王 萌, 王 超, 盧曉霞, 孫 健

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都生物研究所 天然產(chǎn)物研究中心,四川 成都 610041;2. 中國(guó)科學(xué)院 研究生院,北京 100049)

Scheme 1

本文在前期工作[10～16]的基礎(chǔ)上，從手性α-氨基醇(1a,1b和1f)和(R)-叔丁基亞磺酰胺(Ⅰ)出發(fā)，進(jìn)一步設(shè)計(jì)并合成了一系列新型的同時(shí)含有C-手性和S-手性的氨基亞磺酰胺有機(jī)小分子催化劑(5a～5f, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。將5應(yīng)用于N-苯基酮亞胺的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)中作催化劑，獲得了較好的結(jié)果。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Brucker-600型和300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Waters Q-tof Premier型質(zhì)譜儀;Agilent Technologies 1200 Series型高效液相色譜儀(手性柱AS-H, AD-H, OD-H 和OJ-H)。

所用試劑均為分析純；柱層析使用硅膠H,青島海洋化工廠。

1．2 合成

(1)N-Fmoc-L-脯胺醛(2a)的合成

在反應(yīng)瓶中加入N-Fmoc-L-脯胺醇(1a) 2 g(6.2 mmol)的乙酸乙酯(50 mL)溶液和鄰-碘?；郊姿?.2 g(18.5 mmol),攪拌下于85 ℃反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮得粗品2a(2 g)直接用于下步反應(yīng)。

(2) (R)-N-Fmoc-L-脯胺叔丁基亞磺酰基亞胺(3a)的合成

在反應(yīng)瓶中加入2a1.1 g(3.43 mmol), Ⅰ 500 mg(4.11 mmol)和二氯甲烷20 mL，攪拌下加入無(wú)水CuSO41.1 g(6.9 mmol), 于室溫反應(yīng)48 h。過濾，濾液減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑: A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]純化得淡黃色固體3a1.4 g,產(chǎn)率96%。

(3) (R)-N-Fmoc-L-脯胺叔丁基亞磺酰胺(4a)的合成

在反應(yīng)瓶中加入3a1.4 g(3.3 mmol)和甲醇15 mL,攪拌下于至0 ℃加入 NaBH4250 mg(6.6 mmol),于室溫反應(yīng)5 h。加入丙酮(1 mL)淬滅反應(yīng)，蒸除溶劑，殘余物用飽和氯化銨溶液洗滌，二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，減壓濃縮得粗品4a(1.4 g),直接用于下步反應(yīng)。

(4) (R)-L-脯胺叔丁基亞磺酰胺(5a)和(R)-α-哌嗪叔丁基亞磺酰胺(5b)的合成

在反應(yīng)瓶中加入4a1.4 g(3.3 mmol)和THF 20 mL,攪拌下加入二乙基胺4 mL，于室溫反應(yīng)6 h。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:B=V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=15 ∶1]純化得黃色固體5a350 mg,產(chǎn)率52%;1H NMRδ: 1.19(s, 9H), 1.37～1.41(m, 1H), 1.69～1.83(m, 3H), 2.30(s, 1H), 2.88～2.92(m, 3H), 3.18～3.23(m, 1H), 3.38～3.41(m, 1H), 3.90(brs, 1H); ESI-HR-MSm/z: Calcd for [C9H20N2OS+H]+205.129 6, found 205.138 2。

以1b代替1a,用類似方法[1.2(1)～1.2(4)]合成黃色固體5b[洗脫劑:B=40 ∶1] 350 mg,產(chǎn)率52%;1H NMRδ: 1.17～1.18(m, 1H), 1.21(s, 9H), 1.35～1.39(m, 2H), 1.58～1.59(m, 2H), 1.62～1.63(m, 1H), 2.24(br s, 1H), 2.62～2.69(m, 2H), 2.94～2.98(m, 1H), 3.06～3.08(m, 1H), 3.19～3.23(m, 1H)，3.59(t,J=5.62 Hz, 1H); ESI-HR-MSm/z: Calcd for [C10H22N2OS+H]+219.145 3, found 219.153 7。

(5) (R)-N-甲酰-L-脯胺叔丁基亞磺酰胺(5c)和(R)-N-甲酰-α-哌嗪叔丁基亞磺酰胺(5d)的合成

在反應(yīng)瓶中加入5a150 mg(0.75 mmol)和甲酸甲酯(5 mL)，攪拌下于室溫反應(yīng)12 h。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=40 ∶1)純化得淺黃色固體5c127 mg,產(chǎn)率75%;1H NMRδ: 1.18(s, 9H), 1.72～1.91(m, 4H), 2.35(br s, 1H), 3.17～4.14(m, 4H), 4.68(t,J=5.62 Hz, 1H), 8.23(s, 1H); ESI-HR-MSm/z: Calcd for [C10H20N2O2S+H]+233.124 5, found 233.132 7。

