劉 純（綜述），王玉亮（審校）

（1.天津市第一中心醫(yī)院輸血科，天津 300192;2.衛(wèi)生部危重病急救醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192）

OX40以及OX40L屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員/腫瘤壞死因子超家族成員，OX40/OX40L相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤以及移植免疫的發(fā)生、發(fā)展中起非常重要的作用。近年來，此研究越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，現(xiàn)對其進(jìn)展予以綜述。

1 OX40與炎性疾病

炎癥性腸病是以反復(fù)發(fā)作的慢性腸道炎癥為特點(diǎn)的一組疾病，T細(xì)胞的異?；罨凸δ芪蓙y是炎癥性腸病發(fā)生和持續(xù)的關(guān)鍵。王曉娣等［1］研究OX40分子在潰瘍性結(jié)腸炎患者病變部位中的表達(dá)，結(jié)果顯示潰瘍性結(jié)腸炎病變部位腸黏膜固有層CD4+T淋巴細(xì)胞OX40表達(dá)明顯高于潰瘍性結(jié)腸炎患者非病變部位CD4

+T淋巴細(xì)胞的表達(dá)，以及潰瘍性結(jié)腸炎患者外周血與健康對照者外周血CD4+T淋巴細(xì)胞OX40的表達(dá)水平?？筄X40單抗可明顯增強(qiáng)病變部位腸黏膜固有層CD4+T淋巴細(xì)胞的增生反應(yīng)。相反，抗OX40L單抗則能明顯抑制病變部位腸黏膜固有層CD4

+T淋巴細(xì)胞的增生，可能是一種有效治療潰瘍性結(jié)腸炎的新方法。Obermeier等［2］在慢性腸炎鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究中指出，病變結(jié)腸炎癥部位CD4

+OX40+T細(xì)胞浸潤增加，而白細(xì)胞介素10 mRNA的表達(dá)水平明顯降低，共刺激分子OX40/OX40L的相互作用使慢性腸炎持續(xù)存在。Totsuka等［3］研究顯示，抗OX40L單抗能減少CD4+T細(xì)胞在鼠結(jié)腸的浸潤以及抑制腸黏膜固有層CD4+T細(xì)胞分泌Th1類細(xì)胞因子（干擾素γ、白細(xì)胞介素2、腫瘤壞死因子α）。上述研究表明，OX40/OX40L分子的相互作用在T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性結(jié)腸炎中起著非常重要的作用。

Liu等［4］研究了40例穩(wěn)定型心絞痛患者、70例不穩(wěn)定型心絞痛患者和40例急性心肌梗死患者單核細(xì)胞OX40L表達(dá)水平以及血清可溶性O(shè)X40L水平，結(jié)果提示伴有急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者其OX40L表達(dá)增加，可引起促炎性反應(yīng)以及促血栓形成，從而加重動(dòng)脈粥樣硬化病情的發(fā)展及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，提示OX40L對于預(yù)測急性冠狀動(dòng)脈綜合征的嚴(yán)重程度是一個(gè)有價(jià)值的標(biāo)志物。

