韓 瓔，王正閣綜述，賈建平審校

0 引 言

AD，又稱老年癡呆，是以記憶和其他高級認知功能下降為特征的腦退行性疾?。?］。統(tǒng)計資料顯示，全世界約有2000萬人在遭受著AD的折磨，僅次于心血管病和癌癥。在我國AD患病人數(shù)已超過500萬，并成為21世紀威脅人類健康的主要疾病之一［2－3］。

MCI是介于正常老化與癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，處于這種狀態(tài)下的個體具有記憶障礙和(或)輕度的其他認知功能障礙，但日常生活功能不受影響［4］。不同研究采用不同標準統(tǒng)計出MCI向AD的轉(zhuǎn)化率也不同，但平均年轉(zhuǎn)化率均在10%～15%范圍內(nèi)，遠遠高于普通老年人的年轉(zhuǎn)化率(1%～2%)，且其5年內(nèi)的轉(zhuǎn)化率高達50%以上［5］。故MCI具有發(fā)展為AD的高度危險性［6］。老年癡呆的早期準確診斷和判斷預后對于選擇最優(yōu)化的治療和護理方案具有重要意義。目前老年癡呆的確診需進行尸檢，臨床診斷依靠詳細的臨床癥狀及神經(jīng)心理學量表評價。神經(jīng)影像學方法如fMRI、sMRI、DTI等技術(shù)由于其無創(chuàng)、高分辨率等優(yōu)點已被廣泛應用于MCI及AD的研究中，并逐步發(fā)展成為老年癡呆診斷的影像學標記，療效評價及預后判斷的指標。

1 MCI和AD的靜息態(tài)fMRI研究

Biswal等［7］在1995年首先提出靜息態(tài)下自發(fā)的低頻振蕩血氧水平依賴(blood-oxygen-level dependence，BOLD)信號能夠反映腦自發(fā)神經(jīng)活動，且功能相似的腦區(qū)之間存在明顯的空間相關(guān)，即功能連接［8］。靜息態(tài)fMRI結(jié)合多種數(shù)據(jù)分析方法，可對腦的局部活動特征和腦網(wǎng)絡(luò)特征進行觀察。局部腦自發(fā)活動的異常及各腦區(qū)間功能連接的異常可解釋老年癡呆患者相應的記憶功能，執(zhí)行功能損傷的神經(jīng)機制。因此，靜息態(tài)fMRI越來越多的應用于老年癡呆患者的研究中。相比傳統(tǒng)的神經(jīng)影像學方法，靜息態(tài)fMRI由于不需執(zhí)行認知任務，易于患者配合醫(yī)師操作，具有重要的潛在臨床應用價值。早期對老年癡呆患者進行的靜息態(tài)fMRI研究表明，默認腦網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)靜息活動的降低與患者記憶損傷的臨床癥狀相關(guān)，且DMN的活動能夠較好的區(qū)別老年癡呆患者和正常人［9］。

近年來提出的局域一致性(regional homogeneity，ReHo)與低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)可對腦局部活動情況進行觀察［10］，并廣泛應用于精神分裂癥、老年癡呆［11］、兒童多動癥［12］、癲癇［13］等疾病。局域一致性方法可以對腦區(qū)局部BOLD活動同步性進行觀察，低頻振幅方法可以對大腦自發(fā)活動的BOLD信號振蕩幅度進行檢測，在一定程度上反映腦神經(jīng)活動的強度。有研究發(fā)現(xiàn)AD和正常對照組相比，后扣帶回和楔前葉的活動同步性下降，并且下降的程度和疾病的嚴重程度相關(guān);同時，后扣帶回的ALFF值也較正常人明顯減低［11］。一項對MCI患者的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者小腦后葉的ALFF值較正常對照組高，推測與認知損傷有關(guān)［14］。近期研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者的內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回、海馬及海馬旁回ALFF值較正常人降低，在枕葉及部分顳葉ALFF值較正常人高，并且ALFF的異常和選擇的特定頻率有關(guān)［15］?？傊琈CI和AD患者的后扣帶回及雙側(cè)海馬的局部腦活動的幅度和同步性較正常人降低，而這些區(qū)域和記憶功能相關(guān)，從而解釋MCI和AD患者記憶功能損傷的神經(jīng)機制，并且推測后扣帶回是AD最重要、最易損傷的腦區(qū)。

