趙 玲，胡耀華，柳潤輝，張衛(wèi)東，鄭毅男，劉文叢

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學中藥材學院，吉林 長春 130118；2.第二軍醫(yī)大學藥學院，上海 200433)

中藥治療類風濕性關節(jié)炎及臨床應用的研究進展

趙 玲1，胡耀華2，柳潤輝2，張衛(wèi)東2，鄭毅男1，劉文叢1

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學中藥材學院，吉林 長春 130118；2.第二軍醫(yī)大學藥學院，上海 200433)

類風濕性關節(jié)炎是一種全身性的自身免疫性疾病，病變呈持續(xù)、反復發(fā)作過程，致殘率非常高，是臨床難治的疾病之一。目前，常用的治療藥物以非甾體類抗炎藥、激素類藥物、生物制劑等為主，但由于價格昂貴、長期服用毒副作用大，限制了其應用。中藥治療類風濕性關節(jié)炎歷史悠久，具有療效好、毒副作用小的優(yōu)勢。因此，有廣泛的應用前景。本文就近年來中藥治療類風濕性關節(jié)炎及其臨床應用的研究進展作一綜述。

類風濕性關節(jié)炎；中藥；治療；臨床應用

類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種全身性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為慢性多關節(jié)炎癥。病變呈持續(xù)、反復發(fā)作過程，致殘率非常高，是臨床難治的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，發(fā)達國家有0.5%～1%的人患有RA，而中國的RA發(fā)病率也已達到0.32%～0.36%。此病在婦女及老人中易發(fā)，女性的發(fā)病率是男性的三倍，而65歲后的婦女發(fā)病率最高[1]。古代醫(yī)家多認為風寒濕熱之邪是RA發(fā)生的外因，而氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)是本病的重要內(nèi)因[2]。近年來，中醫(yī)學者認為 RA 多由患者感受風寒、濕熱之邪，風行速變，走竄肌肉關節(jié)，濕性重濁粘滯；留戀骨船、關節(jié)，寒性收引凝滯，阻于經(jīng)彌；致使氣血運行不利而變生痰濁瘀血，痰瘀臟結，凝滯不散，血脈經(jīng)絡不通，日久肝腎虧損，氣血不足，筋骨失養(yǎng)；漸致筋攣骨松，關節(jié)腫痛變形僵硬而成[3]。至今RA的治療仍停留在對炎癥及后遺癥的治療上，無法根治。目前治療RA的藥物有很多，常用西藥主要有非甾體抗炎藥(NSAIDS)、腎上腺皮質(zhì)激素、改善病程藥、免疫抑制劑及生物制劑等[4]。但西藥普遍具有價格高、毒副作用較大的缺點，所以限制了它們的應用。中醫(yī)藥治療RA的歷史悠久，采用中醫(yī)藥辨證論治，療效好、副作用小、祛邪治本、可增強人體免疫力，積累了豐富的臨床經(jīng)驗。本文就近年來中藥治療RA及其臨床應用的研究進展作一綜述。

1 中藥單體和提取物

近年來通過大量的動物實驗和臨床研究，發(fā)現(xiàn)一些從中藥中提取出來的化合物具有免疫抑制、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，有些已在臨床上用于類風濕性關節(jié)炎的治療。

1.1生物堿類 從中藥川芎(RhizomaChanxiong) 中分離得到的川芎嗪(tetramethylpyrazine)，具有抗炎作用，對治療RA有一定療效。張濤等[5]采用AA大鼠模型，觀察了川芎嗪對AA大鼠關節(jié)滑膜組織中TNF-α mRNA表達的影響，發(fā)現(xiàn)川芎嗪治療AA的作用機制之一可能是通過抑制滑膜細胞TNF-α mRNA的異常表達，從而下調(diào)TNF-α的產(chǎn)生而實現(xiàn)的。馬強等[6]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可明顯降低AA大鼠病變滑膜MVD和VEGF的表達，對佐劑性關節(jié)炎的發(fā)展有明顯的抑制作用，其機制與抑制滑膜組織VEGF的產(chǎn)生，從而抑制滑膜血管生成密切相關。

