云南省第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(650011) 徐 波 張 瑛

2型糖尿病(T2DM)是多基因遺傳和環(huán)境因素共同作用所致的一種慢性代謝性疾病,具有明顯的遺傳異質(zhì)性。其一級親屬(FDR)是T2DM的高危人群。臨床上,有家族史的 T2DM患者發(fā)病時間早于無家族史者,且胰島 β細(xì)胞功能衰竭較早。研究發(fā)現(xiàn),早發(fā) T2DM的 FDR者胰島 β細(xì)胞分泌功能明顯受損,FDR可能具有更明顯的糖尿病病理生理特點。因此,FDR胰島 β細(xì)胞功能評價尤為重要,而且,必須選擇適用的測定方法和準(zhǔn)確的功能指標(biāo)以了解其在不同糖代謝階段胰島 β細(xì)胞分泌功能特征,為糖尿病的一級預(yù)防提供策略。本文比較了T2DM患者 FDR中常用的 β細(xì)胞功能評價方法及其檢測指標(biāo),并對其作一綜述。

1 β細(xì)胞功能評價

胰島 β細(xì)胞功能廣義上指 β細(xì)胞在葡萄糖及非葡萄糖因素刺激下分泌胰島素以維持血糖穩(wěn)定的能力。目前評估 FDR胰島 β細(xì)胞葡萄糖刺激胰島素分泌的功能主要有口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)、靜脈葡萄糖耐量試驗(IVGTT)、高糖鉗夾術(shù)[1]3種方法。

1.1 OGTT聯(lián)合胰島素/C肽釋放試驗

1.1.1 方法 采用 75g無水葡萄糖負(fù)荷,5分鐘內(nèi)服完,分別于空腹 (0分鐘)及服糖后 30分鐘、60分鐘、120分鐘、180分鐘采血測血糖、胰島素和 C肽值,常用糖負(fù)荷后 30分鐘胰島素和葡萄糖增加的比值(△I30/△G30)評價第 1時相胰島素分泌。OGTT中,多結(jié)合穩(wěn)態(tài)模型胰島 β細(xì)胞指數(shù) [HOMA-β=20×I0/(G0-3.5)]反映基礎(chǔ)胰島素分泌功能,李光偉等[2]于 2000年提出了修正胰島 β細(xì)胞功能指數(shù)[MBCI=(G0×I0)/(G120+G60-70)]。

1.1.2 實用性 該方法簡單,可反映生理性刺激胰島素分泌,克服 IVGTT僅刺激一相胰島素分泌的局限,故在國內(nèi)普遍適用。OGTT可能會導(dǎo)致 IVGTT不存在的腸-胰軸活化,胰島素分泌增加,但這不影響 FDR這一高危人群的篩查。此外,為避免胰島素抵抗(IR)的干擾,可選擇無抵抗或抵抗程度類似的FDR人群,對其不同糖耐量階段人群進行橫斷面或縱向研究以全面了解及評價胰島 β細(xì)胞的分泌和儲備功能。

1.1.3 臨床應(yīng)用 何宗明[3]等人對不同糖耐量階段FDR采用 OGTT進行橫斷面研究發(fā)現(xiàn),NGT組HOMA-β和△I30/△G30均較正常對照組高,胰島 β細(xì)胞分泌功能增強可能是機體 β細(xì)胞遺傳基因缺陷所致的一種代償作用。糖耐量異常(IGT)組HOMA-β 較高,△I30/△G30較低,此階段胰島 β細(xì)胞處于高分泌狀態(tài),但糖刺激后的早期分泌功能卻下降;FDR新診斷糖尿病(DM)組中,上述值均明顯下降,表明胰島 β細(xì)胞的分泌功能全面受損、胰島素分泌量下降。β細(xì)胞第 1時相胰島素分泌受損與FDR個體從 NGT→IGT→糖尿病轉(zhuǎn)歸有關(guān),可預(yù)測該人群糖尿病發(fā)病進程,且為其發(fā)病的獨立危險因素[4]。汪志紅等[5]研究 T2DM家族史對胰島 β細(xì)胞功能的影響中,采用 OGTT檢測胰島 β細(xì)胞分泌功能指數(shù) HOMA-β、△I30/△G30,還包括葡萄糖處置指數(shù)(DI)-DI1(HOMA-β/HOMA-IR)和 DI2(△I30/△G30/HOMA-IR)分別反映胰島 β細(xì)胞對胰島素抵抗的補償能力和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的維持能力,發(fā)現(xiàn) FDR中 NGT和 IGT組上述指標(biāo)值均顯著下降,并指出第1時相胰島素處置指數(shù)(DI1)和第 2時相胰島素處置指數(shù)(DI2)也是檢測 FDR胰島 β細(xì)胞基礎(chǔ)和早期分泌功能的敏感指標(biāo)。

