作者單位：415921 湖南省常德市西湖區(qū)人民醫(yī)院

通訊作者：張國富

【摘要】 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的全身性傳染病，累積患者多，危害嚴(yán)重，傳播途徑多。其傳播途徑有：醫(yī)源性傳播：包括經(jīng)血液和血液制品傳播及經(jīng)被污染的醫(yī)療器械傳播；母嬰傳播：包括宮內(nèi)污染、分娩期污染和產(chǎn)后污染；性接觸傳播；日常生活接觸傳播；父嬰傳染。

【關(guān)鍵詞】 HBV； 傳播途徑

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的全身性傳染病，主要靶器官為肝臟，是世界上最常見的傳染病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年感染HBV的新病例數(shù)超過5000萬，每年約有100萬人死于HBV感染所導(dǎo)致的各種結(jié)局。全球有超過半數(shù)的人曾感染過HBV，約3.5億人成為慢性HBV攜帶者。乙型肝炎雖呈世界性分布，但各地慢性HBV感染的流行情況不一致，可分為高流行區(qū)（HBsAg陽性率≥8%，如亞洲、非洲、西太平洋地區(qū)）、中流行區(qū)（HBsAg陽性率2%～7%，如南歐、東歐）和低流行區(qū)（HBsAg陽性率＜2%，如西歐、北美、澳大利亞），三種流行區(qū)分別覆蓋世界上45%、43%、12%的人口^［1］。HBV感染的臨床譜很廣，可引起急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝癌^［2］。其形態(tài)及生物學(xué)特性：在電鏡下觀察，HBV感染者血清中存在三種形式的顆粒：（1）大球形顆粒，為完整的HBV顆粒，又名Dane顆粒，直徑42 nm，由包膜與核心組成。包膜厚7 nm，內(nèi)含HBsAg、糖蛋白與細(xì)胞脂質(zhì)；核心直徑27 nm，內(nèi)含環(huán)狀雙股DNA、DNA聚合酶（DNA polymerase，DNAP）、核心抗原（hepatitis B core antigen，HbcAg），是病毒復(fù)制的主體。（2）小球形顆粒，直徑22 nm。（3）管形顆粒，直徑22 nm，長100～1000 nm。后兩種顆粒由HBsAg組成，為空心包膜，不含核酸，無感染性。一般情況下，血清中小球形顆粒最多，Dane顆粒最少。HBV的抵抗力很強(qiáng)，對(duì)熱、低溫、干燥、紫外線及一般濃度的消毒劑均能耐受。在37 ℃可存活7 d，在血清中30 ℃～32 ℃可保存6個(gè)月，-20 ℃可保存15年。100 ℃ 10 min、65 ℃ 10 h或高壓蒸氣消毒可被滅活，對(duì)0.2%苯扎溴銨及0.5%過氧乙酸敏感。HBV感染的自然病程是復(fù)雜和多變的，同時(shí)受到很多因素的影響，包括感染的年齡、病毒因素（HBV基因型、病毒變異和病毒復(fù)制的水平）、宿主因素（性別、年齡和免疫狀態(tài)）和其他外源性因素，如同時(shí)感染其他嗜肝病毒和嗜酒等。臨床上HBV感染包括從癥狀不明顯的肝炎到急性有癥狀的肝炎，甚至急性暴發(fā)性肝炎，從非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)到慢性肝炎、肝硬化等各種狀況，大約15%～40%的慢性HBV感染者會(huì)發(fā)展為肝硬化和晚期肝病。慢性HBV感染的自然病程一般可分為三個(gè)階段，第一階段為免疫耐受階段，其特點(diǎn)是HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA滴度較高（＞105拷貝/ml），血清ALT水平正?；蜉p度升高，肝組織無明顯異常。患者臨床表現(xiàn)無癥狀，常見于圍產(chǎn)期感染的患者，可持續(xù)存在數(shù)十年。第二階段為免疫清除階段，患者免疫耐受消失進(jìn)入免疫活躍階段，表現(xiàn)為HBV DNA滴度下降，ALT升高和肝組織有壞死、炎癥等表現(xiàn)，這一階段可以持續(xù)數(shù)月到數(shù)年。第三階段為非活動(dòng)或低（非）復(fù)制階段，這一階段表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗HBe陽性，HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，ALT/AST水平正常，肝細(xì)胞壞死炎癥緩解，這一階段也稱為非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)。