青藤堿(sinomenine)是從中藥青風藤(CaulisSinomenii)中分得的生物堿單體，具有鎮(zhèn)痛和消炎作用，其鹽酸鹽制劑在臨床上用來治療RA[7,8]。肖漣波等[9]將RA患者手術得到的滑膜組織消化、培養(yǎng)，原代細胞6 h內(nèi)即貼壁，細胞形態(tài)多呈梭形 (B型滑膜成纖維樣細胞)，也有少量呈多形性 (A型滑膜巨噬樣細胞)。與對照組比較，不同濃度的青藤堿對外周血淋巴細胞和RA滑膜細胞的黏附有明顯的抑制作用，并具有劑量依賴性，隨著青藤堿濃度越高，其抑制細胞黏附的作用也越強。王勇等[10]發(fā)現(xiàn)青藤堿可降低活動性 RA 患者血清中TNF-α、IL-1β的含量。

馬錢子堿(brucine)是從馬錢子(SemenStrychni)種子中提取得到的，具有鎮(zhèn)痛、消炎等作用。Yin等[11]研究發(fā)現(xiàn)馬錢子堿可降低 AA 大鼠血漿中5-羥色胺及其代謝物5-羥基吲哚乙酸、血栓素 B2和6-酮-前列腺素Flα的水平，減少炎癥組織中PGE2的釋放，從而起到抗炎作用。

烏藥總生物堿中含量最高的去甲異波爾定(norisoboldine)對小鼠CIA有良好的治療作用，可以減輕小鼠關節(jié)腫脹和紅斑，降低臨床積分。此生物堿通過減少炎癥細胞的滲入、滑膜增生，降低血清中 IgG 水平，抑制小鼠耳廓遲發(fā)型過敏反應，調(diào)節(jié)異常的免疫應答對關節(jié)起到保護作用[12]。

1.2苷類 雷公藤多苷(tripterygium glycosides，TG)可以調(diào)節(jié)膠原性關節(jié)炎大鼠血清及滑膜組織內(nèi)MIF、TNF-α 和 IL-1β等炎性細胞因子的表達，抑制炎癥因子的產(chǎn)生[13]；雷公藤多苷還能升高血清超氧化物歧化酶(SOD)的水平，降低血清丙二醛(MDA)，膝關節(jié)軟骨COX-2及NF-κB表達來減輕滑膜增生，減少炎細胞浸潤[14]。雷公藤多苷片為目前臨床主用制劑。

白芍總苷(total glucosides of paeony，TGP)，包括芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保肝等多種藥理作用，臨床上主要用于治療RA[15]。朱蓄等[16]通過研究發(fā)現(xiàn)，關節(jié)滑膜細胞是白芍總苷作用的主要靶細胞之一，白芍總苷可通過抑制關節(jié)炎大鼠滑膜細胞亢進的代謝、增殖和分泌功能來發(fā)揮其治療作用，其臨床制劑有白芍總苷膠囊 (帕夫林，TGP)。陳宜恒[17]從臨床和實驗室指標、副作用等方面入手評價了白芍總苷膠囊治療RA的療效和安全性，結果證實TGP是一種安全有效治療RA的慢作用藥物。

Zheng 等[18]發(fā)現(xiàn)芍藥苷(paeoniflorin)對繼發(fā)性 AA 大鼠有明顯治療作用。芍藥苷可抑制炎癥并恢復免疫器官重量；滑膜液中的IL-1、PGE、IL-6、VEGF和GM-CSF受到抑制。AA大鼠的滑膜液中的Gi1, Gi2, Gi3 和 COX-2 的表達會增加，芍藥苷10和20 mg/kg的劑量可以降低Gi的表達，20 mg/kg的芍藥苷可以降低 COX-2 的表達。

從積雪草(Centellaasiatica)中提取的三萜類成分羥基積雪草苷 (madecassoside) 在CIA小鼠模型的干預中可以減少炎癥細胞的滲入、滑膜增生從而緩解的軟骨的損壞。此外，羥基積雪草苷還能降低 CIA 小鼠血清中IgG水平，抑制小鼠耳廓遲發(fā)型過敏反應[19]。

