詹 峰（綜述），胡 波（審校）

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)滁州臨床學(xué)院兒科，安徽滁州 239000;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，合肥 230022）

胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome，MAS）是引起足月和過期產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)發(fā)病和病死的重要原因。當(dāng)胎兒在宮內(nèi)或分娩過程中發(fā)生窒息，呈急性或慢性低氧血癥時(shí)，機(jī)體血流重新分布，血流主要分布于腦、心臟、腎上腺等主要器官，腸道與皮膚血流量減少，肛門括約肌松弛使大量胎糞排出;低氧血癥可刺激胎兒呼吸中樞，誘發(fā)胎兒喘息樣呼吸，吸入含胎糞的羊水。胎糞到達(dá)氣管、各級(jí)支氣管或肺泡，造成呼吸道機(jī)械性阻塞。大呼吸道阻塞造成再次窒息;小呼吸道阻塞引起肺膨張不全，不完全阻塞引起肺氣腫，嚴(yán)重者導(dǎo)致肺泡破裂。吸入的胎糞引起化學(xué)性肺炎、肺血管收縮、肺泡表面活性物質(zhì)失活、細(xì)胞凋亡，胎糞致肺損傷后釋放大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，并激活磷脂酶A2、腎素血管緊張素系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)和CD14，進(jìn)一步加重肺部炎性反應(yīng)［1，2］。MAS的治療包括:吸出胎糞、氧療、機(jī)械通氣、藥物治療和膜肺等。下面著重談?wù)凪AS的藥物治療。

1 肺表面活性物質(zhì)

MAS的發(fā)生機(jī)制除了與呼吸道的機(jī)械性阻塞和肺內(nèi)上皮細(xì)胞化學(xué)性炎癥損傷有關(guān)外，肺表面活性物質(zhì)的失活亦是一個(gè)重要原因［3］。胎糞中引起表面活性物質(zhì)滅活的成分有溶蛋白酶、游離脂肪酸、磷脂、膽鹽、血液、胎毛、脫落細(xì)胞、膽紅素、多種蛋白質(zhì)、膽固醇及三酰甘油。胎糞越多，表面活性物質(zhì)功能越差。胎糞在吸入1～2 h肺部即可產(chǎn)生炎性反應(yīng)，中性粒細(xì)胞的進(jìn)入，產(chǎn)生蛋白酶，進(jìn)一步滅活表面活性物質(zhì)。應(yīng)用外源性表面活性物質(zhì)治療MAS的可能機(jī)制是［4］:①增加表面活性物質(zhì)代謝池，減少蛋白滲入到肺泡間隙，拮抗胎糞抑制表面活性物質(zhì)的合成和分泌;②可減輕由于正壓通氣和高氧暴露導(dǎo)致的肺和呼吸道損害;③下調(diào)核因子κB的表達(dá)和調(diào)節(jié)促炎因子（白細(xì)胞介素1、6、8、10和腫瘤壞死因子等）誘發(fā)的化學(xué)性炎性反應(yīng)。國(guó)內(nèi)16家兒童醫(yī)院進(jìn)行的表面活性物質(zhì)治療MAS多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)已完成，初步結(jié)果示在應(yīng)用首劑為每周200 mg/kg的肺表面活性物質(zhì)后有較多的病例6 h及24 h動(dòng)脈血氧合顯著提高［4］。肺表面活性物質(zhì)聯(lián)合葡聚糖支氣管肺泡灌洗可以促進(jìn)胎糞的清除和MAS的肺功能［5］。

2 一氧化氮

一氧化氮是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的，在調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈壓中起重要的作用，MAS作為炎性刺激因子可影響一氧化氮的生成及一氧化氮合酶的表達(dá)。體內(nèi)多種細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）均能由左旋精氨酸的末端胍基氮原子合成一氧化氮。合成的一氧化氮以游離或復(fù)合物形式由內(nèi)皮細(xì)胞釋放，通過彌散進(jìn)入鄰近平滑肌細(xì)胞，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平增加，從而介導(dǎo)平滑肌舒張。吸入一氧化氮不僅可以顯著降低MAS患兒的肺動(dòng)脈壓力及吸氧濃度，改善氧合［6］，而且可以通過負(fù)反饋抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及炎性因子表達(dá)，減輕肺炎癥損傷［7］，可以減少海馬組織的DNA氧化和神經(jīng)元損傷［8］。