非活動(dòng)性抗原攜帶狀態(tài)可以持續(xù)終生，但也有部分患者可能隨后出現(xiàn)自發(fā)的或免疫抑制等導(dǎo)致HBV DNA復(fù)制，出現(xiàn)伴或不伴HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBV DNA滴度升高和ALT升高，具體原因不詳。兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5年和10年后發(fā)展為非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期的比例分別為50%和70%。前C區(qū)和C區(qū)變異株可以通過阻止和下調(diào)HBeAg表達(dá)而引起HBeAg的血清轉(zhuǎn)換，患者可有肝炎反復(fù)發(fā)作。成人慢性HBV感染者每年有0.1%～1%的人出現(xiàn)HBsAg的血清消除。感染HBV的年齡是判斷慢性化的最好指標(biāo)，感染的年齡越輕，慢性化的可能性越高。在圍生期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者，分別有90%和25%～30%發(fā)展成慢性感染；在青少年和成人期感染HBV者，僅5%～10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。在6歲以前感染的人群，約25%在成年時(shí)發(fā)展成肝硬化和HCC，但有少部分與HBV感染相關(guān)的HCC患者無肝硬化證據(jù)。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%。發(fā)展為肝硬化的患者一般大于30歲，通常伴有炎癥活動(dòng)和病毒再激活，往往有早期肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)，乙肝病毒前C區(qū)和C區(qū)變異相當(dāng)常見，其特點(diǎn)尚待進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。死亡率與肝硬化和肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前尚未完全明了。HBV侵入人體后，未被單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除的病毒到達(dá)肝臟或肝外組織，如胰腺、膽管、脾、腎、淋巴結(jié)、骨髓等。病毒包膜與肝細(xì)胞融合，導(dǎo)致病毒侵入。HBV進(jìn)入肝細(xì)胞后即開始其復(fù)制過程，HBV-DNA進(jìn)入細(xì)胞核形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA），以cccDNA為模板合成前基因組mRNA，前基因組mRNA進(jìn)入血漿作為模板合成負(fù)鏈DNA，再以負(fù)鏈DNA為模板合成正鏈DNA，兩者形成完整的HBV-DNA。HBV復(fù)制過程非常特殊：細(xì)胞核內(nèi)有穩(wěn)定的cccDNA存在，有一個(gè)反轉(zhuǎn)錄步驟。肝細(xì)胞病變主要取決于機(jī)體的免疫應(yīng)答，尤其是細(xì)胞免疫應(yīng)答。免疫應(yīng)答既可清除病毒，亦可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，甚至誘導(dǎo)病毒變異。機(jī)體免疫反應(yīng)不同，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異。當(dāng)機(jī)體處于免疫耐受狀態(tài)，不發(fā)生免疫應(yīng)答，多成為無癥狀攜帶者；當(dāng)機(jī)體免疫功能正常時(shí)，多表現(xiàn)為急性肝炎，成年感染HBV者常屬于這種情況，大部分患者可徹底清除病毒；當(dāng)機(jī)體免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生、HBV基因突變逃避免疫清除等情況下，可導(dǎo)致慢性肝炎；當(dāng)機(jī)體處于超敏反應(yīng)，大量抗原-抗體復(fù)合物產(chǎn)生并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，以及在腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、內(nèi)毒素等參與下，導(dǎo)致大片肝細(xì)胞壞死，發(fā)生重型肝炎。乙型肝炎累積患者多，危害嚴(yán)重。據(jù)報(bào)道，我國有73%慢性肝病患者、78%的肝硬化患者和71%的肝癌患者為HBsAg陽性，有6億人曾感染過HBV，約1.2億攜帶HBV，現(xiàn)有慢性肝炎患者1200萬例，每年因肝病死亡30萬人，其中50%死于原發(fā)性肝癌。

