姚小丹 綜述 陳惠萍 審校

1927年，Alport［1］首次報(bào)道血尿伴耳聾的家族性進(jìn)展性腎炎，即Alport綜合征(Alport syndrome，AS)，此后不乏AS相關(guān)報(bào)道和研究，但多限于男性患者，對(duì)女性AS患者的臨床表現(xiàn)、早期診斷等研究及報(bào)道均較少。事實(shí)上，女性在X染色體連鎖顯性遺傳AS(XLAS)家族中發(fā)病率高出男性一倍(圖1)，由于XLAS女性患者早期臨床表現(xiàn)輕且臨床經(jīng)過不典型，因此確立診斷者少而診斷貽誤者多。

近年一些學(xué)者開始關(guān)注女性AS(尤其XLAS)，歐洲AS研究組單位收集并分析多個(gè)家系的女性患者，否定了以往“女性AS患者通常較輕，無須關(guān)注與治療”的錯(cuò)誤觀點(diǎn)［2］，使腎臟病醫(yī)師更加關(guān)注女性AS患者的臨床病理改變特征、準(zhǔn)確診斷、長期預(yù)后及其作為親屬腎移植供者是否合適等問題。

女性AS的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

遺傳基因、遺傳方式及外顯率 女性AS的遺傳方式同樣包括常染色體顯性遺傳AS(ADAS)、常染色體隱性遺傳AS(ARAS)及XLAS。其中XLAS占AS家族的比例高達(dá)85%［3，4］，其相關(guān)的突變基因是COL4A5，Ⅳ型膠原分子的 α5鏈為該基因產(chǎn)物［4］。構(gòu)成Ⅳ型膠原的 α3-α4-α5 鏈存在于腎小球基膜(GBM)、近端腎小管基膜及晶體被膜，而構(gòu)成Ⅳ型膠原分子的α5-α5-α6鏈主要分布在包囊壁及皮膚基膜。由于女性XLAS患者兩條X染色體等位基因均有表達(dá)(包括正常和異常基因產(chǎn)物)，因此屬于X染色體基因產(chǎn)物的嵌合體，導(dǎo)致其與男性患者臨床、病理特征及預(yù)后的差異。而ARAS與ADAS的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)與病理特點(diǎn)無性別差異［5］。

同一XLAS家族內(nèi)男性患者臨床表現(xiàn)與進(jìn)展過程極相似，女性患者則存在極大個(gè)體差異，這種差異在Alport［1］報(bào)道的家族中亦存在，該家族中進(jìn)入終末期腎病(ESRD)的5例女性患者年齡范圍是24～83歲，這一現(xiàn)象未見于其他類型的AS家族［6］。

圖1 XLAS家族男性與女性患者發(fā)病率推算示意圖(假設(shè)外顯率和生育力相同，分別以一例XLAS男性患者的家族和一例XLAS女性患者的家族后代推算男性和女性患者的總例數(shù))

X染色體COL4A5突變基因外顯率男性為100%，女性僅為80%，因此有部分女性患者雖有基因型改變卻無相應(yīng)臨床表現(xiàn)及病理特征。目前尚無結(jié)論證實(shí)外顯率高低與基因型類別之間是否存在關(guān)聯(lián)。

女性AS患者亦存在復(fù)合基因突變，如COL4A3與COL4A4基因同時(shí)突變，或同一基因多位點(diǎn)突變(如同一染色體上COL4A5基因的兩位點(diǎn)突變)，這類基因型患者的臨床表型往往更嚴(yán)重［2］。

女性XLAS患者與X染色體滅活 女性體細(xì)胞具有兩條X染色體，一條來自父親，一條來自母親。從胚胎早期(通常在妊娠第16天)開始，體內(nèi)各組織細(xì)胞內(nèi)兩條X染色體中的一條，隨機(jī)地發(fā)生濃縮成異染色質(zhì)而被滅活，細(xì)胞學(xué)檢查見通常僅位于核膜的邊緣，即所謂的Barr小體。失活的X染色體的DNA復(fù)制較正常的延遲，且不能產(chǎn)生mRNA，因此女性X染色體上的基因產(chǎn)物表達(dá)量與男性基本等同，而非男性的兩倍。女性之所以被稱為嵌合體，是因?yàn)閺腦染色體基因表達(dá)可見每個(gè)女性體內(nèi)有兩種細(xì)胞，一種細(xì)胞表達(dá)父親的X染色體基因，另一種細(xì)胞則表達(dá)母親的X染色體基因。XLAS女性患者一部分細(xì)胞表現(xiàn)了正常的X染色體上的野生型Ⅳ型膠原的α5鏈，另一部分細(xì)胞表達(dá)的則是異常X染色體上突變的α5鏈。