1.2 IVGTT聯(lián)合胰島素/C肽釋放試驗

1.2.1 方法 通常 2分鐘靜注50%葡萄糖 25g,根據(jù)不同要求選取 0分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘 、8分鐘、10分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘等幾個血糖、胰島素和 C肽值。反映胰島素第 1時相變化的常用指標(biāo)有急性胰島素反應(yīng)[AIR3-5=(I3+I4+I5)/3-I0,AIR0-10=(I2+I3+I4+I5+I8+I10)/6-I0]、胰島素早期反應(yīng)峰值時間(AIR Imax)。

1.2.2 實用性 該方法能較好地反映早期胰島 β細(xì)胞功能受損,敏感性高臨床常用。由于缺乏腸道激素刺激,不符合人體生理條件;且可能因未達(dá)到葡萄糖穩(wěn)態(tài),故精確性方面不如高糖鉗夾術(shù)。多項研究發(fā)現(xiàn),FDR不同糖耐量人群中胰島 β細(xì)胞早期分泌功能受損,故該法不失為一種較適用的 FDR研究方法。雖然空腹血糖水平高于 6.4 mmol/L者 AIR就已消失[6],但采用此法一般不影響 FDR NGT、IGT和初發(fā) DM人群胰島 β細(xì)胞分泌功能的正常評估,且更有利于其NGT→IGT→DM的縱向研究。IVGTT同樣受 IR干擾,可結(jié)合高胰島素-正糖鉗夾術(shù)調(diào)整胰島素敏感性,準(zhǔn)確評估胰島 β細(xì)胞功能[7]。

1.2.3 臨床應(yīng)用 楊傳梅等[8]采用 IVGTT檢測FDR NGT者第 1時相胰島素分泌功能,發(fā)現(xiàn) AIR3～5存在不同程度的部分下降、消失,且 IR存在時胰島素分泌功能會進一步受損。劉玉輝行 IVGTT測定基礎(chǔ)胰島素分泌功能指標(biāo) I0、胰島素第 1時相分泌量[(I1+I3+I5+I10)/4-I0]與第 2時相分泌量[(I30+I60+I120)/3-I0]以評估 FDR中 NGT和 IGT者胰島 β細(xì)胞功能。研究發(fā)現(xiàn),FDR者NGT階段胰島 β細(xì)胞第 1和第 2時相分泌功能稍低,IGT者胰島 β細(xì)胞分泌功能則明顯下降。李恒等[9]通過IVGTT檢測發(fā)現(xiàn),FDR者 HOMA-β下降、G0和真胰島素水平升高,提示胰島 β細(xì)胞功能缺陷,但程度較輕且代償良好,胰島 β細(xì)胞存在代償性高分泌。

1.3 高糖鉗夾術(shù)

1.3.1 方法 空腹血糖基礎(chǔ)上通過輸注葡萄糖使血糖快速升高至 13mmol/L左右,并維持此高糖平臺 2小時以上。分兩階段：初始劑量期,鉗夾開始至第14分鐘,此期血糖升高約 7.9mmol/L,可每 2分鐘取血測血漿葡萄糖;維持劑量期,鉗夾第 15～150分鐘,此期需維持血糖 13mmol/L左右,每 5分鐘測血糖并根據(jù)血糖值調(diào)節(jié) GIR,需每 10分鐘取血測胰島素。整個鉗夾過程中血糖的變異系數(shù)需 ＜5%。一般以前 10分鐘胰島素濃度的總和代表胰島素 1相分泌,20～150分鐘平均胰島素濃度代表胰島素 2相分泌,120～150分鐘平均胰島素濃度為 β細(xì)胞的最大胰島素分泌量。

1.3.2 實用性 該技術(shù)可完整地觀察胰島素的雙相分泌,是目前評價胰島 β細(xì)胞分泌功能精確且標(biāo)準(zhǔn)的一種方法,但復(fù)雜且費時,價格昂貴,開展者甚少。比較 FDR+、FDR-不同個體在相同葡萄糖濃度下的胰島素分泌反應(yīng),不僅可發(fā)現(xiàn)潛在的 β細(xì)胞功能減退,使胰島 β細(xì)胞反應(yīng)量化,同時可測定葡萄糖利用率(Rd),此法適用于 FDR人群的預(yù)測、遺傳機制的研究、不同糖耐量階段 β細(xì)胞功能的縱向研究。其結(jié)果仍受 IR影響,且人為導(dǎo)致的持續(xù)高血糖狀態(tài)不符合生理模式。

1.3.3 臨床應(yīng)用 Pimenta[10]等早期研究認(rèn)為,OGTT中葡萄糖對胰島細(xì)胞的刺激不足,高糖鉗夾術(shù)可發(fā)現(xiàn),FDR NGT者胰島素分泌第 1時相和第 2時相均減低,且呈多相性。Peter等[11]采用高糖鉗夾術(shù)對 FDR者 IGT的病理生理機制研究中,計算第1時相胰島素分泌反應(yīng)指標(biāo)[(I2.5+I5.0+I7.5+I10)/4-I0]/[(G2.5+G5.0+G7.5+G10)/4-G0]、第 2時相胰島素分泌反應(yīng)指標(biāo)[(I120+I140+I160+I180)/4-I0]?/[(G120+G140+G160+G180)/4-G0],并計算DI1和 DI2以精確評估胰島素敏感性相關(guān)的胰島素分泌反應(yīng)[12]。研究發(fā)現(xiàn),IGT者第 1、2時相胰島分泌反應(yīng)分別下降 45%和 30%,表明 IGT發(fā)展為 DM與胰島素分泌缺陷密切相關(guān)。