吳虹等[20,21]對梔子總苷的抗炎作用進行了研究，他們分析了AA大鼠關節(jié)滑膜組織中相關炎癥介質(zhì)，從分子水平闡述其作用機制。梔子總苷治療的大鼠佐劑性關節(jié)炎繼發(fā)病變顯著抑制，關節(jié)滑膜組織NO、NOS、PGE2及炎性細胞因子IL-1β和TNF-α水平顯著降低。梔子總苷通過抑制關節(jié)炎局部炎性細胞因子活性和降低炎癥介質(zhì)含量來治療RA。

1.3內(nèi)酯類 Kupchan等[22]從雷公藤中分離出的雷公藤內(nèi)酯醇 (triptolide)，又稱雷公藤甲素，可以作為免疫抑制劑來治療自身免疫性疾病，并能抑制血管新生有關細胞因子 VEGF、MMP-9 的表達[23]。

青蒿素 (artemisinin) 是青蒿 (ArtemisiaannuaL.) 中提取的一種倍半萜內(nèi)酯化合物，青蒿素還原產(chǎn)物的兩個衍生物青蒿琥酯 (artesunate) 和蒿甲醚(artemether)已經(jīng)通過實驗證實其對治療RA有作用。崔向軍等[24～26]發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可以緩解佐劑性關節(jié)炎 (adjuvant arthritis，AA) 病情，降低AA大鼠外周血 T 淋巴細胞(CD3+CD4+和CD3+CD8+)、TNF-α、IL-6 的水平，通過降低bel-2、NF-κB和升高Fas/FasL及Bax在大鼠關節(jié)滑膜中的表達誘導滑膜細胞凋亡。Cuzzocrea、Mirshafiey 等[27,28]采用膠原誘導性關節(jié)炎(collagen induced arthritis，CIA) 大鼠模型，肌肉注射蒿甲醚和腹腔注射青蒿琥酯，證實了兩種衍生物可以快速緩解足腫脹。

1.4醌類 Dai等[29]發(fā)現(xiàn)在CIA小鼠服用紫草素(shikonin)的開始階段沒有明顯效果，但在十天后發(fā)現(xiàn)可明顯改善軟骨的損壞；另外，Th1細胞因子 (TNF-α、IL-12) 的mRNA水平明顯受到抑制，升高了Th2細胞因子(IL-10、IL-4)的 mRNA、蛋白水平和GATA-3的mRNA 水平，降低了炎癥因子IL-6和T細胞中T-box的mRNA表達。

1.5其他 吳湘慧等[30]研究了昆明山海棠水提物對AA大鼠模型的干預作用，實驗通過對關節(jié)腫脹度的觀察以及炎癥因子的檢測，得出結論：昆明山海棠能改善AA大鼠關節(jié)腫脹度，抑制血清中細胞因子(IL-1β、TNF-α)的水平，對AA大鼠有明顯的治療作用。收載于《中國藥典》[31]的昆明山海棠片是由昆明山海棠加工制成的浸膏片，主要用于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎等。

姚余有等[32]發(fā)現(xiàn)黃芪總提物對 AA 大鼠既有抗關節(jié)炎作用，又可降低其滑膜細胞的脂質(zhì)過氧化水平，對體外低濃度Fe2+-H2O2體系促進滑膜成纖維細胞的增殖反應有明顯的保護作用；進一步研究發(fā)現(xiàn)黃芪總提物有直接捕獲超氧陰離子和減少超氧陰離子產(chǎn)生的雙重作用，以及直接清除羥自由基(·OH)的作用。提示其抗氧化作用可能是其抗關節(jié)炎作用的機理之一。

韓國學者 Kim 等[33]采用蜂毒(BVA)用來治療CIA大鼠，研究其抑制免疫應答作用。發(fā)現(xiàn)腹腔注射給藥14天后，細胞因子IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α受到抑制；24天后的細胞體外培養(yǎng)，TNF-γ 也受到抑制。