除局部腦功能的異常，靜息態(tài)fMRI的研究也發(fā)現(xiàn)AD患者表現(xiàn)出異常的功能連接。以往的功能連接研究多基于任務態(tài)或者僅局限于事先選擇的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)之間(通過局部腦活動的異常選擇功能連接的ROI)，如以海馬為ROI的功能連接研究發(fā)現(xiàn)海馬與內(nèi)側(cè)前額葉，前后扣帶回皮層之間的功能連接異常［16］。近年來，越來越多的研究者關(guān)注全腦的功能連接異常。Wang等［17］將全腦分為116個腦區(qū)，并計算2個腦區(qū)之間的相關(guān)性，研究AD患者全腦功能連接異常的分布。結(jié)果發(fā)現(xiàn)額頂葉之間的功能連接下降，而腦葉內(nèi)的功能連接上升，且首次發(fā)現(xiàn)負相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)功能連接下降，提示AD患者內(nèi)在及外在腦網(wǎng)絡(luò)的受損。基于圖論的復雜腦網(wǎng)絡(luò)分析受到了越來越廣泛的關(guān)注，為研究全腦網(wǎng)絡(luò)的異常提供了新方法［18－19］。已有研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者的腦功能網(wǎng)絡(luò)具有許多重要的拓撲屬性，如“小世界”屬性(高的局部整合和高效的腦區(qū)長距離連接)［20－21］以及模塊化組織［22］。Supekar等［23］于2008年首度用靜息態(tài) fMRI構(gòu)建了AD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)AD患者的大腦功能網(wǎng)絡(luò)的局部效率相對于正常對照顯著降低。2010年，Breitner等［24］發(fā)現(xiàn)AD主要影響全腦長距離的功能連接，即大腦前后的功能連接下降，提示AD患者全腦信息整合功能異常。

值得注意的是，研究者采用腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接或局部效率指標能夠以較高的敏感度將患者和正常對照區(qū)別開來，這表明腦網(wǎng)絡(luò)指標可為AD的臨床診斷提供新的生物學標記。較高比例MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D，且AD的早期診斷和早期治療對患者的預后起重要作用。因此，發(fā)現(xiàn)一種可以監(jiān)測MCI向AD轉(zhuǎn)變或AD疾病嚴重程度的影像學指標具有重要作用，也引起越來越多研究者的關(guān)注。2010年，Zhang等［25］利用基于ROI的功能連接方法對輕度、中度及重度AD患者差異進行研究發(fā)現(xiàn)隨著疾病進展，與后扣帶回的功能連接下降的區(qū)域不斷擴大。最新的研究則利用大尺度網(wǎng)絡(luò)對AD、MCI及正常人進行分類，發(fā)現(xiàn)該方法在區(qū)別AD組和非AD組時敏感性和特異性均可達到80%以上，在區(qū)分MCI組和正常組時可達到90%以上［26］。以上研究表明，功能連接異?？梢杂脕韼椭R床判斷疾病的嚴重程度，并可作為監(jiān)測疾病進展的影像學標記。

2 MCI和AD的sMRI研究

sMRI因其可反映大量的皮層灰質(zhì)形態(tài)學信息、神經(jīng)元丟失情況，而被廣泛用于臨床應用研究中。該技術(shù)可有效檢測腦萎縮、腦室擴大等腦結(jié)構(gòu)的變化。sMRI一般采用體素依賴的形態(tài)測量學(voxelbased-morphology，VBM)的方法進行分析，該方法能夠自動、無偏差的分析全腦的灰質(zhì)體積和密度差異［27］;還可采用皮層厚度分析(cortical-thicknessanalysis，CTA)測量皮層灰質(zhì)厚度來定量萎縮的程度，具有更直接的生物學意義，并能分析皮層折疊處的改變。VBM研究表明和正常人相比，AD和MCI患者的灰質(zhì)萎縮區(qū)域主要集中于內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)，包括雙側(cè)海馬、杏仁體及內(nèi)嗅皮層，同時還包括后扣帶回和丘腦，和傳統(tǒng)默認網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)相似［28］。結(jié)構(gòu)測量和認知量表的測量結(jié)果存在明顯相關(guān)，即灰質(zhì)體積的減少和記憶功能的損傷相關(guān)。同時VBM可對AD疾病的進展進行監(jiān)測，幾項長期的MRI研究發(fā)現(xiàn)MCI患者灰質(zhì)體積縮小的進展情況，對于轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的較未轉(zhuǎn)變的MCI患者內(nèi)側(cè)顳葉、顳上回、前扣帶回、后扣帶回、楔前葉及額葉灰質(zhì)體積的下降更加明顯［29］。近來對AD危險因素的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶載脂蛋白E(ApoE)4基因的人較未攜帶的正常人在相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積下降。