理論上，體細(xì)胞內(nèi)兩條X染色體中哪一條被滅活是隨機(jī)的，即50%的體細(xì)胞中父源X染色體發(fā)生滅活，而另外50%的體細(xì)胞中母源X染色體發(fā)生滅活。實(shí)際上，XLAS家族的女性患者即便來自同一家族，個(gè)體間差異仍相當(dāng)大，并不能用隨機(jī)性滅活來解釋［7，8］。目前關(guān)于這一現(xiàn)象的解釋包括:X染色體滅活存在偏性(即并非完全隨機(jī)性滅活)，部分X染色體可能逃逸滅活，Xist(X inactivation-specific transcript)基因或滅活中心基因的影響以及突變基因或致病的染色體更易于發(fā)生滅活等［9－12］。X染色體隨機(jī)性滅活的偏性可致體內(nèi)或局部高達(dá)90%的體細(xì)胞表達(dá)X染色體突變基因產(chǎn)物，不同年齡的女性或不同部位組織的體細(xì)胞的X染色體隨機(jī)性滅活的偏性各不相同［9］。這些研究解釋了女性患者臨床表現(xiàn)、病理損害及臨床預(yù)后個(gè)體間的差異。

女性AS患者臨床表型的個(gè)體間差異與X染色體滅活及偏性間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議［4，10，11］。Vetrie等［8］的早期研究結(jié)果不支持X滅活不平衡對(duì)女性患者臨床表型的影響，他們采用外周血細(xì)胞研究X染色體滅活比例，5例慢性腎功能不全女性患者的正常X染色體被滅活的比例并無偏倚。最新的XLAS轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型已證實(shí)X染色體滅活比例顯著影響雌性動(dòng)物臨床表型，X染色體滅活的比例可作為判斷臨床疾病預(yù)后的指標(biāo)［10，13］。另有研究表明，女性XLAS患者出現(xiàn)蛋白尿的程度與致病X染色體滅活比例存在相關(guān)性［2，14］。

女性AS的臨床表現(xiàn)

女性患者肉眼血尿發(fā)生率明顯高于男性，約10%～15%的女性以此為首發(fā)癥狀，病程中因感染等誘因出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作肉眼血尿;發(fā)生蛋白尿的年齡往往較男性晚(約晚10～20年)，程度亦較輕。高血壓少見，通常出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率下降的年齡比男性晚15～20年［15－17］。因此女性 XLAS的總體預(yù)后較男性好［4，16，18］。

部分女性XLAS患者長期持續(xù)單純性血尿，隨年齡增長可出現(xiàn)微量白蛋白尿，腎功能穩(wěn)定。而另一部分女性XLAS患者病情緩慢進(jìn)展，因感染或其他誘因(妊娠、勞累、化學(xué)因素或過敏因素刺激)而顯示突發(fā)起病，以大量蛋白尿伴或不伴低白蛋白血癥為首發(fā)癥狀就診，經(jīng)類固醇激素或其他免疫抑制劑初始治療后可出現(xiàn)類似原發(fā)性腎病綜合征樣的部分緩解，甚至完全緩解，但病情反復(fù)發(fā)作后重新治療往往無效。長期隨訪的女性患者顯示蛋白尿及血清白蛋白水平可呈現(xiàn)大幅度波動(dòng)。蛋白尿的程度可能與血清白蛋白水平之間不完全平行。即使有嚴(yán)重低白蛋白血癥，其高脂血癥往往并不突出［13，15，19］。

女性較男性腎外表現(xiàn)的發(fā)生率低且程度輕。XLAS女童明顯聽力下降及眼部病變均較少。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所隨訪資料顯示成年女性XLAS患者較少出現(xiàn)嚴(yán)重前房圓錐形晶體畸形或典型視網(wǎng)膜雀斑點(diǎn)樣病變，典型的晶體錐形改變也相對(duì)少見，而白內(nèi)障、散光有一定的發(fā)生率［3，4，15］。女性XLAS患者出現(xiàn)聽力下降的年齡比男性晚，30歲后方能檢測(cè)出高頻聽力下降，且常表現(xiàn)出兩則不對(duì)稱;50歲后才出現(xiàn)明顯聽力下降［3］;伴有明顯耳聾的女性患者往往較早發(fā)生腎功能不全。

