韓 強(qiáng) 王來成

冠心病患者往往伴發(fā)多種疾病，患者以老年人居多，這些老年患者體質(zhì)較弱且往往具有合并癥，病程中多種藥物聯(lián)合使用現(xiàn)象較為普遍，易發(fā)生藥物相互作用，此外對(duì)患者進(jìn)行藥物治療的同時(shí)既要考慮藥物引起的不良反應(yīng)，還要兼顧近期和預(yù)后療效。此時(shí)臨床藥師可以發(fā)揮藥物知識(shí)比較全面的優(yōu)勢(shì)，對(duì)患者的治療用藥進(jìn)行綜合分析判斷，對(duì)不合理用藥進(jìn)行干預(yù)，優(yōu)化治療方案，提高藥物治療的安全性、有效性。本文結(jié)合1 例冠心病伴多種疾病患者的用藥方案進(jìn)行干預(yù)優(yōu)化，探討臨床藥師參與臨床藥物治療的思維能力。

1 病例摘要

患者，男性，73歲，因活動(dòng)時(shí)氣喘半年，加重2周入院。患者半年前出現(xiàn)活動(dòng)時(shí)氣喘，在地方醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)示：第一對(duì)角支（D1）80%狹窄，回旋支（LCX）扭曲中段不規(guī)則狹窄70%～80%，右冠（RCA）最狹處80%，TIMI血流3級(jí)，冠狀動(dòng)脈多支多處狹窄，診斷為冠心病，并行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），術(shù)后癥狀改善不明顯。2月前又因胸悶、頭暈、伴惡心嘔吐行永久性起搏器植入術(shù)，近2周來患者自覺癥狀加重，步行不到100米即出現(xiàn)胸悶氣喘，無胸痛，休息后緩解并出現(xiàn)晨起面部水腫，夜間小便次數(shù)增多。有高血壓病史2年，Ⅱ型糖尿病史3年。

入院查體：體質(zhì)指數(shù)（BMI）27.0，呼吸頻率（R）20次/分，脈搏（P）80 次/分，血壓（BP）150/110mmg，神志清楚，頸靜脈怒張，右肺底少許濕羅音，律不齊，心率（HR）78bpm，主動(dòng)脈瓣區(qū)輕度舒張期雜音（DM），心尖部2/6 DM，腹軟無疼痛，雙下肢輕度可凹性水腫。輔助檢查：心電圖示房顫律，V4-V6ST段下移0.05MV，T波倒置；頸部超聲示左側(cè)頸膨大處鈣化斑，頸總動(dòng)脈下段后壁條索狀混合斑塊形成，右側(cè)頸膨大處及頸內(nèi)動(dòng)脈動(dòng)脈起始處鈣化斑；心臟彩超示右房增大，三尖瓣大量返流，中度肺動(dòng)脈高壓；左房增大，二尖瓣少量反流，左室壁運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，活動(dòng)僵硬，少量心包積液。實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽固醇 5.92 mmol·L-1，低密度脂蛋白 4.77 mmol·L-1，甘油三酯 1.8 mmol·L-1，余大致在正常范圍。

入院診斷“冠心病、缺血性心肌病、PCI術(shù)后、起搏器植入術(shù)后、心房顫動(dòng)、心功能Ⅲ級(jí)，高血壓病，Ⅱ型糖尿病”。首日治療方案見表1。

2 病情評(píng)估

該患者為老年人，既往有高血壓病史、Ⅱ型糖尿病史、PCI術(shù)后、起搏器植入史，心電圖示房顫律，V4-V6ST下移0.05MV，T波倒置；頸總動(dòng)脈下段后壁條索狀混合斑塊形成；左、右房增大，二、三尖瓣大量返流；肺動(dòng)脈擴(kuò)張，中度肺動(dòng)脈高壓。BP：150/110mmg，頸靜脈怒張，右肺底少許濕羅音，律不齊，主動(dòng)脈瓣區(qū)輕度舒張期雜音（DM），心尖部2/6段 DM，雙下肢輕度可凹性水腫?；颊咄瑫r(shí)并存多種心血管病的危險(xiǎn)因素，屬于心血管病的高危個(gè)體。提示目前患者心臟擴(kuò)大，心功能不全，心功能Killip3 級(jí)?；颊叨獍攴戳鞒潭鹊母淖兓蚨虝旱男穆墒С５某霈F(xiàn)，會(huì)加重呼吸困難，液體負(fù)荷過多，肺水腫和呼吸無力會(huì)導(dǎo)致肺毛細(xì)血管壓增高?；颊哂型庵苎芗膊?、心力衰竭預(yù)后不良，易增加心血管事件的發(fā)生率。心電圖示有心房顫動(dòng)，發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性也增高。病情危急，若不能盡快緩解心功能不全的癥狀，極可能發(fā)展為嚴(yán)重心衰或發(fā)生惡性心律失常而導(dǎo)致死亡。