2 OX40與自身免疫性疾病

與自身免疫性疾病有關(guān)的許多模型顯示出自身免疫性疾病與OX40、OX40L共刺激分子相關(guān)。銀屑病是一種T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性皮膚病，自身反應(yīng)性T細(xì)胞是本病發(fā)生的關(guān)鍵。Matsumura等［5］在所有25例損傷性銀屑病皮膚標(biāo)本都檢測出OX40表達(dá)的陽性細(xì)胞，而在11例未損傷性銀屑病皮膚標(biāo)本未檢測出OX40表達(dá)的陽性細(xì)胞。OX40表達(dá)的陽性細(xì)胞主要分布于真皮乳頭內(nèi)膨脹扭曲的脈管周圍。在真皮乳頭下層也發(fā)現(xiàn)OX40表達(dá)的陽性細(xì)胞，但表達(dá)量較少，而OX40L表達(dá)量較少或不表達(dá)。深部真皮未發(fā)現(xiàn)OX40表達(dá)。OX40L主要表達(dá)于乳頭狀真皮血管。重癥肌無力是乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴的以及補(bǔ)體參與的一種神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞障礙的器官特異性自身免疫性疾病。在重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制中，T、B細(xì)胞的異?；罨跋嗷プ饔檬羌膊“l(fā)生的關(guān)鍵，并參與重癥肌無力的發(fā)病過程。Zhao等［6］研究結(jié)果提示，OX40可能參與了重癥肌無力的發(fā)病和病情加重過程，CD4+T細(xì)胞OX40的高表達(dá)可能是伴胸腺增生的重癥肌無力發(fā)病機(jī)制之一，阻斷OX40/OX40L共刺激通路將成為人重癥肌無力的一個(gè)新的治療手段。

Patschan 等［7］研究顯示，CD4+T細(xì)胞上OX40的高表達(dá)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎病及疾病的活動(dòng)性指數(shù)顯著相關(guān)，應(yīng)用抗OX40單克隆抗體可能是狼瘡腎病的一個(gè)新的治療手段［7-9］。周燕斌等［10］研究顯示，狼瘡樣BXSB小鼠模型脾組織存在CD4+OX40+、CD8+OX40+細(xì)胞百分比的高表達(dá)以及OX40/OX40L mRNA的高表達(dá)。中藥-狼瘡方可減輕狼瘡樣小鼠高丙種球蛋白血癥，減少體內(nèi)自身抗體產(chǎn)生，對OX40/OX40L存在下調(diào)作用，與潑尼松作用相同，抑制T、B細(xì)胞的異?；罨?，能有效地治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。鄧佳等［11］研究顯示，不同亞型紅斑狼瘡的皮損及活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡?fù)庵苎馨图?xì)胞中OX40及Bcl-2的表達(dá)水平均顯著增高，而不同亞型紅斑狼瘡組間無顯著性差異。OX40及Bcl-2在紅斑狼瘡發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用，為尋找紅斑狼瘡診斷與治療的新靶點(diǎn)提供了新的思路。

3 OX40與腫瘤

Shi等［12］實(shí)驗(yàn)研究顯示，OX40、OX40L 在乳腺癌中的陽性表達(dá)與腫瘤病理分級、瘤塊大小顯著相關(guān)。OX40表達(dá)隨著瘤塊的增大其陽性率增高，隨病理分級的升高而降低;OX40L陽性表達(dá)率隨著瘤塊的增大而遞減，隨病理分級的升高而增高，不利于激發(fā)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺滅。Petty等［13］研究顯示，結(jié)腸癌患者的腫瘤組織和腸系膜淋巴結(jié)中均可檢測到OX40高表達(dá)，而正常結(jié)腸組織不表達(dá)OX40。高表達(dá)OX40的腫瘤患者平均存活時(shí)間（平均47個(gè)月）比低表達(dá)OX40的患者（平均35個(gè)月）明顯延長，但與腫瘤分期無關(guān)。體外用抗OX40單抗及OX40L免疫球蛋白融合蛋白可提高T細(xì)胞對腫瘤的殺傷能力。Sarff等［14］研究顯示，在前哨淋巴結(jié)內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞OX40的表達(dá)水平隨原發(fā)性黑素瘤晚期病程（腫瘤分期提高、潰瘍形成）而減少。與其他研究報(bào)道相似［15-16］，其結(jié)果建議晚期原發(fā)性黑素瘤在前哨淋巴結(jié)微環(huán)境中起免疫抑制作用，可由T細(xì)胞激活的標(biāo)志物OX40來評估腫瘤的惡性程度。So等［17］實(shí)驗(yàn)研究顯示，OX40刺激能強(qiáng)烈對抗初始CD4+T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠鹈庖咭种谱饔玫恼{(diào)節(jié)T細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)有望通過可溶性O(shè)X40L或抗OX40單克隆抗體治療來逆轉(zhuǎn)黑素瘤所形成的免疫抑制。對于有關(guān)OX40與年齡相關(guān)性免疫系統(tǒng)衰老的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，抗OX40抗體可以加強(qiáng)腫瘤免疫，同時(shí)給予抗OX40抗體以及前炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素12，可以部分逆轉(zhuǎn)中年鼠效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量減少的趨勢，并部分恢復(fù)其抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力［18］。