螞蟻水提液可以通過增強小鼠的 T、B 淋巴細胞增殖反應和IL-1、2、3活性來增強和調(diào)節(jié)免疫功能，通過抗炎、鎮(zhèn)痛，調(diào)節(jié)免疫從而來治療RA[34]。

此外，黃芩莖葉總黃酮、知母總多糖、白藜蘆醇和荊防揮發(fā)油對治療RA均有顯著療效[35]。

2 復方中藥

RA是由多個組織器官病變引起，與中藥復方的多環(huán)節(jié)多靶點的調(diào)節(jié)作用不謀而合，中藥在臨床中又多以復方形式用藥，所以復方治療也受到諸多學者的關注。

丁凡等[36]利用三烏芍蝎湯(制川烏10 g、制草烏10 g、烏梢蛇15 g、白芍20 g、全蝎10 g等)與雷公藤多苷作對照，從臨床療效、觀察指標、實驗室指標的變化及外周血細胞因子的變化四個方面對三烏芍蝎湯進行了治療RA效果的評價。實驗結果顯示，治療組總有率達到87.80%，對照組總有率59.09%；觀察指標差異均有顯著性 (P<0.01，P<0.05)；實驗室指標 2 組治療前后血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)及類風濕因子(RF) 滴度自身比較差異均有顯著意義(P<0.05，P<0.01)；治療組與對照組相比IL-18、TNF-α均明顯下降(P<0.05)，而治療組IL-4、IL-10均明顯提高(P<0.01)，尤其是 IL-4 更明顯。

董宏生等[37]對痹愈湯(骨碎補10 g、青風藤15 g、伸筋草10 g、土貝母15 g、莪術10 g)治療類風濕性關節(jié)炎的骨破壞和修復的作用機制進行了研究。實驗采用CIA大鼠模型，造模10 d后開始給藥，實驗以甲氨蝶呤(MTX)作對照。實驗結果顯示，痹愈湯組和MTX組比模型組和正常組明顯上調(diào)OPG的平均光密度和計數(shù)，其中大劑量的痹愈湯組優(yōu)于MTX組；痹愈湯組，MTX組和模型組均比正常組上調(diào)RANKL的平均光密度和計數(shù),得出結論：痹愈湯、MTX 通過上調(diào)OPG的表達，提高了OPG/RANKL的比例，從而競爭性抑制RANK和RANKL的結合，最終抑制了破骨細胞生成和活化，延緩關節(jié)周圍的骨的破壞。

黃艷等[38]用MTT比色法檢測清絡通痹顆粒(QLT)含藥血清對RA患者成纖維樣滑膜細胞(FLS)增殖，并用RT-PCR技術檢測NF-κB受體活化子配體(RANKL)表達的；實驗結果表明大劑量的QLT含藥血清可抑制RA患者FLS的異常增殖，并下調(diào) RANKL的表達，這可能是清絡通痹顆粒治療 RA 的重要機制之一。

劉亦恒等[39]研究發(fā)現(xiàn)抗風濕顆粒(威靈仙、制川烏頭、細辛、穿山甲、秦艽、烏梢蛇)能明顯延緩大鼠關節(jié)炎的發(fā)病時間，減輕關節(jié)炎癥的嚴重程度，治療組大鼠骨組織中OPG mRNA的表達水平較模型組明顯升高，RANKL mRNA/OPG mRNA明顯降低，M-CSF mRNA的表達水平亦明顯降低，與模型組比較差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。表明抗風濕顆?？赏ㄟ^抑制破骨細胞的激活從而達到治療骨質(zhì)破壞的作用。

黃連解毒湯是由黃連、黃芩、黃柏、梔子四味中藥組成的經(jīng)典復方，由于其具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌等多種藥理作用，對黃湯治療類風濕性關節(jié)炎的深入研究，有望研發(fā)出治療 RA 的新藥[40]。研究證實，黃連解毒湯能夠顯著緩解CIA大鼠的肢體腫脹，在血清藥化的研究中已經(jīng)鎖定了十三個入血成分，通過多種細胞因子的檢測也發(fā)現(xiàn)黃湯有治療RA，調(diào)節(jié)免疫的功效，之后筆者還將進一步對黃連解毒湯作用機制進行研究。