大多數(shù)年輕女性患者能順利妊娠，部分患者妊娠或分娩后出現(xiàn)蛋白尿加重、低白蛋白血癥及腎功能損害。妊娠期間病情加重者或并發(fā)妊娠高血壓者，終止妊娠可能減緩病情。

對(duì)臨床診斷過程的分析研究顯示XLAS女童無明顯臨床癥狀或僅表現(xiàn)為單純鏡下血尿，腎外表現(xiàn)罕見，所以通常難以診斷，多數(shù)女性XLAS患者在成年后甚至老年時(shí)才得以確診。女性XLAS患者接受腎活檢的比例亦小于男性XLAS患者［15］，多數(shù)患者在成年后因家族中男性確診后才得以確診或糾正診斷，因此其臨床漏診或誤診的機(jī)會(huì)大于男性。

女性AS的病理

從接受腎活檢的AS患者分析，女性所占的比例明顯少于男性，且接受腎活檢的年齡大于男性，腎活檢組織學(xué)病變不均一性較男性普遍，總體上病理改變較男性輕［12，15］。

腎活檢組織學(xué)證實(shí)腎小球改變從基本正常、輕微病變、輕度系膜增生性改變、直至局灶性節(jié)段性腎小球硬化樣病變，中老年女性患者可見高比例的腎小球球性或節(jié)段廢棄，腎小管間質(zhì)改變相對(duì)較輕，間質(zhì)片狀或成簇的泡沫細(xì)胞的發(fā)生率較男性患者低20%［12，15，18］。大多 AS 患者的常規(guī)免疫熒光無免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積［12，15］，或伴非特異性 IgM 沉積。一小部分女性患者可在AS病理損害的基礎(chǔ)上同時(shí)合并原發(fā)性IgA腎病、特發(fā)性膜性腎病、膜增生性腎炎、高血壓病腎損害或糖尿病的腎損害等［20］。

無論是ARAS還是 ADAS，Ⅳ型膠原 α3或 α4鏈染色在男女患者并無顯著差別。而XLAS男女性患者之間除Ⅳ型膠原α5鏈染色上的差異外，Ⅳ型膠原 α3或 α4鏈染色亦存在較大差異［19］。男性XLAS患者(包括兒童與成年患者)GBM完全不表達(dá)Ⅳ型膠原α5鏈，同時(shí)伴α3鏈及α4鏈完全不表達(dá)，而女性患者的GBMα3鏈及α4鏈往往減弱正常表達(dá)，或Ⅳ型膠原α5鏈出現(xiàn)馬賽克樣改變［21］，僅少數(shù)患者Ⅳ型膠原α3鏈、α4鏈及α5鏈完全不表達(dá)，約近20%的女性GBMⅣ型膠原α5鏈表達(dá)正常。

腎小球包囊壁和皮膚基膜Ⅳ型膠原α5鏈表達(dá)異常是XLAS的特征性診斷依據(jù)，典型患者表現(xiàn)為同一腎小球GBM和(或)包囊壁，或同一段皮膚基膜出現(xiàn)節(jié)段性馬賽克樣缺失。但亦有部分女性患者表現(xiàn)為α3和(或)α5鏈完全缺失，或大部分缺失，或基本不缺失。腎小管基膜α3鏈或α4鏈正?；驕p弱，α5鏈明顯減弱或不表達(dá)。部分女性患者的腎小球包囊壁與皮膚基膜α5鏈表達(dá)不一致的現(xiàn)象，即包囊壁α5鏈表達(dá)正?；驕p弱，而皮膚基膜出現(xiàn)大片段缺失，反之亦然。

女性XLAS患者的超微病理結(jié)構(gòu)改變與男性患者不同。女性多出現(xiàn)GBM厚薄不一，部分患者GBM變薄范圍可＞50%，因此常常需與薄基膜腎病(TBMN)鑒別，尤其是兒童患者。多數(shù)成年女性患者表現(xiàn)為基膜變薄與增厚分層同時(shí)出現(xiàn)在同一腎小球或同一血管袢上。約近10%～15%患者超微結(jié)構(gòu)改變符合典型AS特點(diǎn)，而Ⅳ型膠原α3、α5鏈并無缺失樣改變。采用雙套色技術(shù)及共聚焦顯微鏡檢查能提高診斷的準(zhǔn)確性及排除實(shí)驗(yàn)假象［21，22］。