1 醫(yī)源性傳播

醫(yī)源性傳播是乙型肝炎的重要傳播途徑之一，它的三種傳播方式為：醫(yī)務(wù)人員（health care worker,HCW）傳給患者、患者傳給醫(yī)務(wù)人員、患者傳給患者。醫(yī)源性傳播主要通過輸血及血液制品，或被患者的血液、體液污染的醫(yī)療器械及其他物品等，使HBV經(jīng)皮膚或黏膜進(jìn)入人體而感染。

1.1 經(jīng)血液和血液制品的傳播 血液中HBV含量很高，微量的污染血進(jìn)入人體即可造成感染。經(jīng)輸血（包括血清、血漿、全血及其他血液制品）后引起的肝炎稱為輸血后肝炎，約7%的接受輸血治療的患者發(fā)生輸血后肝炎，其中20%為乙肝^［3］?；颊咻斎胍腋尾《娟栃哉叩难?，約50%的人會(huì)發(fā)生輸血后肝炎。此外，輸入被HBV污染的血小板、因子Ⅷ等血凝抑制劑，或注射人免疫球蛋白等血液制品、血液透析、器官移植、口腔治療等也可傳播HBV。HBV可經(jīng)極微量的感染性血液傳播，注射10-4ml HBaAg陽性（補(bǔ)體滴度1:10）血漿即可發(fā)病，注射10-8ml可致亞臨床感染。

1.2 經(jīng)被污染的醫(yī)療器械傳播 使用被乙肝患者的血液或體液污染的醫(yī)療器械及物品是乙肝醫(yī)源性傳播的主要方式。90年代未使用一次性注射器，加上消毒不嚴(yán)，特別是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在很大的隱患。Kane等通過模型估計(jì),全世界每年大約有800萬～1600萬人因不安全注射而感染HBV，因注射而感染HBV的病例占發(fā)展中國家全部HBV感染的20%以上^［4］。Alyward等通過模型估計(jì)，在HbeAg陽性率為4%的地區(qū)每支注射器未經(jīng)消毒或消毒不嚴(yán)重復(fù)使用1次，可導(dǎo)致每10萬嬰兒中有980例感染HBV；如果重復(fù)使用4次，每10萬嬰兒中就會(huì)有3740例感染HBV。Ljunggren等報(bào)道了兩例因注射被污染的止痛劑而感染HBV的女性患者，她們的HBV DNA測序分析結(jié)果與當(dāng)?shù)仂o脈注射吸毒人群中的六名乙肝患者高度一致^［5］。另外，經(jīng)紋身、針刺、放血療法、割禮或針灸亦可傳播HBV^［6］。

因不安全注射而傳播HBV在發(fā)達(dá)國家有大量的文獻(xiàn)報(bào)道，而發(fā)展中國家相對(duì)較少，但是大量的證據(jù)表明，使用未消毒或消毒不嚴(yán)的注射器材在發(fā)展中國家是個(gè)普遍的問題，也是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題^［5］，其主要原因有：（1）血源性傳播疾病的高發(fā)病率；（2）注射或輸液治療深受醫(yī)患雙方的“喜愛”，存在被濫用或過度使用現(xiàn)象；（3）這些注射中有很高比例是不安全的。

2 母嬰傳播

HBsAg和HBeAg陽性母親有80%～90%的可能會(huì)將其病毒傳給后代，其中85%以上會(huì)成為HBsAg（+）、HbeAg（-）母親的HBV傳播率只有2%～5%^［7］。HBV母嬰傳播的途徑有宮內(nèi)感染、分娩期感染及產(chǎn)后感染。

2.1 宮內(nèi)感染 宮內(nèi)感染主要經(jīng)胎盤獲得，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶孕婦的胎兒宮內(nèi)感染率為5%～15%，宮內(nèi)感染可發(fā)生在孕中期，但主要的發(fā)生時(shí)間是孕晚期。胎兒宮內(nèi)感染的發(fā)生可經(jīng)兩條途徑：（1）血源性：由于先兆早產(chǎn)等事件引起胎盤的破損，使含高濃度HBV的母血直接進(jìn)入胎兒血循環(huán)造成感染；（2）細(xì)胞源性：HBV首先感染孕婦的蛻膜細(xì)胞（DC）和絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞（VTC），然后經(jīng)過“細(xì)胞轉(zhuǎn)移”，最后使胎兒絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（VCEC）受感染，引起胎兒宮內(nèi)感染。胎盤各層細(xì)胞的HBV感染率自母面向胎兒面逐層降低，但愈靠近胎兒面組織細(xì)胞的HBV感染，其引起宮內(nèi)傳播的危險(xiǎn)性愈高。HBV在胎盤組織的逐層“細(xì)胞轉(zhuǎn)移”最可能的途徑之一是通過FcγR介導(dǎo)HBsAg-抗HBs復(fù)合物的形式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。人FcγR分為3類：FcγRⅠ、Ⅱ、Ⅲ，主要分布在白細(xì)胞表面，但FcγR Ⅲ2存在于胎盤細(xì)胞表面，介導(dǎo)免疫復(fù)合物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

HBV宮內(nèi)感染率與HBV的感染狀態(tài)有關(guān)。孕婦血中HBeAg陽性時(shí)胎兒宮內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素，用PCR法檢測血HBV-DNA是診斷感染的有效方法和直接依據(jù)。國內(nèi)外文獻(xiàn)證實(shí)HBeAg、HBV-DNA與Dane顆粒三者之間有良好的相關(guān)性。