3 綜合治療

各種藥物的單獨治療多多少少都有不足之處，而綜合治療可以取長補短、互補優(yōu)勢，提高療效，在臨床上應用較廣。李氏[41]用黑螞蟻治療類風濕關節(jié)炎，采用辨證施治的方法，配合菟絲子等補腎填精中藥，可明顯提高療效。李景怡等[42]發(fā)現(xiàn)青藤堿可改善CIA模型的大鼠關節(jié)炎癥癥狀，與甲氨蝶呤聯(lián)合的效果優(yōu)于單獨使用甲氨蝶呤。雷公藤多苷加非甾體類藥治療RA對穩(wěn)定病情及改善貧血明顯優(yōu)于單用非甾體類藥，可能是雷公藤多苷通過調(diào)節(jié)血清TNF-α、IL- 6而影響造血系統(tǒng)[43]。李愛民[44]將四藤飲與四物湯結合，對82例RA患者進行治療。結果發(fā)現(xiàn)，兩湯結合治療患者的臨床癥狀、體征和 ESR、CRP、RF，與治療前相比，均有顯著改善，具有良好的治療效果。

4 臨床應用的研究

中醫(yī)藥治療類風濕性關節(jié)炎的年代久遠，自然是積累了豐富的臨床經(jīng)驗。復方在臨床上的應用占很大的比例,許多醫(yī)家更是采用內(nèi)治與外治結合，穴位針灸、藥浴熏洗配合中藥內(nèi)服來治療RA[45]。查閱文獻后發(fā)現(xiàn)，目前，臨床研究主要集中于方劑配伍的研究以及療效的觀察。

現(xiàn)代中醫(yī)將RA分四型論治：初期為風寒濕痹型，因風寒濕邪侵入關節(jié)經(jīng)絡，氣血不通所致，治以祛風散寒、利濕宣痹；中期及急性發(fā)作期為濕熱痰瘀型，為濕熱痰瘀痹阻經(jīng)絡、關節(jié)所致；肝腎虧損型是由于痹病日久，肝腎虧損所致，治以補益肝腎、通經(jīng)活絡為宜；氣血兩虛型見于本病晚期，治以補氣養(yǎng)血、填髓壯骨、活血通絡[3]。張芳等[46]分別用烏梢蛇水解液和安慰劑治療240名RA患者(采用雙盲法)，結果顯示：烏梢蛇水解液治療RA的效果明顯高于安慰劑，并認為烏梢蛇適合治療RA的分型是痰瘀互結證。

目前臨床上最常用的蠲痹湯源自程鐘齡《醫(yī)學心悟》，復方由羌活、獨活、秦艽、桂心、當歸、川芎、桑枝、海風藤、木香、乳香、炙甘草組成，具有祛風除濕、溫經(jīng)散寒和通絡止痹的功效，偏重于理氣除濕止痹。有人在此蠲痹湯的基礎上，根據(jù) RA 的不同證型加減藥物和劑量，遵循同病異治、異病同治的原則來治療RA，并積累了一定的臨床經(jīng)驗[47]。

利關靈湯由黃芪、淫羊藿、茯苓、白芍、秦艽、獨活、青風藤、海風藤、丹參、烏梢蛇等15味中藥組成，以獨活寄生丸作為對照組，對110例RA患者(78例患者為治療組，32例患者為對照組)進行治療。三個療程后，兩組治療前后癥狀、體征及實驗室檢測指標比較，治療組優(yōu)于對照組 (P<0.05或P<0.01)，治療組總有效率為 87.17%，優(yōu)于獨活寄生丸對照組的 62.5% (P<0.05)[48]。

魯麗[49]自擬中藥三蟲頑痹湯加減治療類風濕關節(jié)炎，對38 例患者觀察其臨床療效。三蟲頑痹湯由蜈蚣2條、全蝎10 g、白花蛇1 條、羌活 15 g、獨活15 g、元胡15 g、秦艽15 g、防己15g 、茯苓20 g、路路通20 g、黃芪30 g、黨參30 g、白術15 g、甘草10 g組成，結果：治愈 20例，52.6%，顯效7例，18.4%，有效9例，23.7%，無效2例，5.3%，總有效率94.7%。

