王科偉，樊月琴，孟雙明，郭 永*，馮 鋒，賈治芳

（山西大同大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，山西大同 037009）

一鍋煮法合成多取代的2-吡咯烷酮

王科偉，樊月琴，孟雙明，郭 永*，馮 鋒，賈治芳

（山西大同大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，山西大同 037009）

通過簡(jiǎn)單易得的α-乙?；h(huán)丙基酰胺與NH2OH·HCl一鍋反應(yīng)，高效地合成了多取代的2-吡咯烷酮，其機(jī)理涉及到一個(gè)三元環(huán)開環(huán)和分子內(nèi)親核環(huán)合反應(yīng)。對(duì)它們的結(jié)構(gòu)用核磁共振氫譜、核磁共振碳譜和元素分析進(jìn)行了表征。

2-吡咯烷酮；環(huán)丙基酰胺；環(huán)合反應(yīng)

2-吡咯烷酮廣泛存在于自然界的各種生理活性天然產(chǎn)物中，如它是一種促性腺激素釋放激素的主要結(jié)構(gòu)單元［1］。同時(shí)2-吡咯烷酮是醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、肽類等化學(xué)品的重要原料和中間體。若其作為肽的端鏈還對(duì)化合物的構(gòu)象起到一個(gè)穩(wěn)定的作用［2-3］。許多多取代的2-吡咯烷酮已經(jīng)應(yīng)用在多種藥物合成生產(chǎn)中并申請(qǐng)專利［4-5］。

隨著小環(huán)化合物的發(fā)展，環(huán)丙烷化學(xué)倍受關(guān)注，特別是在雜環(huán)的合成中，而且這一領(lǐng)域已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。許多雜環(huán)化合物如吡咯、唑烷、嘧啶酮、喹啉等的衍生物均可以通過環(huán)丙烷類化合物制得［6-9］。我們?cè)趯?duì)不同的環(huán)丙基酰胺類化合物研究的基礎(chǔ)上［10-11］，設(shè)計(jì)將環(huán)丙基酰胺類化合物開環(huán)并實(shí)現(xiàn)其關(guān)環(huán)，期望得到一類新的2-吡咯烷酮類化合物。本文用一鍋煮法以一系列α-乙?；h(huán)丙基酰胺類化合物與NH2OH·HCl反應(yīng)，制得了多取代的2-吡咯烷酮，合成路線見圖1。

圖1 2-吡咯烷酮合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：VARIAN UNITY-500 MHz核磁共振儀（內(nèi)標(biāo)TMS，溶劑CDCl3）；MAGNA-IR 560型紅外光譜儀（KBr壓片法）；Agilient 1100 LCMsD型質(zhì)譜儀；PE-2400自動(dòng)元素分析儀；旋片式真空泵；三用紫外分析儀；79-1型磁力加熱攪拌器；高效薄層板；柱層析分離柱。

藥品：各種必需藥品均為分析純?cè)噭?，液體試劑用前經(jīng)無水處理，重蒸備用.

1.2 3-（1-甲基酮肟基）-N-苯基-2-吡咯烷酮的合成

稱取乙酰乙酰苯胺（100mmol17.7）于500mL的圓底燒瓶中，加入150mL DMF溶液，攪拌5min，加入220mmol無水K2CO3，攪拌1h后，加入120mmol BrCH2CH2Br于反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，10h后反應(yīng)完畢。將反應(yīng)溶液分批倒入冰水中，充分?jǐn)嚢?，抽濾，水洗，自然晾干，得白色粉末狀固體1a 18.9g，產(chǎn)率為93％。同樣的方法合成1b-1f.

稱取1a 1-乙?；?N-苯基環(huán)丙基酰胺（2.03g，10mmol）和NaOAc（1.64g，20mmol）于50mL的圓底燒瓶中，加入25mL無水乙醇和1mL水，攪拌，加入NH2OH·HCl（1.39g，20mmol），加熱回流。TLC監(jiān)測(cè)，大約5.0h結(jié)束。將體系倒入飽和氯化鈉溶液中，先用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH值到中性，用30mL CH2Cl2萃取3次，干燥，柱層析分離，得白色固體1.86g，產(chǎn)率為85％。經(jīng)核磁表征是2a，見圖2。

圖2 2a制備

同樣的方法制的2b-2f.