2.2 分娩期感染 HBV在產(chǎn)程中能經(jīng)母血滲漏和產(chǎn)道分泌物傳播，是因?yàn)镠BsAg陽性產(chǎn)婦產(chǎn)程中的血液、尿液、陰道分泌物均可含有HBV，嬰兒通過產(chǎn)道時(shí)受到感染。Schroter等^［8］報(bào)告HBV急性感染的母親所生嬰兒臍帶血中檢出HBsAg；胡麗娜等對(duì)HBV感染的37對(duì)母兒配對(duì)研究發(fā)現(xiàn)，新生兒胃內(nèi)容物HBsAg檢出率為95%，而乳汁HBsAg檢出率為20%，臍血HBsAg檢出率為50%，羊水HBsAg檢出率為33%，為分娩時(shí)新生兒通過口感染HBV提供了證據(jù)。

HBV母嬰傳播大多是經(jīng)母血滲漏和產(chǎn)道分泌物傳播，部分是經(jīng)哺乳和母嬰密切接觸而引起，宮內(nèi)感染只占10%左右。

2.3 產(chǎn)后感染 產(chǎn)后水平傳播的幾率很高，主要為母乳喂養(yǎng)感染，其次為唾液感染等。嬰兒每天進(jìn)食母乳的量很多，且進(jìn)食時(shí)間長達(dá)數(shù)月之久，一旦消化道黏膜有小的損傷，HBV可通過破損處進(jìn)入血液循環(huán)，就可能會(huì)感染HBV。岳瑛等報(bào)道血清HBV-M陽性產(chǎn)婦乳汁中存在HBV-M，陽性檢出率為22.73%，且HBeAg陽性者排毒率最高，達(dá)30.77%。曾文鋌等認(rèn)為HBeAg（+）母親中血HBeAg或乳汁HBV-M陽性者哺乳是傳播乙型肝炎的一個(gè)危險(xiǎn)因素，建議這種情況下不要哺乳。王楸等發(fā)現(xiàn)HBeAg陽性和HBeAg陰性產(chǎn)婦初乳的乙肝標(biāo)志物陽性率分別為71%和45%，認(rèn)為HBeAg陽性產(chǎn)婦的乳汁排毒率高，傳染性強(qiáng)，不宜哺乳。張?zhí)m英等報(bào)道攜帶乙肝病毒產(chǎn)婦下乳24 h后母乳HBV-DNA攜帶明顯低于最早初乳，因此在不具備檢測母乳HBV-DNA的地區(qū)，應(yīng)指導(dǎo)攜帶HBV產(chǎn)婦排掉24 h內(nèi)的初乳再進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。Hill等^［9］報(bào)道對(duì)嬰兒進(jìn)行乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗聯(lián)合免疫，可阻斷母乳傳播。但對(duì)于HBeAg和HBV-DNA都陽性的母親的嬰兒聯(lián)合免疫仍有5～10%的免疫失敗。

血清HBV-M陽性產(chǎn)婦唾液傳播的研究，始于20世紀(jì)70年代。人們先后通過各種方法證實(shí)了唾液中HBsAg的存在，但陽性率高低不一，為3.3%～83.3%，考慮與唾液標(biāo)本的處理方式和檢測方法不同有關(guān)。1988年戴子森運(yùn)用斑點(diǎn)雜交法測得HBV攜帶者唾液中HBV-DNA陽性率為2.5%。Robert等通過用HBeAg（+）的唾液對(duì)長臂猿進(jìn)行皮下注射或口服，結(jié)果接種者發(fā)生感染，而口服者無感染發(fā)生。河津等報(bào)告血清HBV-M陽性產(chǎn)婦的唾液HBV-M陽性率為30.43%，且唾液中HBV-M陽性率與其血清中HBV-M的傳染性高低有關(guān)。楊立剛等明確提出口腔黏膜傳染是乙肝的一種傳播途徑。

3 性接觸傳播

乙肝或HBsAg攜帶者的唾液、精液、經(jīng)血和陰道分泌物中都可檢測出HBV，慢性乙肝患者配偶與一般人群對(duì)照組、其他家庭成員對(duì)照組相比，乙肝病毒血清標(biāo)志物陽性率明顯偏高^［10］，證實(shí)夫妻間性接觸傳播HBV的高危險(xiǎn)性，這也是導(dǎo)致家庭聚集性的主要原因之一。夫妻間性接觸傳播的乙型肝炎，其亞臨床感染率較高，臨床表現(xiàn)較輕，HBeAg自然轉(zhuǎn)陰率和HbsAb自然陽轉(zhuǎn)率高，而且還發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象，配偶間HBV由女方傳給男方的效率比男方傳給女方為高^［11］，其機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