2007年，He等［30］通過提取 sMRI數(shù)據(jù)中的皮層厚度信息構(gòu)建出首個人類大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”特性。該研究首次提出了用形態(tài)學指標構(gòu)建大腦結(jié)構(gòu)連接組的思想，為描述活體人腦的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)提供了新途徑。隨后，He等［31］成功地將該方法學應用到AD患者的研究中，并發(fā)現(xiàn)AD患者形態(tài)學結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的“小世界”屬性具有明顯異常，表現(xiàn)為全局網(wǎng)絡(luò)效率下降和局部網(wǎng)絡(luò)效率增加，從而為患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化提供結(jié)構(gòu)證據(jù)。Yao等［32］發(fā)現(xiàn)MCI患者的灰質(zhì)體積結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)屬性正好處于正常對照和AD患者之間，從而為MCI作為介于正常老化與癡呆之間的一種臨床狀態(tài)提供了結(jié)構(gòu)證據(jù)。

3 MCI和AD的DTI研究

DTI的興起使得非侵入性地研究活體人腦的白質(zhì)纖維成為可能，被認為能夠反映白質(zhì)纖維的完整性。DTI研究主要涉及2個參數(shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均彌散率(mean diffusion，MD)。FA反映有向的彌散能力，MD反映自由的無向彌散程度。白質(zhì)纖維的破壞導致彌散的屏障破壞，沿白質(zhì)纖維束方向的彌散減弱，而向四周的彌散增強，DTI發(fā)現(xiàn)MD的升高和FA的下降［33］。關(guān)于AD和MCI，已經(jīng)有很多白質(zhì)纖維異常的報道。基于全腦的體素依賴分析發(fā)現(xiàn)，AD和MCI患者的顳葉海馬旁白質(zhì)、后扣帶回等和記憶功能相關(guān)的腦區(qū)MD升高和FA下降，且AD患者比MCI患者更為明顯［34］。基于纖維束的分析發(fā)現(xiàn)，AD和MCI患者在海馬和扣帶回后部之間的白質(zhì)纖維束上，F(xiàn)A較正常對照具有明顯減弱，且MCI減弱更為明顯。AD和MCI患者的白質(zhì)在多個纖維結(jié)構(gòu)上具有異常，如胼胝體、上縱束、下縱束［35］以及額顳葉白質(zhì)束等［36－37］。這些發(fā)現(xiàn)反映AD和MCI患者的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的組織模式發(fā)生了改變。

研究表明，采用DTI技術(shù)能夠構(gòu)建大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)［13，38－41］。已有研究發(fā)現(xiàn)，這些白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的屬性與智力存在顯著相關(guān)性［41］，且受性別和年齡等因素的調(diào)控［42］。以上研究加深了大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的理解，也為病理條件的相關(guān)研究積累了方法學基礎(chǔ)。Lo等［43］首次使用DTI構(gòu)建了AD患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，進一步研究發(fā)現(xiàn)，這些網(wǎng)絡(luò)相對于正常老年人表現(xiàn)出下降的全局信息處理效率。此外，AD患者的額葉腦區(qū)的節(jié)點效率有所下降，并且與患者的記憶能力高度相關(guān)。

綜上所述，神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)已揭示了AD和MCI患者的腦結(jié)構(gòu)和功能連接網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出異常，但相關(guān)的研究數(shù)量較為有限，且僅限于單一模態(tài)的數(shù)據(jù)，結(jié)果并不是一致。比如，He等［31］人采用 sMRI發(fā)現(xiàn)AD患者的腦形態(tài)學網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出較高的局部抱團能力和路徑長度，然而來自靜息態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)卻表現(xiàn)出降低的局部抱團能力。通過采用同一人群的多模態(tài)數(shù)據(jù)，不但有利于反映現(xiàn)有研究的不一致，且多模態(tài)的聯(lián)合分析可全面刻畫腦疾病所導致的結(jié)構(gòu)和功能的變化，從而加深研究人員對病理條件下大腦結(jié)構(gòu)和功能之間交互作用的理解，并最終成為尋找更具臨床診斷意義的生物學指標。

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