目標(biāo)化合物的性狀、產(chǎn)率、熔點(diǎn)、核磁共振譜圖、與元素分析數(shù)據(jù)如下：

2a：白色固體，產(chǎn)率85％，熔點(diǎn)115～118℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）δ=2.10～2.21（m，2H），2.35（m，1H），2.93（S，3H），3.75～3.78（m，1H），3.79～3.81（m，1H），7.28（d，J=7.5，2H），7.42（m，3H），8.15（br，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=12.11，20.62，49.65，52.49，119.57，128.11，128.96，164.63，170.87。C12H14N2O2理論值：C，66.04；H，6.47；N，12.84。實(shí)測(cè)值：C，66.25；H，6.55；N，12.70。

2b：白色固體，產(chǎn)率81％，熔點(diǎn)121～123℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）：δ=1.99～2.09（m，4H），2.35（s，1H），3.52～3.56（m，1H），3.75～3.84（m，5H），7.97（d，J=7.5，2H），7.27（m，2H），8.15（br，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=11.96，23.46，48.18，48.31，55.62，112.04，120.85，126.91，128.49，128.86，154.72，155.94，172.73。C13H16N2O2理論值：C，67.22；H，6.94；N，12.06。實(shí)測(cè)值：C，67.35；H，6.85；N，12.32。

2c：白色固體，產(chǎn)率73％，熔點(diǎn)128～132℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）δ=2.03（s，3H），2.33～2.36（m，2H），3.53～3.56（m，1H），3.73～3.83（m，5H），6.95～6.99（m，2H），7.24～7.28（m，2H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ=12.16，15.42，23.65，48.35，48.49，55.81，112.24，121.08，127.11，128.68，129.04，154.92，156.19，172.86。C13H16N2O3理論值：C，62.89；H，6.50；N，11.28。實(shí)測(cè)值：C，62.98；H，6.75；N，10.32。

2d：白色固體，產(chǎn)率90％，熔點(diǎn)117～119℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）δ=2.02（s，3H），2.31～2.35（m，5H），3.50～3.54（m，1H），3.79～3.88（m，2H），7.17（d，J=8.0，2H），7.49（d，J=8.0，2H），7.99（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=12.56，21.01，22.65，47.25，49.88，120.22，129.55，134.72，136.82，155.97，171.83。C13H16N2O2理論值：C，67.22；H，6.94；N，12.06。實(shí)測(cè)值：C，67.45；H，6.75；N，12.12。

2e：白色固體，產(chǎn)率89％，熔點(diǎn)120～122℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）δ=2.00（s，3H），2.29～2.34（m，2H），3.48～3.51（m，1H），3.77～3.84（m，5H），6.88（d，J=8.0，2H），7.49（d，J=8.0，2H），7.58（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=12.55，22.70，47.54，49.72，55.64，114.23，121.99，132.51，155.94，156.95，171.75。C13H16N2O3理論值：C，62.89；H，6.50；N，11.28。實(shí)測(cè)值：C，62.76；H，6.45；N，11.44。

2f：白色固體，產(chǎn)率71％，熔點(diǎn)98～101℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）：δ=2.03（s，3H），2.05～2.08（m，1H），2.19～2.20（m，4H），2.31～2.37（m，5H），3.48～3.52（m，2H），3.67～3.70（m，2H），7.02（s，2H），7.08（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=12.61，17.92，20.65，21.63，49.99，52.47，121.45，126.23，131.12，134.28，135.65，143.48，164.62，170.87。C14H18N2O2理論值：C，68.27；H，7.37；N，11.37。實(shí)測(cè)值：C，68.33；H，7.45；N，11.49。

2 結(jié)果與討論

本研究中的關(guān)鍵問題是，根據(jù)以前的文獻(xiàn)得知環(huán)丙基類化合物的開環(huán)大都在酸性條件下進(jìn)行，在堿性條件下實(shí)現(xiàn)開環(huán)的研究比較少，于是我們做了如上實(shí)驗(yàn)。首先是NH2OH·HCl的量，我們?cè)噲D用1倍量的NH2OH·HCl去實(shí)現(xiàn)開環(huán)，雖能得到目標(biāo)產(chǎn)物，但產(chǎn)率較低，只有將NH2OH·HCl的量控制在2倍的時(shí)候才能得到滿意的結(jié)果。有趣的是我們?cè)诜磻?yīng)中檢測(cè)到了3-乙酰基-N-（4-甲基苯基）-2-吡咯烷酮，并由1H NMR、13C NMR確認(rèn)，其核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR（CDCl3，500MHz）δ=2.15～2.19（m，1H），2.33（s，3H），2.46（s，3H），2.64～2.68（m，1H），3.75～3.79（m，2H），3.85～3.90（m，1H），7.16（d，J=7.5，2H），7.43（d，J=7.5，2H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=19.77，21.03，30.09，47.46，57.26，120.46，129.58，135.02，136.53，168.98，203.50。其中有酮羰基的特征峰203.50。根據(jù)我們所得的結(jié)果和先前我們的研究結(jié)果［10-11］，提出了一個(gè)可能的機(jī)理，見圖3。

