李紅 唐神結(jié)

（同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科／同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院 上海 200433）

結(jié)核病與免疫密切相關(guān)，多種細(xì)胞因子參與結(jié)核病的免疫應(yīng)答與免疫發(fā)病過(guò)程，Th1細(xì)胞分泌IL－2、IFN－γ等細(xì)胞因子參與細(xì)胞免疫，IL－6、TNF－α為前炎細(xì)胞因子，也參與結(jié)核病的免疫病理過(guò)程［1]。本文擬探討肺結(jié)核患者的血清可溶性白介素－2受體（sIL－2R）、γ 干擾素 （IFN－γ）、腫 瘤 壞死因子 α（TNF－α）、白介素－6（IL－6）的變化及意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2009年5月—2010年5月在本病區(qū)住院確診的肺結(jié)核病人共214例。其中男172例，女42例，年齡≥60歲45例，40～59歲66例，20～39歲84例，＜20歲19例，平均年齡（42.3±18.1）歲。病灶范圍：病變占據(jù)1～2肺野78例，3～4肺野80例，5～6肺野56例。有空洞71例，無(wú)空洞143例。痰菌陽(yáng)性（痰抗酸桿菌涂片陽(yáng)性或培養(yǎng)陽(yáng)性）99例，痰菌陰性（痰抗酸桿菌涂片及培養(yǎng)均陰性）115例。菌陰肺結(jié)核的診斷主要是根據(jù)臨床癥狀及影像檢查并參照菌陰肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)排除其他疾病后確診為痰菌陰性肺結(jié)核［2]。

1.2 方法 使用定量酶聯(lián)檢測(cè)試劑盒，采用雙抗體夾心ABC－ELISA法測(cè)定214例初治肺結(jié)核的血清中sIL－2R、TNF－α、IL－6、IFN－γ的水平。試劑盒購(gòu)于上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司，并按說(shuō)明書(shū)方法進(jìn)行檢測(cè)。正常值范圍：sIL－2R：50～100pmol／L、TNF－α：0～60ng／L、IL－6：0～40ng／L、IFN－γ：0～20ng／L。該正常值是由上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司在測(cè)定了部分正常人后所得出的參考值，其中sIL－2R有最低值，其余只有正常值上限。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 結(jié)果用SPSS13.0分析軟件作t檢驗(yàn)

2 結(jié)果

2.1 不同病灶范圍組的血清各細(xì)胞因子水平比較sIL－2R的檢測(cè)結(jié)果各組平均值均高于正常，隨著病灶范圍增加sIL－2R的水平也增加，其中病灶范圍3～4肺野組及5～6肺野組的sIL－2R水平明顯高于1～2肺野組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。TNF－α的檢測(cè)結(jié)果顯示1～2肺野組與3～4肺野組平均值均高于正常，5～6肺野組在正常范圍，1～2肺野組的水平明顯高于5～6個(gè)肺野組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。INF－γ的檢測(cè)結(jié)果顯示各組平均值均高于正常，其中5～6肺野組的水平高于3～4肺野組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。IL－6的檢測(cè)結(jié)果顯示各組平均值也高于正常，但各組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 不同病灶范圍組的結(jié)核病人的血清sIL－2R、TNF－α、IL－6、IFN－γ水平

表2 有無(wú)空洞的結(jié)核病人的血清sIL－2R、TNF－α、IL－6、IFN－γ水平

表3 痰菌陽(yáng)性及陰性組的結(jié)核病人的血清sIL－2R、TNF－α、IL－6、IFN－γ水平

2.2 空洞組和無(wú)空洞組各細(xì)胞因子水平比較 血清TNF－α的檢測(cè)結(jié)果顯示無(wú)空洞組平均值高于空洞組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。sIL－2R、IL－6、IFN－γ的檢測(cè)結(jié)果2組平均值均高于正常值，但2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.3 在痰菌陽(yáng)性及陰組性各細(xì)胞因子水平比較血清sIL－2R、INF－γ的檢測(cè)結(jié)果2組平均值均高于正常，痰菌陽(yáng)性組比陰性組sIL－2R、IFN－γ水平高，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，P＜0.05）。TNF－α、IL－6的檢測(cè)結(jié)果顯示2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

3 討論

sIL－2R是由活化的淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，是活化淋巴細(xì)胞膜IL－2Rα鏈成分，由細(xì)胞膜脫落進(jìn)入血液循環(huán)中，它的增高會(huì)使IL－2對(duì)人體保護(hù)作用減弱。sIL－2R影響體內(nèi)IL－2的機(jī)制有2種：一方面sIL－2R從細(xì)胞膜脫落后降低了細(xì)胞膜表面的膜白介素－2受體（mIL－2R）數(shù)量，使IL－2發(fā)揮作用的目標(biāo)細(xì)胞減少，從而間接調(diào)節(jié)IL－2的功能；另一方面，sIL－2R和 mIL－2R競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL－2，使IL－2廓清加速，減弱機(jī)體的自分泌效應(yīng)，從而抑制T細(xì)胞的增殖，減弱IL－2依賴(lài)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，使IL－2的效應(yīng)細(xì)胞——NK細(xì)胞難以保持它的自然殺傷活性，故sIL－2R是1種重要的免疫抑制物質(zhì)。血清sIL－2R增高說(shuō)明大量mIL－2R從細(xì)胞膜上脫落，使活化的淋巴細(xì)胞處于衰竭狀態(tài)［3]。本研究顯示肺結(jié)核病人的血清sIL－2R的檢測(cè)結(jié)果各組平均值均高于正常，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［4]。隨著病灶范圍增加sIL－2R的水平也增加，其中病灶范圍3～4肺野組及5～6肺野組的水平明顯高于1～2肺野組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。痰菌陽(yáng)性及陰性組血清sIL－2R的檢測(cè)結(jié)果2組平均值均高于正常，痰菌陽(yáng)性組比陰性組sIL－2R水平高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明sIL－2R增多導(dǎo)致IL－2的水平下降，機(jī)體抗結(jié)核菌的能力下降，免疫抑制加重，病灶范圍增加，結(jié)核菌繁殖活躍痰中菌量增加。對(duì)于有空洞及無(wú)空洞組血清sIL－2R的檢測(cè)結(jié)果2組平均值均高于正常值，但2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。也有報(bào)道有空洞者較無(wú)空洞者明顯［4]，在抗結(jié)核治療后sIL－2R水平比治療前下降，并趨于正常［5]。這也提示我們?cè)诳菇Y(jié)核治療的同時(shí)，還可以加用IL－2提高機(jī)體的免疫功能。

