衛(wèi)生部北京醫(yī)院（100730）劉朋 劉治軍

北京市石景山廣寧街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（100041）王芙榮

頭孢米諾鈉（Cegminox sodium）屬頭霉素衍生物，其作用與第三代頭孢菌素相近[1]，對鏈球菌（ 腸球菌除外）、大腸埃希菌、變形桿菌、克雷白桿菌、流感嗜血桿菌、擬桿菌等有抗菌作用，具有較強(qiáng)的抗β-內(nèi)酰胺酶作用。還可對細(xì)菌細(xì)胞壁中肽聚糖生成脂蛋白起妨礙作用，因此對革蘭陰性菌的作用較強(qiáng)。臨床用于扁桃體、呼吸道、泌尿道、膽道、腹腔、子宮等部位感染，也可用于敗血癥[2]。頭孢米諾鈉臨床應(yīng)用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹內(nèi)感染（包括膽道感染、腹膜炎等）、泌尿及生殖系統(tǒng)感染、敗血癥。隨著注射用頭孢米諾鈉在臨床的廣泛應(yīng)用，近年來陸續(xù)有頭孢米諾鈉的不良反應(yīng)報道，現(xiàn)總結(jié)近12年來的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，旨在提醒醫(yī)務(wù)工作者在使用本藥時，要加強(qiáng)對藥物不良反應(yīng)（ADR）的監(jiān)測，避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

1 資料與方法

通過檢索“中文全文期刊數(shù)據(jù)庫”、“中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫”的文獻(xiàn)，輸入“頭孢米諾鈉”、“不良反應(yīng)”兩個關(guān)鍵詞，共收集1998～2011年關(guān)于頭孢米諾鈉不良反應(yīng)的文獻(xiàn)35篇，涉及醫(yī)藥期刊23種，共計病例105例，按設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)分別將文獻(xiàn)中患者性別、年齡、原發(fā)疾病、藥物過敏史、合并用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、搶救措施及轉(zhuǎn)歸等資料完整納入本調(diào)查。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡 輸注頭孢米諾鈉出現(xiàn)不良反應(yīng)，男性53例，女性52例，具體分布見附表1。

2.2 用藥劑量 105例病例中25例為新生兒,給藥劑量為20mg/kg，具體分布見附表2。

2.3 合并用藥 105例病例中，輸注以生理鹽水、5%葡萄糖、葡萄糖氯化鈉、5%轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)為溶媒，其中8例在輸注頭孢米諾鈉同時口服茶堿緩釋片，3例同時服用對乙酰氨基酚，4例同時輸注奧硝唑氯化鈉，2例同時輸注利巴韋林，1例同時輸注更昔洛韋，4例同時輸注酚磺乙胺，1例同時輸注氨甲環(huán)酸，3例同時應(yīng)用腹膜透

析液，2例同時輸注奧美拉唑鈉，1例同時輸注硝酸甘油，5例同時輸注甲磺酸培氟沙星。另有15例不詳，其余病例為單獨(dú)用藥。

2.4 藥物過敏史 報道的105病例中，2例磺胺類藥物過敏，1例青霉素過敏，1例不詳，15例無過敏史記載，其余無藥物過敏。

2.5 原發(fā)疾病 105例病例中，支氣管哮喘17例，急性上呼吸道感染8例，慢性阻塞性肺病9例，扁桃體炎5例，化膿性鼻竇炎3例，新生兒肺炎14例，腦卒中伴低蛋白血癥4例，老年癡呆伴低氧血癥2例，膽結(jié)石5例，急性腸炎3例，外傷7例，前列腺增生1例，新生兒膿包瘡11例，尿毒癥3例，慢性腎功能不全12例，盆腔炎1例。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生時間 見附表3。