同性戀者及雙性戀者是病毒性肝炎的高危人群，一些研究揭示同性戀者具有較高的乙肝血清標(biāo)志物陽性率，而且無論是對(duì)于同性戀還是異性戀來說，性行為與乙肝的傳播有關(guān)。美國CDC資料表明，在有明確傳染源的乙肝患者中，1/3是男同性戀者，1/4是由于與異性性接觸傳染的。因而在美國成人中約50%以上的乙肝病例與性接觸有關(guān)。據(jù)臺(tái)灣的一項(xiàng)調(diào)查，83%的成人急性乙肝與性傳播有關(guān)，發(fā)病前6個(gè)月內(nèi)具有新的性伴侶，或者多個(gè)性伴侶，首次性交年齡低于20歲是乙肝的危險(xiǎn)因素，其OR值分別為52.2、3.8、11^［12］。

4 日常生活接觸傳播

隨著人民生活水平的不斷提高，外出就餐、聚會(huì)、出差、旅游等日常生活接觸性傳播逐漸增長。國內(nèi)外大量研究揭示，日常生活接觸傳播是乙肝高流行區(qū)HBV感染的主要傳播途徑，這種傳播尤其在幼兒期、兒童期多見^［13］。Martinson等^［14］1994年在加納所做的調(diào)查顯示，絕大多數(shù)的嬰幼兒的HBV感染是通過日常生活接觸傳播的，與之有關(guān)的危險(xiǎn)行為包括共用浴巾（OR3.1,95% CI 2.1～4.5），分食口香糖或糖果（OR3.4,95% CI 2.3～5.0），共用牙具（OR2.5,95% CI 1.3～4.6）等。Degertekin等^［15］報(bào)告水平傳播是土耳其7～11歲小學(xué)生感染乙肝的重要原因。Duk-Hee Lee等^［16］報(bào)告在韓國的一個(gè)島嶼省份經(jīng)常外出就餐的人群HBsAg血清陽性率明顯高于對(duì)照人群，認(rèn)為飲食行為可能與乙肝傳播有關(guān)。Knutsson等^［17］在乙肝攜帶者尿液中檢出HBV-DNA；黃力毅等^［18］報(bào)告乙肝患者血液、唾液、尿液HBV-DNA檢出率分別為75.89%、47.17%、23.73%。

5 父嬰傳播

多年來學(xué)者們從精液、精子中檢測到HBV-DNA^［19］，加之近年來從配偶無HBV標(biāo)志的男性攜帶者的胎兒檢測到HBV標(biāo)志，故認(rèn)為存在HBV父嬰傳播，所以做好婚前檢查很有必要，如檢測男性有HBV攜帶，可采取相應(yīng)的措施，盡量避免或減少父嬰傳播。王珊珊等發(fā)現(xiàn)父嬰傳播的HBV存在S基因變異株，父兒間基因型別基本一致。趙連三等用體外試驗(yàn)證實(shí)正常人活精子能俘獲HBV-DNA，被俘獲的HBV-DNA在精子內(nèi)的分布與乙肝患者精子相同，位于膜部或核心部，未見有存在于頂體部者。

父嬰傳播主要是通過生殖細(xì)胞傳播，胎兒體內(nèi)已有HBV，故出生后的聯(lián)合免疫幾乎無效，但母親孕前或婚前接受乙肝疫苗接種，并且免疫成功，可阻斷父嬰傳播。因此在產(chǎn)前檢查時(shí)，如發(fā)現(xiàn)男性為HBV攜帶或乙肝患者，其配偶最好立即進(jìn)行乙肝疫苗接種，并爭取在婚前最遲在孕前獲得免疫，可有效地避免HBV的父嬰傳播。

近年來由于病毒分子生物學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)，使HBV在分子水平上的研究取得了重大成果，有力地推動(dòng)了乙型肝炎傳播途徑研究及防治工作的全面發(fā)展。但如何有效切斷各種傳播途徑，使我國由乙型肝炎高發(fā)區(qū)過渡到低發(fā)區(qū)還是一項(xiàng)任重道遠(yuǎn)的工作。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2011-06-01）

（本文編輯：陳丹云）