女性AS的診斷

XLAS女性患者臨床表現(xiàn)輕、病程長，病理改變不典型，因此確診較男性困難。加上病程中伴隨疾病較多，誤診及延遲診斷的概率較男性大。影響女性XLAS患者診斷的伴隨疾病或并發(fā)癥包括:妊娠、呼吸道或尿路感染、皮膚紫癜、甲狀腺疾病、尿路結(jié)石、高血壓及糖尿病。病理診斷較常誤診為局灶節(jié)段性腎小球硬化、TBMN、IgA腎病、系膜增生性腎炎、妊娠相關(guān)性腎損害。男性XLAS患者亦可能出現(xiàn)病理誤診，誤診則以系膜增生性腎炎、微小病變腎病、IgM腎病、IgA腎病相對(duì)較多。對(duì)于ARAS來說，腎臟病理在男女性別間無顯著差別，而女性ADAS與TBMN病理上常無法鑒別。

女性AS患者的診斷更多依賴于細(xì)致的家族史調(diào)查與長期的腎內(nèi)與腎外表現(xiàn)的隨訪觀察。腎活檢診斷時(shí)其光鏡下的提示性病理改變較少且不典型，應(yīng)細(xì)致觀察超微病理改變，結(jié)合腎臟與皮膚膠原染色結(jié)果進(jìn)行分析診斷。在我們隨訪的家族中，相當(dāng)比例的女性因先證者得到確診后才進(jìn)行臨床評(píng)估，或在接受皮膚活檢后確診，或因其后代出現(xiàn)臨床表現(xiàn)才接受腎活檢。進(jìn)入慢性腎臟病3～5期的女性XLAS患者往往不能進(jìn)行腎活檢，通過皮膚活檢、基因型檢測(cè)及結(jié)合家族先證者可確立診斷。

女性AS的預(yù)后

一般認(rèn)為女性患者的預(yù)后良好，但近年研究顯示女性XLAS患者發(fā)生腎功能不全的比例高達(dá)20%～30%。歐洲AS合作研究組收集329個(gè)家系，195個(gè)家族中288例女性XLAS患者分析，其中51例(18%)發(fā)展至ESRD，34例發(fā)生慢性腎功能不全，兩者共計(jì) 30%［16，17］。女性 XLAS患者發(fā)生 ESRD的危險(xiǎn)因素包括:兒童期發(fā)作性肉眼血尿、腎病綜合征及GBM廣泛增厚等，其中蛋白尿與發(fā)生ESRD的關(guān)聯(lián)最大。女性XLAS患者約70%伴蛋白尿，約20%于40歲前發(fā)生 ESRD，30%于60歲前發(fā)生ESRD。若＞40歲患者既無蛋白尿也無高頻聽力下降，則臨床預(yù)后通常較好。眼部改變及聽力下降與蛋白尿及腎功能間的關(guān)系不如男性患者明顯。

女性患者腎小球包囊壁及皮膚基膜上α5鏈表達(dá)的比例是否能反映X染色體滅活不平衡或XLAS病情輕重是一個(gè)值得探討的課題。病理觀察顯示，部分包曼囊壁完全不表達(dá)，或較大片段皮膚基膜完全不表達(dá)的XLAS女性，其臨床表現(xiàn)通常出現(xiàn)早且經(jīng)過較重，發(fā)生腎功能不全者多，同時(shí)其家族中男性患者病情通常較重，但也有不少例外。

在男性XLAS患者，腎外表現(xiàn)(聽力下降)及腎功能不全的發(fā)生時(shí)間均與基因型有肯定的相關(guān)關(guān)系，即發(fā)生錯(cuò)義突變的男性患者在30歲前發(fā)生聽力下降的比例為60%，而其他類型基因型患者發(fā)生聽力下降的比例高達(dá)90%。男性XLAS患者的大片段缺失，無義突變，或框內(nèi)小突變等基因型導(dǎo)致男性患者在30歲前發(fā)生ESRD的概率為90%，而錯(cuò)義突變基因型的男性XLAS患者在30歲前發(fā)生ESRD的概率為50%，剪切位點(diǎn)突變基因型的男性XLAS患者在30歲前發(fā)生ESRD的概率為70%。因此，鑒定基因型有助于預(yù)測(cè)男性XLAS患者的預(yù)后。女性患者的基因型亦包括大片段重排、無義突變、錯(cuò)義突變、剪切位點(diǎn)突變、甘氨酸替代、框內(nèi)小型缺失，但女性AS患者的基因型與臨床表型間的關(guān)聯(lián)關(guān)系并未得到證實(shí)［10，11，16］，歐洲合作研究組的研究否定了基因型與預(yù)后相關(guān)。因此早期確定基因型并不能預(yù)測(cè)女性患者的臨床預(yù)后，而蛋白尿的出現(xiàn)與患者的預(yù)后(出現(xiàn)ESRD)有明確的關(guān)聯(lián)。聽力下降與ESRD間的關(guān)聯(lián)關(guān)系也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，而眼部晶體改變與患者發(fā)生ESRD間的關(guān)系也未得到證實(shí)。