4 OX40與移植免疫

馮灑然等［19］在研究移植物免疫耐受體外實(shí)驗(yàn)中顯示，甲氧基聚乙二醇衍生物可明顯遮蔽淋巴細(xì)胞表面抗原，且對抗原的遮蔽作用較持久;其與抗OX40L單抗聯(lián)合應(yīng)用能夠阻斷T細(xì)胞激活的抗原和共刺激雙信號通路，抑制T細(xì)胞的增殖活性，降低了Th1類細(xì)胞因子干擾素γ的分泌，而使Th2類細(xì)胞因子白細(xì)胞介素4的分泌增加，使Th0類細(xì)胞向Th2類細(xì)胞偏離。提示，通過對移植物進(jìn)行化學(xué)修飾遮蔽淋巴細(xì)胞表面抗原及體外應(yīng)用抗OX40L單抗阻斷OX40/OX40L共刺激途徑的雙調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)了供鼠T細(xì)胞對同種異體抗原的低反應(yīng)狀態(tài)，將為臨床異基因造血干細(xì)胞移植重度移植物抗宿主病的預(yù)防提供了一條新途徑。

在建立大鼠異位心臟移植模型實(shí)驗(yàn)中，李敬來等［20］在術(shù)中靜脈應(yīng)用CD45單克隆抗體（CD45mAb）及供體脾細(xì)胞。術(shù)后切取移植心臟，檢測局部浸潤細(xì)胞OX40表達(dá)情況。結(jié)果顯示，在正常大鼠心臟，OX40陽性細(xì)胞很少;在CD45mAb及聯(lián)合應(yīng)用供體脾細(xì)胞組，OX40陽性細(xì)胞較單用脾細(xì)胞組和不用藥組均明顯減少。提示，在排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，移植心臟局部浸潤淋巴細(xì)胞增多，OX40陽性細(xì)胞也增多;而在免疫低反應(yīng)時(shí)，OX40陽性細(xì)胞則較少，說明排斥反應(yīng)的發(fā)生和移植心臟局部的淋巴細(xì)胞浸潤及其活化呈正相關(guān)，結(jié)果為進(jìn)一步尋找誘導(dǎo)免疫耐受及抗排斥反應(yīng)的方法提供了有益啟發(fā)。李慧等［21］探討了CD28-B7、CD134-CD134L共刺激信號通路阻斷以及雷帕霉素、供體特異性脾細(xì)胞輸注等聯(lián)合治療對大鼠心臟移植排斥反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，CD134-CD134L、CD28-B7共刺激信號通路單獨(dú)阻斷和雷帕霉素單獨(dú)治療后心臟存活時(shí)間分別為（7.6 ±0.5）、（12 ±3.5）和（19.1 ±6）d，CD134-CD134L、CD28-B7 共刺激信號通路阻斷與雷帕霉索聯(lián)合治療心臟存活時(shí)間分別為（25.2 ± 2.2）d 和（31.5 ± 4.6）d。CD134-CD134L、CD28-B7共刺激信號通路共同阻斷與雷帕霉素、地塞米松聯(lián)合治療心臟存活時(shí)間明顯延長為（59.1 ±10.4）d，另外有 2 例存活時(shí)間超過 120 d。雷帕霉素、地塞米松、CD134-CD134L、CD28-B7共刺激通路同時(shí)阻斷的聯(lián)合治療才能明顯抑制炎性細(xì)胞的浸潤及組織壞死。

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