2 胰島素分泌功能指標(biāo)

嚴(yán)勵等[13]對胰島 β細(xì)胞功能評估指標(biāo)的比較研究顯示 ,AIR3～5、AIR0～10均能較好地區(qū)分 NGT、IGT與 T2DM三者之間的胰島 β細(xì)胞分泌功能,△I30/△G30及 MBCI難 以 區(qū) 分 IGT、T2DM,而HOMA-β則不能區(qū)分 NGT、IGT之間的差別。

2.1 AIR3～5、AIR0～10相對于其他指標(biāo)能較好地反映不同糖耐量狀態(tài)時胰島素分泌功能的變化,主要反映第 1時相胰島素分泌功能。與國外報道一致,IVGTT時胰島素分泌高峰出現(xiàn)在 3～5分鐘,故可建議研究 FDR第 1時相胰島素分泌功能計算 AIR3～5即可,同時可減少取血次數(shù)。

2.2 △I30/△G30△I30/△G30反映早期胰島素分泌功能,其中包括第 1時相胰島素分泌及部分第 2時相胰島素分泌。對 T2DM的 FDR多項研究均表明,胰島 β細(xì)胞改變主要表現(xiàn)為第 1時相或早期胰島素分泌功能的減低或消失。較 AIR3～5而言,臨床上△I30/△G30僅需采用 OGTT測定 G0、G30和 I0、I30,方便經(jīng)濟,且能較好地區(qū)別 NGT與 IGT、NGT與 T2DM之間的差別,故建議若評估 FDR早期胰島素分泌功能 ,可選擇 △I30/△G30。

2.3 HOMA-β和 MBCI HOMA-β和 MBCI反映基礎(chǔ)胰島素分泌功能。HOMA-β不能區(qū)分 NGT、IGT之間的差別,故臨床中小樣本 FDR人群研究不宜采用 HOMAB指標(biāo)。MBCI雖不能區(qū)分 IGT、T2DM之間的胰島素分泌功能,但 NGT→T2DM MBCI呈逐漸降低的趨勢,因此也適用于臨床上研究 FDR中 NGT和初發(fā) T2DM人群胰島 β細(xì)胞功能的粗略評估。

3 前景展望

近年已提出一種新的技術(shù)和功能指標(biāo)-Botnia鉗夾術(shù)和 DI在 T2DMβ細(xì)胞功能功能評估中的應(yīng)用,即先進行 IVGTT(0～60分鐘)后進行高胰島素-正糖鉗夾 (60～180分鐘),以正糖鉗夾穩(wěn)態(tài)期胰島素介導(dǎo)的 Rd來判定周圍組織胰島素敏感性,以IVGTT測定的第 1時相胰島素分泌量(FPIR)與 Rd乘積即 DI判定胰島 β細(xì)胞功能。有研究[7]采用該法技術(shù)對 NGT的正常人和肥胖者進行臨床試驗,發(fā)現(xiàn) FPIR在兩者間無顯著差異,但引入 DI值比較,肥胖者 DI值較正常人已有顯著降低,表明肥胖者已有一定程度的胰島 β細(xì)胞功能受損,使用該技術(shù)可校正 IVGTT測定的胰島 β細(xì)胞功能使其評估更為可靠。筆者未找到采用此法對 FDR人群進行的研究,但結(jié)合該技術(shù)目前的應(yīng)用,其在 FDR人群研究中的應(yīng)用前景應(yīng)相當(dāng)廣泛,那么這類人群中是否仍采用如 DI等指標(biāo)以評價胰島 β細(xì)胞功能以及與上述 3種方法相比其應(yīng)用效果如何等問題尚待進一步解決。

4 小 結(jié)

目前,國內(nèi)外文獻(xiàn)中使用的胰島 β細(xì)胞功能評估方法都未能完美地表達(dá)胰島 β細(xì)胞功能由質(zhì)及量的動態(tài)變化。結(jié)合 FDR這一特殊研究對象不同糖耐量階段胰島 β細(xì)胞功能變化特點,了解各種評估方式的優(yōu)缺點,合理地選擇和應(yīng)用,精心地做統(tǒng)計分析,并注意采用多因素分析排除 IR干擾,做出較好的 FDR人群胰島 β細(xì)胞功能研究。及時干預(yù)是實現(xiàn)糖尿病理性化防治策略的關(guān)鍵,胰島 β細(xì)胞功能是決定 FDR人群從 NGT→DM自然病程的重要因素。因此,應(yīng)準(zhǔn)確及時地評估胰島 β細(xì)胞功能以判斷該高危人群在疾病自然病程中的位置,并根據(jù)其病理生理特征選擇個體化預(yù)防方案。

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