2.7 臨床表現(xiàn)[3～12]主要為循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)的癥狀和腎損害癥狀，具體表現(xiàn)為循環(huán)障礙：面色蒼白、冷汗、心悸、胸悶、惡心、口唇、四肢末梢發(fā)紺、血壓急劇下降（平均為80/50mmHg）、平均心率60次/min以上。凝血功能障礙嘔血、血尿、黑便、創(chuàng)面滲血。輕者僅表現(xiàn)為鏡下血尿，重者出現(xiàn)上消化道大出血，1例患者同時出現(xiàn)痰中帶血、肉眼血尿和褥瘡創(chuàng)面滲血。腎損害表現(xiàn)為少尿或無尿、NGA酶（N-乙酰-?-D-氨基葡萄糖苷酶）升高，尿常規(guī)鏡下檢查見尿紅細(xì)胞( +++ ) ～ ( ++++ )，尿蛋白( + ) ～ ( + + ) , 未見白細(xì)胞及管型，尿素氮、肌酐呈進(jìn)行性增高，見附表4。

附表1 不良反應(yīng)病例與年齡分布

2.8 治療措施與轉(zhuǎn)歸 出現(xiàn)皮疹瘙癢，惡心嘔吐者，立即停藥，嚴(yán)重者吸氧并分別肌肉注射地塞米松5mg～10mg；非那根25mg；分別靜脈推注氫化可的松200mg；葡萄糖酸鈣10ml～20ml；或口服抗組胺類藥品；頭暈者停藥并靜脈推注5%碳酸氫鈉20ml；失眠者停藥并給鎮(zhèn)定安眠藥；出現(xiàn)雙硫侖樣癥狀者停藥、吸氧、給予抗組胺藥、維生素、保肝藥并告誡患者戒酒；出現(xiàn)凝血功能障礙者予停藥并予奧美拉唑、氨甲環(huán)酸、立止血等治療，同時維生素K110 mg/d，肌注2～3d，復(fù)查凝血指標(biāo)INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）＜2.0；NGA酶升高者停藥可自行恢復(fù)；出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)和二重感染，加用活菌制劑及氟康唑制劑；腎損害者停藥，改用青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，出血者給予酚磺乙胺，氨甲環(huán)酸靜脈滴注，少尿或無尿，高血壓，腎功能不全者給予利尿劑、擴(kuò)血管降壓并改善腎臟血液循環(huán)治療；出現(xiàn)過敏性休克者發(fā)生反應(yīng)后立即停止給藥、皮下注射1%腎上腺素1 mg、更換新輸液管道及液體，同時給予氧氣吸入3L/min，靜脈推注50% GS 40 ml+地塞米松40mg、苯海拉明10mg肌注，靜脈滴注5% GS 500ml+氫化可的松200mg等處理[13]。105例出現(xiàn)不良反應(yīng)病例中，經(jīng)治療100例恢復(fù)或好轉(zhuǎn)（95.2%），5例死亡（4.8%）。

附表2 頭孢米諾鈉劑量與比例

附表3 不良反應(yīng)發(fā)生時間與分布

附表4 不良反應(yīng)分布與比例

3 討論

3.1 不良反應(yīng)與年齡和性別的關(guān)系 在105例病例中，輸注頭孢米諾鈉中男女比例接近于1∶1，雖然不良反應(yīng)可發(fā)生在各個年齡組，但老年人和兒童更易發(fā)生不良反應(yīng)。因此，輸注頭孢米諾鈉時老年人與兒童更應(yīng)密切監(jiān)測。

3.2 不良反應(yīng)與劑量的關(guān)系 在105例病例中，按說明書均在推薦劑量下使用，建議即使推薦劑量下使用，也要密切觀測不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 不良反應(yīng)與出現(xiàn)時間的關(guān)系 在105例病例中，42例在輸注后一小時內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)，過敏性休克癥狀也出現(xiàn)在這一時段內(nèi)，并且有1例搶救無效死亡，因此輸液一小時內(nèi)應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)不適應(yīng)立即停藥，并做好相應(yīng)搶救準(zhǔn)備。

3.4 不良反應(yīng)與原發(fā)疾病 在105例病例中，各系統(tǒng)器官損傷引發(fā)的疾病使用頭孢米諾鈉時均出現(xiàn)不良反應(yīng)，但呼吸系統(tǒng)疾病、腎損害及飲酒時更易引發(fā)良反應(yīng)。