3 抗生素

有關(guān)MAS常規(guī)使用抗生素，目前尚有爭(zhēng)議。在治療MAS時(shí)抗生素的使用指征［9］有以下幾個(gè)方面:①因胎糞引起的肺不張與細(xì)菌性肺炎很難區(qū)別時(shí);②估計(jì)細(xì)菌性感染引起的胎糞污染;③胎糞細(xì)菌培養(yǎng)陽性。Basu等［9］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)MAS的嬰兒常規(guī)使用抗生素沒有意義，常規(guī)使用抗生素對(duì)患兒的臨床表現(xiàn)、細(xì)菌感染發(fā)生率、并發(fā)癥等沒有改善。新生兒重癥監(jiān)護(hù)室過度使用抗生素會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥菌株的出現(xiàn)，要嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用指征。目前主張使用抗生素僅限于臨床或?qū)嶒?yàn)室研究結(jié)果支持存在圍產(chǎn)感染風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)抗機(jī)械通氣72 h以后發(fā)生的醫(yī)院感染［10］。

4 鹽酸氨溴索

鹽酸氨溴索是一種新型黏液溶解劑。文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸氨溴索具有肺保護(hù)功能［11］:①刺激肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成和分泌表面活性物質(zhì)，防止肺泡萎陷和肺不張，改善通氣血流比值，改善肺氧合。②具有高度肺組織親和力，抗氧化、清除氧自由基，其抗炎作用主要通過抑制體內(nèi)細(xì)胞因子及花生四烯酸代謝物的生成，減弱炎性反應(yīng)的程度，以及抑制巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞向肺組織的內(nèi)流和聚集，能有效增強(qiáng)肺組織的自身氧化防御作用，并能充當(dāng)肺脂質(zhì)的抗氧化劑。③改變分泌物漿液/黏液比值，降低呼吸道分泌物黏滯度，減少黏液的滯留。④促進(jìn)纖毛上皮的再生和纖毛正常功能恢復(fù)，有呼吸道自凈功能，保持呼吸道通暢。⑤協(xié)同抗生素作用。新型鼻塞持續(xù)正壓通氣聯(lián)合鹽酸氨溴索支氣管灌洗治療MAS，可縮短輔助呼吸應(yīng)用時(shí)間及住重癥監(jiān)護(hù)室的時(shí)間、降低并發(fā)癥發(fā)生率及住院費(fèi)用［12］。

5 抗炎、抗氧化治療

5.1 糖皮質(zhì)激素 MAS的病理生理與肺部的炎性因子有關(guān)，動(dòng)物試驗(yàn)證明2倍劑量的地塞米松（每次0.5 mg/kg，胎糞灌注后 0.5 h 和 2.5 h 各一次）可以改善胎糞吸入模型的氣體交換，減少肺的右向左分流，降低中心靜脈壓，減輕肺水腫［13］;單倍地塞米松（0.5 mg/kg）可以改善胎糞吸入模型的氧合，增加副交感神經(jīng)的活性，而對(duì)心率、血壓、中心靜脈壓無顯著影響［14］。臨床證明靜脈應(yīng)用甲潑尼龍和霧化吸入布地奈德對(duì)MAS的治療同樣有效［15］。但是，目前尚無足夠的證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素可以作為MAS的常規(guī)治療手段［16］。

5.2 氨茶堿 氨茶堿不僅可以舒張呼吸道平滑肌、增強(qiáng)呼吸機(jī)的收縮力、興奮呼吸中樞、強(qiáng)心、利尿，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。試驗(yàn)證明，氨茶堿減輕胎糞所致的肺水腫的形成［17］，降低呼吸道對(duì)組胺的高反應(yīng)性，減少支氣管肺泡灌洗液中中性白細(xì)胞的數(shù)量，增加血中白細(xì)胞總數(shù)和血中中性白細(xì)胞的數(shù)量，減少肺組織蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化修飾［18，19］。