單人駿等[50]對 50 例患者以復方龍蛇散(由白花蛇50 g，地龍50 g，并在此基礎上酌加土鱉、蜈蚣、僵蠶、尋骨風等復方組合而成)隨證辨治，結果病情基本控制者(早期患者，關節(jié)疼痛消失，功能恢復，實驗室檢查基本正常；對于晚期患者，關節(jié)畸形，功能障礙，要求不完全恢復) 30例；顯效者(疼痛基本消失，化驗檢查明顯好轉，或接近正常)9例；有效者(疼痛及其他癥狀大部緩解)5例；無效(治療前后癥狀無改變)6例，總有效率為88%。

5 總結和展望

類風濕性關節(jié)炎是一種以關節(jié)滑膜為特征的慢性全身性自身免疫性疾病，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，屬于中醫(yī)“痹證”范疇。隨著醫(yī)學的發(fā)展和研究的深入，中醫(yī)理論對于RA的病因和病理的解釋以及中醫(yī)藥治療 RA 的臨床療效研究取得很大進展?，F(xiàn)今臨床實踐也已證明中藥治療 RA 無論內(nèi)服、外用、單方或聯(lián)合治療都有明顯療效并且副作用少，適宜長期服用。雖然中醫(yī)藥治療 RA 有久遠的歷史，卻未能確立符合現(xiàn)代醫(yī)學科學的診療標準和高重復性的治療方藥；中藥有效成分研究以辨病治療為主，其作用相當于控制病情藥，對于個體體質(zhì)差異的針對性不強；中藥復方則由于不同醫(yī)家配方組成和藥量差異大而增加應用難度，且藥物成分復雜造成制作過程中難以精確控制有效成分含量，無法保證療效的穩(wěn)定性及科研數(shù)據(jù)的可靠性；與中藥單體相比，復方的研究相對滯后，許多復雜復方的作用機制尚不清楚，大部分局限于臨床療效觀察或?qū)嶒瀸φ昭芯?，缺乏標準化、?guī)范化的藥理、藥效、毒理方面的實驗研究。今后在 RA 的藥物研究中，應該將工作重心放在中藥復方的作用機制的研究上。研究者可以通過現(xiàn)代化的研究手段(基因組學、蛋白組學以及代謝組學等)，將研究西藥作用機制的方法引入復方的研究中，闡明中藥多環(huán)節(jié)、多靶點的作用機制。相信隨著研究的不斷深入，中藥治療 RA 將有更廣闊的前景。

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2011-02-24

[修回日期]2011-03-24

ProgressontheclinicalapplicationoftraditionalChinesemedicineintreatmentofrheumatoidarthritis

ObjectiveRheumatoid arthritis (RA) was a systemic autoimmune disease, and known to cause continuous pain, recurrent process, and high rate of disability. It was a kind of diseases which was difficult to cure. Currently, the drug treatment, such as, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), hormone drugs, and biological agents, cost too much and produce side effects after long-term utility, which limit their application. Because of the advantages of better efficacy and less side effects, traditional Chinese medicine (TCM) had been widely used for the treatment of RA. Recent progresses in the research of TCM treatment and clinical application of RA were reviewed in this paper.

rheumatoid arthritis；TCM；therapy；clinical application

趙 玲(1987-)，女，碩士研究生.Tel：14782841935，E-mail:：zhangda0525@163.com.

劉文叢. Tel：(0431)84532803，E-mail:Jwliuwencong@126.com.

R969

A

1006-0111(2011)06-0416-06

ZHAO Ling1，HU Yao-hua2，LIU Run-hui2，ZHANG Wei-dong2，ZHENG Yi-nan1，LIU Wen-cong1(1.College of Traditional Chinese Medicine, Agricultural University of Jilin, Changchun 130118, China;2.School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433,China)