/L-250.0 U/L）。復(fù)查CT（2008年1月7日）示左上肺腫塊基底與縱膈相連，考慮腫瘤同時累及縱膈、肺及左側(cè)肺門，最后確診為PPNHL。自2008年1月9日開始規(guī)律行8次R-CHOP方案化療。具體方案為：利妥昔單抗（Rituximab，商品名：美羅華）600 mg，d1，VCR 2 mg，d1，THP 60 mg，d1，CTX 1.0 g d1，曲安西龍48 mg，d1-5。化療間隔21天-28天?；熀髲?fù)查CT（2008年1月14日）與2008年1月7日CT比較，左上縱膈旁軟組織腫塊明顯變?。▓D1C）。同時復(fù)查LDH降至正常水平，外周血IgH及IgH/Bcl-2基因重排均轉(zhuǎn)為陰性?；颊咝赝窗Y狀好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱、咳嗽等不適。8次R-CHOP方案化療后，予干擾素300萬單位皮下注射，每周3次維持治療?，F(xiàn)患者病情穩(wěn)定，無不適主訴，門診隨診。

圖 1 患者臨床影像學(xué)特征。A：CT平掃：左上肺巨大腫塊，侵犯縱膈；B：CT強(qiáng)化：腫塊中度強(qiáng)化，包繞縱膈大血管，與食管分界不清；C：治療后腫塊明顯縮小。Fig 1 Clinical radiologic features of the patient. A: CT scan: a huge mass in the left upper lung invaded the mediastinum; B: CT contrast enhanced scan: mass medium sclerosis surrounded great vessels in the mediastinum, and no clear boundary with esophaged; C: the mass shrunk significantly after chemotherapy.

圖 2 肺組織病理及免疫組織化學(xué)染色。A：彌漫一致性小細(xì)胞（HE, ×400）；B：CD20彌漫陽性（SP, ×400）；C：CD45RO散在陽性（SP, ×400）；D：CgA陰性（SP, ×400）；E：CK陰性（SP, ×400）；F：LCA陽性（SP, ×400）。Fig 2 The pathology and immunohistochemical stains of lung tissue. A: diffused and consistent small cells (HE×400); B: diffused positive expression of CD20 (SP, ×400); C: scattered positive expression of CD45RO (SP, ×400); D: negative expression of CgA (SP, ×400); E: negative expression of CK(SP, ×400); F: positive expression of LCA (SP, ×400).

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并討論

肺臟是淋巴瘤最常侵及的器官，文獻(xiàn)報道達(dá)25%-40%[1]，但是原發(fā)于肺的淋巴瘤卻非常少見，我科至今僅此1例。1993年Cordier等[3]對PPNHL提出如下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①明確的病理組織學(xué)診斷依據(jù)；②病變局限于肺，可伴有或不伴有肺門、縱隔淋巴結(jié)受累；③確診后3個月內(nèi)無肺和支氣管外組織或器官淋巴瘤。目前PPNHL的病理分期按Ferraro等[1]標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。IE期：僅累及肺或支氣管（單側(cè)或雙側(cè)）；II1E期：累及肺和肺門淋巴結(jié)；II2E期：累及肺和縱隔淋巴結(jié)；II2E W期：累及肺和鄰近的胸壁或膈??；III期：累及肺和胸廓處的淋巴結(jié)；IV期：廣泛累及肺和其他組織或器官。本文報道的病例均符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)，故診斷無疑，為II2E W期。