5.3 重組人超氧化物歧化酶 超氧化物歧化酶是氧自由基清除劑，并具有抗炎和選擇性肺血管擴(kuò)張作用，可以用于治療MAS所致的肺動(dòng)脈高壓［20］;胎糞吸入模型中早期單劑20 mg/kg重組人超氧化物歧化酶氣管內(nèi)給藥可減輕肺炎性反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化損傷，對(duì)胎糞誘導(dǎo)的急性肺損傷具有一定的保護(hù)作用［21］。

5.4 磷脂酶A2抑制劑 有證據(jù)表明，胎糞吸入后肺內(nèi)磷脂酶A2的濃度和活性明顯增高，從而促進(jìn)肺部和全身的炎性反應(yīng)，并最終導(dǎo)致遠(yuǎn)處器官的損害［22］。人重組克克拉細(xì)胞蛋白（rhCC10）是一種新型的抗炎蛋白，并且在體外可以抑制分泌型磷脂酶A2的活性，MAS模型中應(yīng)用rhCC10可以降低支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子α的水平，下調(diào)腫瘤壞死因子α所致的炎性反應(yīng);但對(duì)白細(xì)胞介素8和分泌型磷脂酶A2的影響較小［23］。

5.5 補(bǔ)體和CD14拮抗劑 試驗(yàn)證明胎糞不僅可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)［24］，而且可以通過激活TLR4/MD-2復(fù)合物促進(jìn)CD14介導(dǎo)的炎性反應(yīng)［25］，聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)體和CD14拮抗劑可以減輕胎糞吸入引起的炎性反應(yīng)［26］，補(bǔ)體和CD14拮抗劑有可能成為MAS的一種治療手段。

5.6 血管緊張素酶抑制劑 胎糞吸入后可以激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，增加血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ的含量，并促進(jìn)炎性反應(yīng)和肺泡上皮細(xì)胞的凋亡［27］。試驗(yàn)證明，預(yù)先給予血管緊張素酶抑制劑卡托普利可以抑制胎糞吸入性肺損傷的炎性因子的表達(dá)和血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的肺泡細(xì)胞凋亡［28］。血管緊張素酶抑制劑有可能為MAS的治療提供新的手段［29］。

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，MAS的發(fā)病率已逐年降低，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)在不斷深入，藥物治療在MAS治療中發(fā)揮越來越重要的作用。最新的研究表明，吸入一氧化氮和應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)可以明顯降低胎糞吸入患兒需要應(yīng)用體外膜肺的比例。但是，很多新的藥理模式的提出尚需要進(jìn)一步多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪來確保其臨床應(yīng)用的有效性及安全性。

［1］van Ierland Y，de Beaufort AJ.Why does meconium cause meconium aspiration syndrome?Current concepts of MAS pathophysiology［J］.Early Hum Dev，2009，85（10）:617-620.

［2］Wiedemann JR，Saugstad AM，Barnes-Powell L，et al.Meconium aspiration syndrome［J］.Neonatal Netw，2008，27（2）:81-87.

［3］Sun B，Curstedt T，Robertson B.Surfactant inhibition in experimental meconium aspiration syndrome［J］.Acta Paediatr Scand，1993（82）:182-189.

［4］孫波.豬肺表面活性物質(zhì)治療胎糞吸入綜合征的多中心隨機(jī)對(duì)照研究［J］.中華兒科雜志，2005，43（5）:354-356.

［5］Calkovska A，Mokra D，Drgova A，et al.Bronchoalveolar lavage with pulmonary surfactant/dextran mixture improves meconium clearance and lung functions in experimental meconium aspiration syndrome［J］.Eur J Pediatr，2008，167（8）:851-857.

［6］劉翠青，馬莉，唐龍妹.一氧化氮吸入治療新生兒胎糞吸入綜合征的隨機(jī)對(duì)照研究［J］.中華兒科雜志，2008，46（3）:244-248.

［7］盧美萍，杜立中，顧偉忠.吸入一氧化氮對(duì)肺硝基酪氨酸形成及肺泡細(xì)胞凋亡影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華兒科雜志，2005，43（10）:787-789.

［8］Aaltonen M，Soukka H，Halkola L，et al.Inhaled nitric oxide treatment inhibits neuronal injury after meconium aspiration in piglets［J］.Early Hum Dev，2007，83（2）:77-85.

［9］Basu S，Kumar A，Bhatia BD.Role of antibiotics in meconium aspiration syndrome［J］.Ann Trop Paediatr，2007，27（2）:107-113.