以5b代替5a,用類似方法合成淺黃色固體5d(洗脫劑:B=40 ∶1) 127 mg,產(chǎn)率75%;1H NMRδ: 1.13(s, 9H), 1.33～1.69(m, 6H), 1.83(br s, 1H), 3.08～3.19(m, 2H), 3.31～3.75(m, 1H), 3.55～3.57(m, 1H), 4.53～4.55(m, 1H), 8.01(s, 1H); ESI-HR-MSm/z: Calcd for [C11H22N2O2S+H]+247.140 2, found 247.147 9。

(6) (R)-N-芐基-L-脯胺叔丁基亞磺酰胺(5e)的合成

在反應(yīng)瓶中加入5a150 mg(0.75 mmol), 1,2-二氯乙烷6 mL和苯甲醛87 mg(0.83 mmol),攪拌下加入NaBH(OAc)3200 mg(0.9 mmol)，于室溫反應(yīng)24 h。加入丙酮 (1 mL)淬滅反應(yīng)。蒸除溶劑，用飽和NH4Cl水溶液洗滌，乙酸乙酯(3×20 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:B=40 ∶1]純化得淺黃色固體5e220 mg，產(chǎn)率83%;1H NMRδ: 1.23(s, 9H), 1.64～1.71(m, 2H), 1.88～1.92(m, 1H), 2.20～2.26(m, 2H), 2.79(br s, 1H), 2.96～3.04(m, 2H), 3.30～3.42(m, 2H), 4.01(s, 1H), 4.06(s, 1H), 7.22～7.31(m, 5H); ESI-HR-MSm/z: Calcd for [C16H26N2OS+H]+295.176 6, found 295.184 8。

(7) (R)-N-甲基-L-脯胺叔丁基亞磺酰胺(5f)的合成

在反應(yīng)瓶中加入草酰氯1.4 mL(16.1 mmol)和二氯甲烷80 mL,攪拌下于-78 ℃加入DMSO 2.05 mL(28.98 mmol)的二氯甲烷(24 mL)溶液,反應(yīng)15 min;緩慢滴加N-Cbz-L-脯胺醇(1f) 1.5 g(6.44 mmol)的二氯甲烷(21 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)30 min;滴加三乙胺4.78 mL(32.2 mmol),滴畢，用水(10 mL)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮后用乙酸乙酯(3×45 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用水(15 mL)，飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=10 ∶1)純化得無(wú)色油狀液體N-Cbz-L-脯胺醛(2f) 1.33 g，產(chǎn)率90%。

以2f代替2a,用類似方法[1.2(2), 1.2(3)]合成淺黃色油狀液體(R)-N-Cbz-L-脯胺叔丁基亞磺酰基亞胺(3f, 洗脫劑:A=10 ∶1)和淺黃色油狀液體(R)-N-Cbz-L-脯胺叔丁基亞磺酰胺(4f, 洗脫劑: A=1 ∶1)。

在反應(yīng)瓶中加入4f372 mg(1.14 mmol)和THF 6 mL，攪拌下于0 ℃加入LiAlH4100 mg(2.63 mmol)，于70 ℃反應(yīng)3 h。用水(0.1 mL)淬滅反應(yīng),依次加入15%NaOH溶液(0.1 mL)和水(0.3 mL)，過濾，濾液減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=20 ∶1)純化得淺黃色固體5f62 mg，產(chǎn)率25%;1H NMRδ: 1.21(s, 9H), 1.67～1.74(m, 2H), 1.85～1.87(m, 1H), 2.23～2.28(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.45(br s, 1H), 3.02～3.06(m, 2H), 3.27～3.32(m, 1H), 3.90(br s, 1H); ESI-HR-MSm/z: Calcd for [C10H22N2OS+H]+219.145 3, found 219.153 2。

1.3 5催化的N-苯基酮亞胺的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)

在卷口試管(10 mL)中加入5 0.02 mmol,N-苯基酮亞胺0.1 mmol和二氯甲烷1 mL,攪拌下于-20 ℃加入HSiCl30.04 mL，反應(yīng)24 h。依次用飽和氯化銨(1 mL)溶液,飽和碳酸氫鈉溶液(1 mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水MgSO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析(洗脫劑:A=20 ∶1)純化得淺黃色油狀液體N-苯基手性胺。

2 結(jié)果與討論

2.1 5的合成

從N-保護(hù)的手性氨基醇出發(fā)，通過氧化成醛后，與(R)-叔丁基亞磺酰胺發(fā)生縮合反應(yīng)得到叔丁基亞磺酰基亞胺化合物，再經(jīng)過一步還原胺化合成了一系列新型的同時(shí)含有C-手性和S-手性的氨基亞磺酰胺有機(jī)小分子催化劑。