PPNHL因臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，很難與呼吸道其它疾病相鑒別，臨床極易誤診。分析誤診原因：①淋巴瘤肺內(nèi)浸潤極為少見，臨床醫(yī)師對該疾病認(rèn)識不足，思路狹窄，只考慮本專業(yè)范圍內(nèi)的疾病，而忽略了少見病[4]；②早期約半數(shù)患者缺乏癥狀，只是常規(guī)X線檢查時被發(fā)現(xiàn)[5]，所以臨床診斷十分困難。常見臨床表現(xiàn)有咳嗽、胸痛、胸悶、盜汗、納差、發(fā)熱、體重減輕等，易誤診為肺炎、肺結(jié)核等常見病，本例患者發(fā)病時均有不同程度的呼吸道癥狀，如發(fā)熱、胸痛等，但沒有特異性，故而病情反復(fù)發(fā)作，一直按炎癥行抗炎治療，但療效不佳；③肺淋巴瘤的影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，病灶可以是單個，亦可為多個，腫塊位于中心或邊緣，病灶密度變化各異，給明確診斷造成困難。肺內(nèi)淋巴瘤可分為四型[6]：（1）腫塊、結(jié)節(jié)型：單發(fā)或多發(fā)，腫塊呈類圓形，邊界多較清晰，部分可形成空洞。此型易與肺癌相混淆。本文患者即屬于此型，X線表現(xiàn)與原發(fā)性肺癌非常相似，起初被誤診為肺癌收入外科擬行手術(shù)治療。最終通過肺穿刺病理檢查才確診為PPNHL；（2）炎癥、肺泡型：淋巴瘤侵犯肺間質(zhì)，并逐漸侵犯肺實(shí)質(zhì)，表現(xiàn)為沿肺血管、支氣管的斑片狀密度增高影，邊界模糊。肺炎在臨床上是一種常見病，但當(dāng)正規(guī)抗炎治療無效時，我們需考慮淋巴瘤的可能；（3）支氣管淋巴瘤型：少見。主要是淋巴瘤侵犯支氣管內(nèi)膜，表現(xiàn)為支氣管管腔狹窄、閉塞，肺段、肺葉的阻塞性炎癥或不張[7]；（4）粟粒性血液播散型：由于肺內(nèi)淋巴瘤缺乏臨床和影像學(xué)特征，診斷需要病理檢查，有時多次活檢亦不能確診。對于此類患者應(yīng)及時開胸或其它途徑肺活檢，以盡早明確診斷。本例即是通過兩次CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺腫塊穿刺活檢才得到診斷，有部分病人還需開胸肺活檢才能明確診斷，提示該病診斷上的困難性。

PPNHL的臨床預(yù)后取決于組織學(xué)類型和分期，該病一般病程長，進(jìn)展緩慢，大部分是低度惡性，1年、5年和10年生存率在粘膜相關(guān)淋巴樣組織（mucosa-associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤患者中為91%、68%和53%，非MALT淋巴瘤患者中為85%、65%和64%[1]。PPNHL中最常見的組織學(xué)亞型為低度惡性的MALT淋巴瘤，其次為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，其它類型的淋巴瘤較為罕見。

PPNHL可選擇的治療方案包括手術(shù)、化療或術(shù)后合并化療。手術(shù)切除是無轉(zhuǎn)移PPNHL首選治療方法，術(shù)后病理若提示淋巴瘤，可輔以化疔。手術(shù)具有雙重作用，即明確診斷和盡量切除病變組織。因?yàn)榱馨土龅男g(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%以上，故有建議手術(shù)后輔之以化療。惡性淋巴瘤對化療非常敏感，原發(fā)于肺的淋巴瘤也不例外，傳統(tǒng)化療常用CHOP或COP方案，針對CD20（+）的患者，應(yīng)用Rituximab已成為NHL治療的一條新途徑。國內(nèi)外較少采用放療，主要考慮放療后出現(xiàn)放射性肺損傷[1,8]。本組NHL患者接受連續(xù)8個療程的R-CHOP方案化療后取得了良好效果，包塊明顯縮小，臨床癥狀消失，現(xiàn)已存活3年半。但目前尚未見到有關(guān)PPNHL療效的大宗病例報道。

盡管PPNHL表現(xiàn)很不典型，但臨床表現(xiàn)和影像學(xué)資料能為診斷提供一些線索。尤其是當(dāng)肺內(nèi)病變不能用一般疾病解釋或常規(guī)治療效果不好時，應(yīng)考慮到該病的可能性，并施以必要的有創(chuàng)檢查，結(jié)合病理方法盡早確診該病。目前，支氣管纖維鏡活檢、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺腫塊穿刺活檢和VATS技術(shù)被公認(rèn)為安全高、創(chuàng)傷小的檢查方法，能提高早期診斷率，減少誤診[9]。