TNF－α為前炎細(xì)胞因子，由單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生，TNF－α可上調(diào)黏附分子表達(dá)，增加同型和異型細(xì)胞間黏附作用；促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，增強(qiáng)其吞噬作用；參與肉芽腫形成，從而在結(jié)核分枝桿菌感染中起保護(hù)作用。然而，TNF－α也可導(dǎo)致組織壞死、空洞形成［1，6]。有報(bào)道在空洞肺結(jié)核病人的支氣管沖洗液（BALF）中TNF－α的水平明顯高于沒(méi)有空洞組［7]。本研究顯示肺結(jié)核病人的血清TNF－α檢測(cè)結(jié)果：1～2肺野組與3～4肺野組平均值均高于正常，5～6肺野組在正常范圍，1～2肺野組的水平明顯高于5～6個(gè)肺野組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）?？梢钥闯鲭S著血清 TNF－α的水平增加病灶范圍減少。對(duì)于有空洞及無(wú)空洞組血清TNF－α的檢測(cè)結(jié)果顯示無(wú)空洞組平均值高于有空洞組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道一致［8－9]。這種現(xiàn)象可能是血 TNF－α的升高對(duì)肺結(jié)核病人有免疫保護(hù)作用，但在有空洞的肺結(jié)核機(jī)體產(chǎn)生的血TNF－α由于隔室化的作用導(dǎo)致大部分被局限在肺部，而在病灶范圍大時(shí)血TNF－α的水平也比病灶范圍小時(shí)低，可能是由于病灶范圍廣時(shí)多數(shù)肺的破壞比較嚴(yán)重，合并空洞的情況比較多，肺部局部產(chǎn)生的TNF－α比較多，由于分泌失衡導(dǎo)致肺組織壞死、空洞出現(xiàn)。

IFN－γ是由Th1細(xì)胞分泌的免疫調(diào)節(jié)因子，激活單核細(xì)胞，使單核細(xì)胞在病灶周?chē)e聚，控制感染擴(kuò)散，有助于結(jié)核肉芽腫形成，同時(shí)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺菌作用，在抗結(jié)核免疫中起著重要作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)核病患者的血IFN－γ比健康人明顯降低［10]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，肺結(jié)核病患者血清IFN－γ水平高于肺癌組和健康對(duì)照組［11]。本研究顯示肺結(jié)核病人的血清INF－γ的檢測(cè)結(jié)果各組平均值均高于正常，其中5～6肺野組的水平高于3～4肺野組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。痰菌陽(yáng)性組比陰性組IFN－γ水平高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)于有空洞及無(wú)空洞組血清INF－γ的檢測(cè)結(jié)果顯示2組平均值均高于正常，2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明IFN－γ水平也與病情的輕重有關(guān)，結(jié)核病情嚴(yán)重時(shí)機(jī)體產(chǎn)生的更多的IFN－γ參與抗結(jié)核免疫。

IL－6是一種具有廣泛生物學(xué)活性的多功能的單鏈糖蛋白細(xì)胞因子，是由多種細(xì)胞產(chǎn)生，它可促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化與增殖，參與早期炎癥反應(yīng)，對(duì)感染早期IFN－γ快速表達(dá)是需要的［1]。有研究表明肺結(jié)核患者血清IL－6增高，且與活動(dòng)期有關(guān)［9，12]。本研究顯示肺結(jié)核病人的血清IL－6的檢測(cè)結(jié)果各組平均值也高于正常，但各組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明IL－6的水平與病情的輕重?zé)o明顯相關(guān)。但也有報(bào)道痰菌陽(yáng)性組比陰性組IL－6水平明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13]。

綜上所述，肺結(jié)核的病情的變化與IL－2、TNF－α、IL－6、IFN－γ等多種細(xì)胞因子有關(guān)。雖然IFN－γ在抗結(jié)核免疫中起著重要作用，隨著病情加重，IFN－γ也增加。但病情由輕到重sIL－2R逐漸增多造成IL－2水平和功能的下降，導(dǎo)致免疫抑制，肺結(jié)核病情加重。而TNF－α對(duì)肺結(jié)核空洞的出現(xiàn)有一定的影響，說(shuō)明肺結(jié)核病人體內(nèi)的IFN－γ增多還不足以對(duì)人體產(chǎn)生很好的保護(hù)，IL－2、TNF－α有可能在結(jié)核病的發(fā)病上起著更重要的作用。本文不足是沒(méi)有設(shè)正常組比較，而是采用了一個(gè)正常參考值范圍。

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