2.2 5催化的N-苯基酮亞胺的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)

以N-苯基酮亞胺的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)(Scheme 2)為模板，反應(yīng)條件同1.3,考察5的催化性能，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。從表1可以看出，5均能催化N-苯基酮亞胺的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)。其中，以五元環(huán)為骨架的5a和5c的催化效果優(yōu)于以六元環(huán)為骨架的5b和5d。另外，5a和5b環(huán)上的氮原子被甲酰化后(5c和5d)，其催化活性有較大提高(收率>90%)，但是對(duì)映選擇性卻明顯降低(<50%)。此外，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)5a的氮原子上帶有芳香基團(tuán)如芐基時(shí)(5e),其立體控制作用增強(qiáng)，但催化效果較差；然而若將芐基替換成甲基時(shí)(5f),其對(duì)映選擇性與5a相當(dāng),并且催化效果有所提高?？傮w來講，5f表現(xiàn)最為優(yōu)秀，其催化還原產(chǎn)物N-苯基手性胺可以達(dá)到68%的收率和69%的對(duì)映選擇性。

Scheme 2

表1 5催化的N-苯基酮亞胺的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)

3 結(jié)論

本文首次從手性氨基醇和手性叔丁基亞磺酰胺出發(fā)設(shè)計(jì)并合成一類新型路易斯堿催化劑，并將其應(yīng)用于酮亞胺的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)，獲得了中等的收率與對(duì)映選擇性。

[1] Vilaivan T, Bhanthumnavin W, Sritana-Anant Y. Recent advances in catalytic asymmetric addition to imines and related C=N systems[J].Curr Org Chem,2005,9:1315-1392.

[2] Blaser H U, Malan C, Pugin B. Selective hydrogenation for fine chemicals:Recent trends and new developments[J].Adv Synth Catal,2003,345:103-151.

[3] Tang W, Zhang X. New chiral phosphorus ligands for enantioselective hydrogenation[J].Chem Rev,2003,103:3029-3069.

[4] Adams J P. Imines,enamines and oximes[J].J Chem Soc Perkin Trans,2000,1:125-139.

[5] Kobayashi S, Ishitani H. Catalytic enantioselective addition to imines[J].Chem Rev,1999,99:1069-1094.

[6] Bloch R. Additions of organometallic reagents to C=N bonds: reactivity and selectivity[J].Chem Rev,1998,98:1407-1438.

[7] Malkov A V, Mariani A, MacDougall K N. Role of noncovalent interactions in the enantioselective reduction of aromatic Ketimines with trichlorosilane[J].Org Lett,2004,6:2253-2256.

[8] Malkov A V, Stewart Liddon A J P, Ramírez-López P. Remote chiral induction in the organocatalytic hydrosilylation of aromatic ketones and ketimines[J].Angew Chem Int Ed,2006,45:1432-1435.

[9] Malkov A V, Stoncius S, Kocovsky P. Enantioselective synthesis of 1,2-diarylaziridines via organocatalytic reductive amination ofα-chloro ketones[J].Angew Chem Int Ed,2007,46:3722-3725.

[10] Wang Z, Sun J. A highly enantioselective lewis basic organocatalyst for reduction ofN-aryl imines with unprecedented substrate spectrum[J].Org Lett,2006,8:999-1001.

[11] Wang Z, Sun J. L-piperazine-2-carboxylic acid derivedN-formamide as highly enantioselective Lewis basic catalyst for hydrosilylation ofN-aryl imines with an unprecedented substrate profile[J].Org Lett,2006,8:3045-3048.

[12] Wang Z, Sun J. Enantioselective hydrosilylation of ketimines catalyzed by Lewis basicC2-symmetric chiral tetraamide[J].Tetrahedron: Asymmetry,2007,18:705-709.

[13] Zhou L, Sun J. Evolution of chiral Lewis basicN-formamide as highly effective organocatalyst for asymmetric reduction of both ketones and ketimines with an unprecedented substrate scope[J].Chem Commun,2007:2977-2979.

[14] Pei D, Sun J.S-chiral sulfinamides as highly enantioselective organocatalysts[J].Org Lett,2006,8:5913-5915.

[15] Pei D, Sun J. Rationally-designedS-chiral bissulfinamides as highly enantioselective organocatalysts for reduction of ketimines[J].Adv Synth Catal,2008,350:619-623.

[16] Wang C, Sun J. A highly enantioselective organocatalytic method for reduction of aromaticN-alkyl ketimines[J].Chem Eur J,2008,14:8789-8792.