曹雯雯（綜述），顧玉海（審校）

（1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧 810000;2.青海省人民醫(yī)院呼吸科，西寧 810000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可以預(yù)防和治療的疾病，主要以氣流受限為特征，不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺臟對(duì)有害氣體或顆粒的異常炎癥有關(guān)［1］，并可伴有一些顯著的肺外效應(yīng)，肺外效應(yīng)與患者疾病的嚴(yán)重性相關(guān)。COPD是呼吸系統(tǒng)中的常見病和多發(fā)病，患病率和病死率均高。因肺功能進(jìn)行性減退，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織（WHO）資料顯示，COPD居所有死因的第四位［2］，且有逐年增加的趨勢(shì)，但其發(fā)病機(jī)制目前尚未清楚。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)COPD的慢性呼吸道炎癥由非常復(fù)雜的且相互作用的細(xì)胞因子構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)所調(diào)控。白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）是近20年發(fā)現(xiàn)的一種多功能細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，其合成和分泌的異常與多種呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)［3］?，F(xiàn)對(duì)細(xì)胞因子IL-6與COPD發(fā)病關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，以期更好地理解COPD的發(fā)病機(jī)制，為其治療開拓新思路。

1 IL-6

1.1 IL-6的結(jié)構(gòu) IL-6最早于1980年由Weissenbach等發(fā)現(xiàn)，并首次被命名為β2干擾素，隨后不斷被其他人發(fā)現(xiàn)并先后命名為雜交瘤/漿細(xì)胞瘤生長(zhǎng)因子、B細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞刺激因子等，直到將這些因子克隆出來后才將其命名為IL-6［4］。IL-6家族包括 IL-6、IL-11、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、白血病抑制因子、抑瘤素M、心肌營(yíng)養(yǎng)素1、氯離子通道蛋白等，最近發(fā)現(xiàn)IL-27和 IL-31也是其家族成員［5，6］，且這些細(xì)胞因子間的作用具有重疊性［7］。

人類IL-6基因定位于第7號(hào)染色體上［8］。其三維結(jié)構(gòu)與超家族中的其他成員有相似的結(jié)構(gòu)，即由4個(gè)呈拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的螺旋束組成，其中A螺旋和B螺旋呈同一走向，而C螺旋和D螺旋與前兩者趨向相反。另外，在4個(gè)螺旋束之外還有1個(gè)E螺旋，它可能參與了IL-6/IL-6R/gp130六聚體復(fù)合物的形成。

1.2 IL-6受體 IL-6受體（IL-6R）由配體結(jié)合的α鏈（CD126）和信號(hào)傳遞鏈（pg130，CD130）組成，后者無(wú)配體結(jié)合能力，但參與組成IL-6高親和力結(jié)合位點(diǎn)，且是睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體、白血病抑制因子受體、抑瘤素M受體、心肌營(yíng)養(yǎng)素1受體、氯離子通道蛋白受體的公用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈［9］。

IL-6發(fā)揮其廣泛生物學(xué)功能是通過與靶細(xì)胞膜表面的受體（mIL-6R）相結(jié)合并將信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部實(shí)現(xiàn)的。mIL-6R廣泛表達(dá)于活化B細(xì)胞、靜止T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞、肝細(xì)胞、髓樣白血病細(xì)胞等表面?？扇苄訧L-6受體（sIL-6）能與IL-6形成符合物，進(jìn)一步結(jié)合pg130，發(fā)揮生物學(xué)效用;此外，sIL-6/IL-6復(fù)合物不僅可作用于表達(dá)IL-6R的靶細(xì)胞，而且可作用于不表達(dá)IL-6R但表達(dá)pg130的靶細(xì)胞，從而擴(kuò)大IL-6作用的靶細(xì)胞類型，增強(qiáng)IL-6的生物學(xué)作用，這在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用。

1.3 IL-6的生成及調(diào)控 IL-6主要由單核/巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞（主要是Th2）和B細(xì)胞等細(xì)胞生成，此外還包括骨髓瘤細(xì)胞株、宮頸癌細(xì)胞株等。它的產(chǎn)生受多種因素調(diào)控［10］，如病毒、脂多糖等均可誘導(dǎo)某類細(xì)胞IL-6的產(chǎn)生，而糖皮質(zhì)激素則可明顯抑制lL-6的產(chǎn)生。

2 IL-6的生物學(xué)作用

IL-6的生物學(xué)作用主要為:①免疫作用。促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化和分泌抗體;在IL-2存在的條件下，可促進(jìn)成熟和未成熟T細(xì)胞分化為細(xì)胞毒T細(xì)胞。②急性期反應(yīng)。IL-6可促進(jìn)肝臟合成多種急性期蛋白。③炎性反應(yīng)。IL-6作為內(nèi)源性致熱原，參與炎性反應(yīng)。Ulich等［11］的研究認(rèn)為，IL-6作為一種IL-1β和腫瘤壞死因子α的反調(diào)控/抗炎細(xì)胞因子還具有抑制炎性反應(yīng)的作用。④抗瘤效應(yīng)。IL-6可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞及細(xì)胞毒T細(xì)胞的殺瘤活性。根據(jù)Mule等［12］的研究證實(shí)，給接種過癌株細(xì)胞的小鼠腹腔注射IL-6，能明顯抑制轉(zhuǎn)移灶的形成。⑤其他。IL-6作為一種內(nèi)分泌細(xì)胞因子，具有影響內(nèi)分泌組織的作用;此外，IL-6對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及造血系統(tǒng)也具有廣泛效應(yīng)。