［10］Lin HC，Su BH，Tsai CH，et al.Role of antibiotics in management of non-ventilated cases of meconium aspiration syndrome without risk factors for infection［J］.Biol Neonate，2005，87（1）:51-55.

［11］吳雪紅，施學(xué)文，戴文獻(xiàn)，等.早期大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合持續(xù)正壓通氣治療新生兒胎糞吸入綜合征的臨床研究［J］.臨床肺科雜志，2009，14（12）:1659-1661.

［12］貴艷玲.新型鼻塞持續(xù)正壓通氣聯(lián)合鹽酸氨溴索支氣管灌洗治療新生兒胎糞吸入綜合征［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2007，22（4）:303-304.

［13］Mokra D，Calkovska A，Tonhajzerova I，et al.Dexamethasone treatment improved lung functions in meconium-instilled rabbits，but influenced cardiovascular variables［J］.Bratisl Lek Listy，2008，109（3）:95-101.

［14］Mokra D，Tonhajzerova I，Petraskova M，et al.Effects of dexamethasone on cardiovascular functions in acute phase in meconium-injured rabbits［J］.Pediatr Int，2009，51（1）:132-137.

［15］Tripathi S，Saili A.The effect of steroids on the clinical course and outcome of neonates with meconium aspiration syndrome［J］.J Trop Pediatr，2007，53（1）:8-12.

［16］Vain NE，Szyld EG，Prudent LM，et al.What（not）to do at and after delivery?Prevention and management of meconium aspiration syndrome［J］.Early Hum Dev，2009，85（10）:621-626.

［17］詹峰，武榮，周海燕，等.氨茶堿治療新生兔重度胎糞吸入時(shí)的病理改變［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（23）:3654-3656.

［18］Mokra D，Mokry J，Tatarkova Z，et al.Aminophylline treatment in meconium-induced acute lung injury in a rabbit model［J］.J Physiol Pharmacol，2007，58 Suppl 5（Pt 1）:399-407.

［19］Mokra D，Drgova A，Mokry J，et al.Comparison of the effects of low-dose vs.high-dose aminophylline on lung function in experimental meconium aspiration syndrome［J］.J Physiol Pharmacol，2008，59（Suppl 6）:449-459.

［20］Asad A，Bhat R.Pharmacotherapy for meconium aspiration［J］.J Perinatol，2008，28（Suppl 3）:S72-S78.

［21］盧美萍，杜立中，俞珍珠，等.重組人超氧化物歧化酶對(duì)胎糞誘導(dǎo)肺損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究［J］.中華兒科雜志，2004，42（10）:777-781.

［22］K??p? P，Soukka H.Phospholipase A2in meconium-induced lung injury［J］.J Perinatol，2008，28（Suppl 3）:S120-S122.

［23］Angert RM，Pilon AL，Chester D，et al.CC10 reduces inflammation in meconium aspiration syndrome in newborn piglets［J］.Pediatr Res，2007，62（6）:684-688.

［24］Mollnes TE，Castellheim A，Lindenskov PH，et al.The role of complement in meconium aspiration syndrome［J］.J Perinatol，2008，28（Suppl 3）:S116-S119.

［25］Salvesen B，Stenvik J，Rossetti C，et al.Meconium-induced release of cytokines is mediated by the TRL4/MD-2 complex in a CD14-dependent manner［J］.Mol Immunol，2010，47（6）:1226-1234.

［26］Salvesen B，F(xiàn)ung M，Saugstad OD，et al.Role of Complement and CD14in Meconium-Induced Cytokine Formation［J］.Pediatrics，2008，121（3）:e496-e505.

［27］Rosenfeld CR，Zagariya AM，Liu XT，et al.Meconium increases type 1 angiotensin II receptor expression and alveolar cell death［J］.Pediatr Res，2008，63（3）:251-256.

［28］Zagariya A，Bhat R，Navale S，et al.Inhibition of meconium-induced cytokine expression and cell apoptosis by pretreatment with captopril［J］.Pediatrics，2006，117（5）:1722-1727.

［29］Uhal BD，Abdul-Hafez A.Angiotensin Ⅱ in apoptotic lung injury:potential role in meconium aspiration syndrome［J］.J Perinatol，2008，28（Suppl 3）:S108-S112.