3 治療方案優(yōu)化與藥師干預(yù)

入院后，臨床醫(yī)師給出的治療原則是：強(qiáng)心、利尿、降壓、降糖、抗血小板、營養(yǎng)心肌、改善心功能及對(duì)癥治療。臨床藥師通過查看患者體征、輔助檢查結(jié)果及臨床診斷，查閱心血管病相關(guān)治療指南、分析用藥方案，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)用藥問題。并針對(duì)該患者的藥物治療方案提出用藥調(diào)整建議，對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)提出了相應(yīng)的預(yù)防和處理措施，優(yōu)化了患者的治療方案。

3.1 藥物治療方案的補(bǔ)充優(yōu)化

臨床藥師參考2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《冠心病診斷與治療指南》及2008年 ESC《急慢性心力衰竭診斷治療指南》，同時(shí)結(jié)合該患者目前病情，認(rèn)為該患者心功能Killip3 級(jí)治療方案中應(yīng)加用β-受體阻滯劑。據(jù)3個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)（CIBIS Ⅱ，COPERNICUS，MERIT-HF）都發(fā)現(xiàn)使用β-受體阻滯劑治療1年后，死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度減少34%，因?yàn)樾墓δ軔夯瘜?dǎo)致再住院的相對(duì)危險(xiǎn)度減少28%～36%。COPERNICUS，MERIT-HF 研究也發(fā)現(xiàn)β-受體阻滯劑可以改善患者的心室功能、主觀感覺，減少因?yàn)樾乃夯瘜?dǎo)致的住院和提高生存率主觀感覺[1]。除非患者有禁忌癥或者不能耐受，所有有癥狀心衰和LVEF≤40%的患者都應(yīng)該使用β-受體阻滯劑?；颊逷CI術(shù)后，有糖尿病、高血壓病史，年齡≥65歲，故該患者有強(qiáng)適應(yīng)癥且該患者已安裝起搏器無禁忌癥，患者入院心率80 次/分，BP:150/110mmHg，建議使用β-受體阻滯劑，可選用美托洛爾 25mg/次，每日兩次。同時(shí)建議停用曲美他嗪，雖然曲美他嗪也有改善心肌缺血的作用，但是其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，為避免重復(fù)用藥建議停用曲美他嗪，而且對(duì)于該患者無論從患者經(jīng)濟(jì)方面、治療方面還是循證醫(yī)學(xué)方面，β-受體阻滯劑都優(yōu)于曲美他嗪。

表1 首日用藥醫(yī)囑單

在本方案中臨床藥師建議使用他汀類調(diào)脂藥，因?yàn)樗☆愃幊私档湍懝檀嫉淖饔猛?，還具有其它的治療益處，包括穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊，改善血管內(nèi)皮功能，抗炎，降低心血管事件的發(fā)生等。系列研究表明，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）每降低1%，冠脈事件約減少 1%。在大劑量他汀強(qiáng)化降脂治療的基礎(chǔ)上，LDL-C 降低 30%～50%，冠脈事件隨之減少約 30%～50%。4S 試驗(yàn)報(bào)道了4444例冠心病及中度高膽固醇血癥男女患者5.4年的研究結(jié)果，與安慰組相比，辛伐他汀組的冠心病死亡率下降42%，總死亡率下降30%[2]。可見積極降脂治療可降低冠心病總死亡率，預(yù)防缺血性腦卒中，患者PCI術(shù)后，早期應(yīng)用仍然能獲益。同時(shí)他汀類藥物還可抑制心肌凋亡，從而保護(hù)心功能。該患者有Ⅱ型糖尿病病史、PCI術(shù)后，患者頸部超聲示：左側(cè)頸膨大處鈣化斑，頸總動(dòng)脈下段后壁條索狀混合斑塊形成，右側(cè)頸膨大處及頸內(nèi)動(dòng)脈動(dòng)脈起始處鈣化斑；生化檢查：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）3.73mmol·L-1；屬冠心病的極高?；颊?，不管患者血脂水平如何，根據(jù)美國膽固醇成人教育計(jì)劃(ATP-Ⅲ) 要求，均需強(qiáng)化降脂， 即在原水平基礎(chǔ)上將血清低密度脂蛋白(LDL - C） 下調(diào)30 %～40 % ( 至少LDL-C 水平＜1.82mmol·L-1），他汀類藥物可作首選；可適量加用調(diào)脂藥穩(wěn)定斑塊，降低LDL-C，有效改善患者預(yù)后，提高生存率。建議服用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較多的辛伐他汀，20mg/次，每晚一次。