XLAS女性患者的超微結(jié)構(gòu)有其特殊性，GBM改變包括:(1)GBM增厚或增厚與變薄同時(shí)存在;(2)單純GBM變薄;(3)大多BGM變薄;(4)BGM基本正常，同時(shí)足細(xì)胞的改變亦表現(xiàn)出節(jié)段性特征。不同的病變可能預(yù)示不同的預(yù)后，特別是節(jié)段性腎小球硬化、節(jié)段性基膜增厚、節(jié)段性足細(xì)胞足突融合及囊壁黏連與女性XLAS中年后發(fā)生慢性腎功能不全存在聯(lián)系。

腎組織膠原染色在女性患者亦存在多種類型，龔偉等［15］研究發(fā)現(xiàn)膠原亞鏈在腎組織不同部位表達(dá)的多種組合或類型，并依據(jù)這些組合推測(cè)患者及其家族的疾病遺傳方式。對(duì)XLAS患者皮膚Ⅳ型膠原α5鏈的初步觀察發(fā)現(xiàn)，患者皮膚膠原的表達(dá)也可分為完全缺失、大部分缺失、完全或大部分減弱、節(jié)段性馬賽克樣改變等類型，這些不同的類型與臨床表現(xiàn)之間可能存在一定相關(guān)性。

女性AS患者能否作為親屬腎移植供腎［17，20］

近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)不少所謂“突變基因攜帶狀態(tài)”的母親因供腎而在短期內(nèi)進(jìn)入ESRD。故腎科和移植外科醫(yī)師必須為XLAS家族內(nèi)親屬腎移植向患者家族及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)提供更科學(xué)的咨詢與審定依據(jù)。具體的措施包括:(1)確定患者家族是否屬于XLAS家庭或ARAS家庭。要求術(shù)前進(jìn)行細(xì)致家族調(diào)查，繪制遺傳家系圖，確定供者與受者關(guān)系。獲取家庭中各患者和候選供者的尿液檢查、高頻聽力檢查和晶體與眼底檢查的臨床資料(ESRD家庭成員的調(diào)查、本人與家族先證者感音性聽力檢查、晶體與眼底檢查和病理依據(jù))。(2)收集AS確診的依據(jù)，包括先證者腎組織及皮膚組織膠原染色、腎活檢標(biāo)本的超微病理檢查，供受者皮膚活檢Ⅳ型膠原分子α5鏈染色分析或(和)基因型鑒定資料。(3)供者的腎臟功能檢查及尿液分析，聽力測(cè)定及眼底與晶體的檢查。腎功能檢查應(yīng)當(dāng)包括同位素檢查(ECT檢查)分腎功能，尿液分析包括蛋白尿與微量白蛋白尿分析。

經(jīng)檢查確定為XLAS或ARAS的患者或疑似患者均不宜作為腎移植供者。XLAS家族女性攜帶者或患者作為親屬腎移植供者是最不可取的選擇，特別是40歲以前曾出現(xiàn)蛋白尿或肉眼血尿者。45歲以上仍未出現(xiàn)蛋白尿及高頻聽力下降的女性成員也應(yīng)慎重考慮作親屬腎移植的供者，因這部分供者仍有可能發(fā)生ESRD。因此，應(yīng)鼓勵(lì)XLAS家族中非受累親屬作為候選供者［20］。ARAS或ADAS家族的健康女性或女性攜帶者發(fā)生ESRD的可能較XLAS家族成員小，但臨床已出現(xiàn)蛋白尿或有反復(fù)肉眼血尿病史的成員仍不應(yīng)作為親屬腎移植的供者。

約8%～10%的男性患者接受腎移植術(shù)后產(chǎn)生抗GBM抗體，可能出現(xiàn)移植腎抗GBM腎炎，而女性患者接受腎移植術(shù)后發(fā)生移植腎抗GBM抗體的概率遠(yuǎn)低于男性受者［23］。

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