圖3 制備機(jī)理

［1］Sievertsson H，Chang J K，Bgentoft C，et al.Synthesis of the luteinizing releasing hormone of the hypothalamus and its hormonal activity［J］.Biochem Biophys Res Commun，1971，42，1180-1184.

［2］Freidinger Rm，Perlow D S，Veber D F.Protected lactam-bridged dipeptides for use as conformational constraints in peptides［J］.J Org Chem，1982：47，104-109.

［3］Bell Im，Gallicchio S N，Abramsm，et al.Design and Biological Activity of（S）-4-（5-｛［1-（3-Chloro benzyl）-2-oxopyrrolidin-3-ylamino］methyl｝imidazol-1-ylmethyl）benzonitrile，a 3-Aminopyrrolidinone Farnesyl-transfer-ase Inhibitor with Excellent Cell Potency［J］.J Med Chem，2001，44：2933-2949.

［4］Dominguez C，Chen G，Xi N，et al.PCP Int Appl WO：0144230 A1［P］.20010621.

［5］Ishihara Y，Imamura S，Hashiguchi S，et al.Pat Appl，EP：1180513 A1［P］.20020220.

［6］Zhang Z，Zhang Q，Sun S，et al.Domino Ring-Opening/Recyclization Reactions of Doubly Activated yclopropanes as a Strategy for the Synthesis of Furoquinoline erivatives［J］.Angew Chem Int Ed，2007，46：1726-1729.

［7］Xiong T，Zhang Q，Zhang Z，et al.A Divergent Synthesis of γ-Iminolactones，Dihydroquinolin-2-ones，and γ-Lactames from β-Hydroxymethyly clopropanylamides［J］.J Org Chem，2007，72：8005-8009.

［8］Schmalz H，Zhang J.Gold（I）-Catalyzed Reaction of 1-（1-Alkynyl）-cyclopropyl Ketones with Nucleophiles：A Modular Entry to Highly Substituted Furans［J］.Angew Chem Int Ed，2006，45：6704-6707.

［9］Shim，Tang X，Yang Y.Lewis Acid Mediated Reactions of 1-Cyclopropyl-2-arylethanones with Allenic Esters：A Facile Synthetic Protocol for the Preparation of Dihydrofuro［2，3-h］chromen-2-one Derivatives［J］.Org Lett，2007，9：4017-4020.

［10］Pan W，Dong D，Wang K，et al.Efficient One-Pot Synthesis of Highly Substituted Pyridin-2（1H）-ones via the Vilsmeier-Haack Reaction of 1-Acetyl，1-Carbamoyl Cyclopropanes［J］.Org Lett，2007，9：2421-2423.

［11］Wang K，Xiang D，Liu J，et al；Efficient and Divergent Synthesis of Fully Substituted 1H-Pyrazoles and Isoxazoles from Cyclopropyl Oximes［J］.Org Lett，2008，10：1691-1694.

〔編輯 楊德兵〕

Efficient One-Pot Synthesis of Highly Substituted Pyrrolidin-2-ones

WANG Ke-wei，F(xiàn)AN Yue-qin，MENG Shuang-ming，GUO Yong，F(xiàn)ENG Feng，JIA Zhi-fang
（Shcool of Chemistry and Chemical Engineering，Shanxi Datong University，Datong Shanxi，037009）

A facile and efficient one-pot synthesis of highly substituted pyrrolidin-2-ones is developed via the NH2OH·HCl and readily available α-acetyl cyclopropyl amide，and a mechanism involving sequential ring-opening，and intramolecular nucleophilic cyclization reactions is proposed，Their structures were characterized 1H NMR，13C NMR spectra and elemental analysis.

pyrrolidin-2-ones；cyclopropyl amide；cyclization reactions

TQ560.7；O626

A

1674-0874（2011）03-0045-03

2011-04-02

山西省自然科學(xué)基金［2010011018］

王科偉（1982-），男，山西晉城人，助教，研究方向：雜環(huán)化合物合成方法學(xué)；*郭永，男，教授，通信作者。