患者心功能Killip3 級(jí)，雙下肢可凹性水腫。螺內(nèi)酯作為醛固酮拮抗劑主要是它可以競爭性的抑制醛固酮與其相應(yīng)受體（MR）的結(jié)合，從而減少醛固酮所引起的鈉水潴留、心肌纖維化、離子紊亂、心律失常、血管損害、內(nèi)皮功能失調(diào)等有害作用。從受體水平拮抗醛固酮的螺內(nèi)酯，在理論上可以徹底解決“醛固酮逃逸”問題，但它的實(shí)際效果一樣需要循證醫(yī)學(xué)的驗(yàn)證。其利尿作用較弱，不能徹底改善患者目前鈉水潴留癥狀，建議加用袢利尿劑改善患者目前心衰加重的癥狀。利尿劑可在幾個(gè)小時(shí)或幾天內(nèi)減輕肺水腫和外周水腫，比其他治療心力衰竭的藥物更能迅速地改善心力衰竭的癥狀。恰當(dāng)使用利尿劑是成功治療心力衰竭的關(guān)鍵，劑量過小，導(dǎo)致體液潴留，降低機(jī)體對(duì)ACEI 的反應(yīng)，增加使用β-受體阻滯劑的危險(xiǎn)性。相反，使用過量，導(dǎo)致血容量不足，增加使用ACEI 及血管擴(kuò)張劑發(fā)生低血壓和造成腎功能不全的危險(xiǎn)。劑量應(yīng)從小開始，逐漸增加，以每日減輕體重(0.5～1.0) kg 為宜，一旦病情控制，即以最小有效劑量長期維持。綜合考慮患者經(jīng)濟(jì)問題，臨床藥師推薦使用呋塞米20mg，每日靜脈推注一次，監(jiān)測(cè)體重，根據(jù)體重變化，調(diào)整利尿劑用量，同時(shí)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)變化。

臨床藥師在分析患者首日藥物治療方案中發(fā)現(xiàn)治療方案中的不足之處及時(shí)干預(yù)，與臨床醫(yī)師共同協(xié)商后，最終采納了優(yōu)化后的治療方案，臨床藥師嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鲬B(tài)度，得到了醫(yī)護(hù)人員的認(rèn)可，為患者提供最經(jīng)濟(jì)、最有效的用藥方案。

3.2 治療中臨床藥師的干預(yù)

第1天：患者氣喘減輕，無咳嗽咳痰腹脹，昨日腹瀉兩次，為浠水便，無膿血，無腹痛，胃寒發(fā)熱。查體：心臟雜音無變化，腹軟，無壓痛，胸音正常，雙下肢水腫減低，血糖8.0mmol·L-1，稍高，白蛋白31.4g·L-1，減低，血鉀3.02mmol·L-1，其白蛋白低考慮同進(jìn)食差及胃腸道淤血有關(guān)。藥師干預(yù)：患者血鉀稍低，可能與腹瀉浠水便或呋塞米利尿作用有關(guān)，暫時(shí)停用呋塞米，適當(dāng)補(bǔ)鉀、止瀉。建議使用氯化鉀緩釋片，1.0g/次，每日兩次，次日復(fù)查電解質(zhì)?？紤]到患者為浠水便，無膿血，暫不用腸道殺菌劑，可用復(fù)方地芬諾酯，2片/次，每日3次，至腹瀉控制時(shí)，即可減少劑量停藥。