3 IL-6與COPD

對(duì)于COPD的發(fā)病機(jī)制的研究仍尚未完全明了，目前普遍認(rèn)同的觀點(diǎn)主要為:①蛋白酶和抗蛋白酶失衡;②氧化損傷假說，主要指氧化及抗氧化系統(tǒng)失衡;③免疫失衡及炎癥假說;④感染假說［13］。其病理過程主要是由多種炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性呼吸道炎癥、支氣管肺組織的炎癥、損傷、修復(fù)和重塑。而呼吸道的慢性炎癥導(dǎo)致的呼吸道重塑是引起COPD氣流受限的主要原因，其呼吸道重塑的病理表現(xiàn)主要為鱗狀上皮化生、呼吸道壁纖維化及肺泡壁的破壞和纖維化［14］。

3.1 IL-6與COPD的病理生理 IL-6由多種免疫細(xì)胞及非免疫細(xì)胞產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗原刺激的T淋巴細(xì)胞增殖和B淋巴細(xì)胞成熟，使IgE分泌增加，上調(diào)局部免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)全身性的急性期反應(yīng)物釋放［15］，發(fā)揮防御功能。同時(shí)，IL-6能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的氧化反應(yīng)，延緩中性粒細(xì)胞的凋亡，從而使中性粒細(xì)胞在炎癥部位數(shù)量增多，促進(jìn)細(xì)胞黏附作用、增加細(xì)胞外周彈性組織解離及蛋白水解酶活性，促進(jìn)肺氣腫形成［16］;此外，IL-6還具有介導(dǎo)前列腺素類物質(zhì)合成、增加腫瘤壞死因子的致炎反應(yīng)、促進(jìn)T細(xì)胞與單核細(xì)胞等釋放干擾素γ及腫瘤壞死因子α等促炎因子［17］。各細(xì)胞因子之間相互協(xié)調(diào)，構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。這種復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，在生理情況下可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答，而在病理狀態(tài)下，其濃度升高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)免疫黏附、微血栓形成，并可抑制內(nèi)皮修復(fù)、使血管受損及高通透狀態(tài)延遲，引起肺組織的病理?yè)p傷［18］。此外，還有研究表明IL-6能協(xié)同其他因子增加膠原蛋白凝聚，抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解，刺激成纖維細(xì)胞的增殖，從而引起COPD呼吸道纖維結(jié)締組織形成和平滑肌增生，參與COPD呼吸道重塑的調(diào)節(jié)［19］。

3.2 IL-6與COPD的相關(guān)性研究 趙雪峰等［15］的研究表明，IL-6在 COPD加重期升高，并且隨著COPD分級(jí)的增高而逐漸增高，緩解期下降，說明IL-6參與機(jī)體的急性期反應(yīng)，且與患者肺功能第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值%和第1秒用力呼氣容積/用力肺活量均呈負(fù)相關(guān)［19］。Soliman等［20］測(cè)定吸煙者肺泡吞噬細(xì)胞分泌IL-6水平明顯低于非吸煙者，并證明IL-6下降與吸煙者對(duì)肺部感染的易患性有關(guān)。張冰等［21］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，吸煙史達(dá)38年組的COPD患者在感染控制后，血清IL-6水平低于正常組，提示IL-6水平低下，影響其發(fā)揮抗炎作用，尤其不能抑制IL-8，是造成呼吸道慢性炎癥的重要因素。Denis等［22］實(shí)驗(yàn)中用IL-6抗體明顯抑制了大鼠過敏性肺炎的纖維化結(jié)果，證實(shí)IL-6具有致纖維化作用，考慮與COPD患者易合并肺間質(zhì)纖維化有關(guān)。另有研究顯示，IL-6與COPD患者的預(yù)后具有一定的聯(lián)系。Bolton等［23］研究血糖正常的COPD患者體內(nèi)存在胰島素抵抗，且這種抵抗與IL-6水平呈正相關(guān)，因此可以成為預(yù)測(cè)患者COPD合并2型糖尿病的有效因子。此外，實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn) IL-6與骨骼肌廢用［24］、呼吸困難［25］、肺部感染性危險(xiǎn)增加［26］、肺動(dòng)脈高壓［27］及癥狀急性加重［28］等相關(guān)。

4 小結(jié)

COPD患者在在急性發(fā)作期與應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，通過體內(nèi)多種細(xì)胞分泌IL-6，誘導(dǎo)全身性的急性期反應(yīng)物釋放，形成誘因-炎性細(xì)胞-氧化物質(zhì)-細(xì)胞因子-炎性反應(yīng)等一系列的惡性循環(huán)，導(dǎo)致肺組織損傷，肺功能的進(jìn)一步惡化。根據(jù)國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究表明，COPD患者體內(nèi)IL-6水平與患者病情輕重具有相關(guān)性，且與患者預(yù)后具有一定的聯(lián)系。因此，對(duì)IL-6與COPD相關(guān)性的進(jìn)一步研究，有望進(jìn)一步預(yù)測(cè)COPD的進(jìn)展及預(yù)后。

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