3.5 不良反應(yīng)與合并用藥根據(jù)文獻(xiàn)報道[14][15]，頭孢米諾鈉以生理鹽水、5%葡萄糖、葡萄糖氯化鈉、5%轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)為溶媒性質(zhì)穩(wěn)定，同時輸注奧硝唑氯化鈉、甲磺酸培氟沙星、利巴韋林、更昔洛韋、酚磺乙胺、氨甲環(huán)酸、腹膜透析液性質(zhì)穩(wěn)定可以配伍使用[16～22]。但有文獻(xiàn)報道，同時輸注硝酸甘油或奧美拉唑時見白色結(jié)晶狀混濁物屬于配伍禁忌，必須在輸注頭孢米諾鈉與硝酸甘油或奧美拉唑時加入一組間隔液或更換輸液器輸注[23][24]。

3.6 不良反應(yīng)與藥物過敏史 105例病例中有其他藥物過敏史者僅3例，占2.9%，筆者認(rèn)為有其他藥物過敏史不是加劇不良反應(yīng)的主要因素。

3.7 對產(chǎn)生不良反應(yīng)的分析

3.7.1 過敏反應(yīng) 頭孢米諾鈉屬于頭孢菌素類抗生素，頭孢類抗菌藥物的抗原決定簇目前還不清楚，但有報道顯示活性母核上的R1側(cè)鏈在頭孢菌素類過敏反應(yīng)中起重要作用[25]。主要表現(xiàn)是致皮疹、蕁麻疹、哮喘、藥熱、血清樣反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克等，最常見的是足皮膚過敏反應(yīng)，最嚴(yán)重的是引起過敏性休克，甚至死亡[26]。

3.7.2 消化系統(tǒng)及二重感染 頭孢米諾鈉是第三代頭孢菌素類，具有廣譜抗菌活性,使體內(nèi)各部位的正常菌叢發(fā)生改變，特別是胃腸道、陰道、皮膚和上呼吸道。當(dāng)這些部位耐藥菌株數(shù)明顯增加后，則機(jī)會致病菌感染增多。

3.7.3 血液系統(tǒng) 根據(jù)文獻(xiàn)[27～29]報道頭孢米諾鈉造成出血主要是β-內(nèi)酰胺類抗生素通過抑制和殺滅腸道正常菌群，導(dǎo)致Vit K 合成障礙，需Vit K參與才能在肝細(xì)胞中合成的Vit K依賴性凝血因子( Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ) 就不能正常合成，血液缺乏正常的凝血因子，則凝血功能出現(xiàn)異常。另外，近年來大量的藥理研究也證實，β-內(nèi)酰胺類抗生素特別是含有甲噻四唑基團(tuán)(MTT) 側(cè)鏈的頭孢菌素還可直接抑制微粒體的羧化活性或Vit K 氧化還原酶，影響依賴Vit K 的凝血因子羧基化，引起Vit K依賴性凝血因子缺乏[30]。

3.7.4 戒酒硫樣反應(yīng) 戒酒硫樣反應(yīng)是因體內(nèi)蓄積乙醛所致[31]。某些頭孢菌素與戒酒硫一樣，與輔酶Ⅰ競爭乙醛脫氫酶的活性中心，抑制了乙醛繼續(xù)氧化而致蓄積，從而表現(xiàn)出一系列的戒酒硫樣反應(yīng)。

3.7.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 給予大劑量的頭孢米諾鈉,可能發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。尤其是腎功能不全的患者，可以表現(xiàn)為抽搐。其機(jī)制尚不清楚，一些研究提示，可能是頭孢菌素類拮抗GABA與其受體結(jié)合，引起神經(jīng)毒性反應(yīng)[32]。頭孢菌素類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)絕大部分發(fā)生于尿毒癥透析患者。因此，在腎功能不全時，應(yīng)按內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整藥物劑量。

3.7.6 腎臟損害 頭孢米諾鈉對腎小管有一定的直接毒性，因為尿NAG酶廣泛存在于腎小管上皮細(xì)胞溶酶內(nèi)，當(dāng)腎臟受到器質(zhì)性或功能性損害時，上皮細(xì)胞及溶酶體膜同時會受到損害。NAG酶進(jìn)入尿液中，尿中NAG酶含量升高，出現(xiàn)血肌酐和尿素氮升高[33]，這種危險性在腎臟原有基礎(chǔ)疾病或合用氨基糖苷類或強(qiáng)效利尿藥（如速尿）時會增加[34]。