第3天：患者訴靜息時(shí)無氣喘，活動(dòng)后有氣短，夜間平躺時(shí)胸悶，BP：150/90mmHg，頸靜脈怒張，肺部濕羅音，心音鈍，心率80次/分，心律不齊，腹軟，肝臟劍下8cm，壓痛，下肢水腫，心臟彩超示，右房增大，三尖瓣大量反流，股動(dòng)脈擴(kuò)張，左室室壁運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，運(yùn)動(dòng)僵硬，少量心包積液。目前患者缺血性心肌病，心功能Ⅲ級(jí)明確，患者疾病多，病情重，預(yù)后較差。藥師干預(yù)：今天輸液后，在補(bǔ)鉀的基礎(chǔ)上，再給予速尿20mg靜注，降低心臟前負(fù)荷，明日復(fù)查電解質(zhì)。

第4天：患者無明顯不適，精神欠佳，不發(fā)熱。BP：150/75mmHg，神清，兩肺無明顯濕羅音，心率78次/分，雙下肢不腫。血鉀3.49 mmol·L-1，血糖6.8 mmol·L-1，余正常。目前患者治療基本明確，經(jīng)積極藥物治療有效，繼續(xù)觀察病情變化。

第6天：患者未訴不適，無胸痛氣喘，查體：心率70次/分，BP：175/120mmHg，雙肺呼吸音清，未問及明顯干濕羅音，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫，患者病情穩(wěn)定，但嚴(yán)密觀察病情變化。藥師干預(yù)：患者目前病情穩(wěn)定，雙下肢水腫消退，血鉀趨于正常，建議停止靜脈推注呋塞米，改為口服，建議呋塞米20mg/次，每日上午10點(diǎn)服用，利尿作用最強(qiáng)，且不良反應(yīng)輕?；颊哐獕阂恢陛^高，建議加用鈣離子拮抗劑，加強(qiáng)血壓控制，因?yàn)榛颊哂行乃グY狀，因此推薦在心衰治療中有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的氨氯地平或非洛地平，5mg/次，每日1次。患者有心房顫動(dòng)，應(yīng)用低分子肝素已1周，建議可停用，改用口服華法林抗凝治療，定期復(fù)查國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（International Normalized Ratio，INR），INR值最好控制在2.0～3.0范圍內(nèi)。

第9天：患者未訴不適，無胸悶，查體：BP：140/90mmhg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心率72次/分，律不齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，雙下肢不腫，患者病情較穩(wěn)定，余治療同前，密切觀察病情。因患者心率波動(dòng)大，行Holter檢查。藥師干預(yù)：患者應(yīng)用呋塞米已多日，應(yīng)復(fù)查電解質(zhì)和血糖。

第11天：患者近日未訴不適，精神一般可，BP：130/70mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心率75次/分，律不齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，雙下肢不腫，動(dòng)態(tài)心電圖偶發(fā)室早，起搏心率，房顫，患者病情穩(wěn)定，空腹血糖7.8 mmol·L-1，餐后9.3 mmol·L-1，偏高，密切觀察病情。藥師干預(yù)：患者空腹及餐后血糖一直波動(dòng)較大，建議加用格列美脲控制血糖，1mg/次，每日早餐前服用。

第13天：患者今日未訴不適，無氣喘，睡眠飲食尚可，大小便正常，查體：BP：130/75mmHg，心率70次/分，無異常陽性體征，患者病情穩(wěn)定，允許出院。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及可能發(fā)生的不良反應(yīng)防治

4.1 出血

抗血小板、抗凝藥物在對(duì)冠心病一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防中起著積極的治療作用,但在臨床上出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)如牙齦出血、尿血、便血是比較常見的。臨床藥師要對(duì)患者進(jìn)行疾病宣教和講解藥物基本知識(shí),說明每一種藥物療效，在整個(gè)藥物治療方案中的作用及藥品常見的不良反應(yīng)。在血小板、抗凝藥物使用出現(xiàn)出血癥狀后,隨即停用所用抗血小板、抗凝藥物是很普遍的,這對(duì)冠心病治療是無益的。如果發(fā)生意外出血，藥師建議在密切監(jiān)測(cè)出血情況下，采用逐個(gè)遞減的方式或?qū)⑺酒チ帜c溶片從100 mg 改為75 mg的方法。既避免了藥物不良反應(yīng),又防止停用抗血栓藥物后血栓形成心血管事件的發(fā)生。

4.2 肝損害及肌病

他汀類藥物是冠心病的二級(jí)預(yù)防藥物, 是以膽固醇升高為主的血脂異常治療的首選藥物。增大用藥劑量在降低心血管疾病發(fā)生率的同時(shí), 會(huì)增加肝功能異常和橫紋肌溶解癥等不良反應(yīng)發(fā)生率。因此, 治療時(shí)應(yīng)按推薦的治療劑量, 從小劑量開始, 用藥一段時(shí)間后確定無任何不良反應(yīng)時(shí), 方可根據(jù)需要適當(dāng)增加劑量。治療期間臨床藥師應(yīng)密切觀察，詢問患者有無肌肉酸痛、肌無力發(fā)生，同時(shí)監(jiān)測(cè)肌酸激酶（CK）、肝功能，若CK值超過正常上限10倍以上或持續(xù)升高或如氨基轉(zhuǎn)移酶超出正常高限3倍以上或持續(xù)升高，應(yīng)減量或停用他汀類藥物[3]。臨床藥師提出科學(xué)的防治，可以讓患者承受最小的風(fēng)險(xiǎn)而獲得最佳治療效果。

4.3 強(qiáng)心甙中毒

成人應(yīng)用地高辛治療，血清濃度為1.0～2.0μg·L-1，強(qiáng)心甙中毒的心外表現(xiàn)有胃腸道癥狀如食欲減退、惡心、嘔吐，神經(jīng)癥狀如頭痛、失眠、抑郁、眩暈、精神障礙和譫妄。視覺異常包括黃視、綠視等。心臟表現(xiàn)有兩類，一類是心肌收縮力受抑，表現(xiàn)心衰一度好轉(zhuǎn)后又突然加重；另一類表現(xiàn)為心律失常。洋地黃的治療取決于多種因素，如最后一次服藥的時(shí)間(以了解藥物的高峰作用)、所給藥物的總量、患者的健康狀況及中毒的心電圖改變。該患者聯(lián)合利尿劑治療，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖、電解質(zhì)、地高辛濃度，一旦發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心甙中毒應(yīng)及時(shí)停止給藥、糾正低血鉀、糾正心律失常。

5 結(jié)束語

從本例患者的用藥方案優(yōu)化及治療干預(yù)可看出臨床藥師的藥學(xué)思維方式。首先，臨床藥師對(duì)患者成功的評(píng)估與監(jiān)測(cè)需要收集和整理所有可獲得的患者信息，包括全面了解患者的基本情況，如有關(guān)診斷的資料、主訴、現(xiàn)病史、既往史、輔助檢查、實(shí)驗(yàn)室及其他檢查結(jié)果等；其次，結(jié)合有關(guān)藥物治療指南、藥物的藥理、藥效、藥動(dòng)學(xué)等對(duì)患者的治療方案進(jìn)行優(yōu)化干預(yù)；最后，關(guān)注患者用藥后的情況是否在向預(yù)期的方向發(fā)展，包括不良反應(yīng)的預(yù)防與監(jiān)測(cè)等。

本病例為合并多種疾病的患者，臨床藥師和醫(yī)師必須同時(shí)考慮每種疾病的治療目標(biāo)及綜合治療目標(biāo)。最理想的情況是用一個(gè)簡單的方案可以達(dá)到多個(gè)治療目標(biāo)，但必須確定治療某一個(gè)問題的方案不會(huì)使另一個(gè)問題惡化或產(chǎn)生新問題。藥物治療過程中，藥師多次發(fā)現(xiàn)用藥問題并及時(shí)干預(yù)，提出了建議、解決方案，并對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)提出了相應(yīng)的預(yù)防和處理措施。有效幫助臨床醫(yī)師規(guī)范化用藥的同時(shí)，也提高了臨床藥師的藥學(xué)思維能力，也更加體現(xiàn)出臨床藥師開展臨床藥學(xué)工作在藥物治療中的重要作用。

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