傳統(tǒng)抗生素一直擺脫不了細(xì)菌抗性的困擾，那么我們是否可以換一種思路呢？
　　
　　如果不考慮技術(shù)難度或者原創(chuàng)性，只從救命的角度來(lái)看，抗生素?zé)o疑是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)提高人類健康水平所做的最偉大的貢獻(xiàn)。在抗生素被發(fā)現(xiàn)之前，人類的頭號(hào)殺手就是各種細(xì)菌感染。自從有了抗生素之后，這個(gè)位置就讓給了癌癥和心血管疾病，現(xiàn)代人似乎已經(jīng)忘記了細(xì)菌感染也是能殺死人的。
　　就在大家放松警惕的時(shí)候，病菌們卷土重來(lái)。今年年初德國(guó)爆發(fā)了出血性大腸桿菌疫情，累計(jì)死亡人數(shù)已達(dá)42名。5月底在加拿大的安大略省又暴發(fā)了艱難梭狀芽胞桿菌腹瀉疫情，截止到目前為止已造成16人死亡。這兩起發(fā)生在發(fā)達(dá)國(guó)家的細(xì)菌中毒事件再次為我們敲響了警鐘：細(xì)菌們開始反擊了，人類急需研制出新的抗生素與之對(duì)抗。
　　不過(guò)，這個(gè)口號(hào)已經(jīng)喊了幾十年了，至今收效甚微。主要原因就在于細(xì)菌進(jìn)化出抗性的速度太快了，一種新抗生素沒(méi)用幾年就會(huì)失效，因此制藥廠大都不愿意投入太多的人力物力研發(fā)新的抗生素。
　　那么，除了在政策上給予扶持外，有沒(méi)有辦法從根本上解決這個(gè)問(wèn)題呢？辦法是有的，關(guān)鍵在于必須拋棄舊有的思路，徹底改變抗生素的設(shè)計(jì)模式。
　　第一代抗生素是以殺死病菌為最終目的的。但是細(xì)菌一直在變異，如果抗生素沒(méi)有將某種病菌全部殺死的話，勢(shì)必會(huì)有少量病菌因?yàn)榛蛲蛔兌a(chǎn)生抗藥性。曾經(jīng)有人想到用“噬菌體”（Bacteriophage）來(lái)對(duì)付細(xì)菌，這是一種細(xì)菌病毒，外面是一層蛋白質(zhì)外殼，里面包著遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）。噬菌體擅長(zhǎng)在細(xì)菌的細(xì)胞壁上鉆洞，把遺傳物質(zhì)注入細(xì)菌內(nèi)，利用細(xì)菌的細(xì)胞機(jī)器復(fù)制出大量新的噬菌體，然后瞅準(zhǔn)時(shí)機(jī)破繭而出，在殺死宿主的同時(shí)繼續(xù)攻擊周圍的其它細(xì)菌。
　　這個(gè)治療思路很像生態(tài)學(xué)領(lǐng)域里的“生物防治”，或者也可叫做“以毒攻毒”。 不光細(xì)菌會(huì)變異，噬菌體當(dāng)然也會(huì)，所謂道高一尺魔高一丈嘛。此法借助大自然的力量解決人類的問(wèn)題，看似很巧妙，但卻存在重大隱患。研究發(fā)現(xiàn)，噬菌體會(huì)讓來(lái)自不同菌株的遺傳物質(zhì)發(fā)生交換，這就意味著某菌株內(nèi)的抗藥性因子能夠在噬菌體的幫助下進(jìn)行種間傳遞，這就大大加快了抗藥性在微生物界的擴(kuò)散，很可能得不償失。
　　不但如此，很多以殺死病菌為目的的治療手段反而會(huì)加重病情。就拿今年這次德國(guó)疫情來(lái)說(shuō)，其罪魁禍?zhǔn)资且环N出血性大腸桿菌，能抵抗8種常見的抗生素。如果醫(yī)生們貿(mào)然施用抗生素，病人往往死得更快，這是為什么呢？原來(lái)，這種大腸桿菌之所以有害，就是因?yàn)樗鼤?huì)分泌志賀毒素（Shiga Toxin）。每當(dāng)它感到生命受到威脅的時(shí)候（比如周圍環(huán)境中有抗生素，或者有免疫細(xì)胞在攻擊它），便會(huì)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)（SOS），加速釋放志賀毒素。
　　上述案例告訴我們，絕大部分致病細(xì)菌在拿出殺手锏之前，對(duì)宿主的危害都是很小的。醫(yī)學(xué)界用毒力（Virulence）這個(gè)詞來(lái)描述致病細(xì)菌的危害性，毒力的大小取決于毒力因子（Virulence Factor）的多寡，前文所說(shuō)的志賀毒素就屬于毒力因子的一種。
　　換句話說(shuō)，對(duì)付病菌的關(guān)鍵并不是直接殺死它們，而是想辦法不讓細(xì)菌生產(chǎn)毒力因子。這次德國(guó)疫情之所以得到了控制，主要原因就在于科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類（Carbapenems）抗生素能夠在不誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)的情況下殺死病菌。
　　受此啟發(fā)，有人提出干脆把注意力集中到毒力因子上，在不殺死細(xì)菌的情況下通過(guò)降低毒力因子毒性的方式來(lái)對(duì)付傳染病。比如，研究表明，志賀毒素之所以能殺死宿主，原因在于它可以從腸道壁進(jìn)入血液循環(huán)，并聚集在肝臟和腎臟等處，刺激人體免疫系統(tǒng)對(duì)其加以攻擊，導(dǎo)致溶血性尿毒綜合征（HUS）。也就是說(shuō)，病人是死于HUS，而不是大腸桿菌。于是，德國(guó)科學(xué)家嘗試用一種單克隆抗體選擇性地阻止人體免疫系統(tǒng)對(duì)志賀毒素進(jìn)行攻擊，臨床試驗(yàn)表明效果非常不錯(cuò)。
　　還有人提出，如果想辦法阻止志賀毒素從腸道進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，也可以避免HUS?？茖W(xué)家們正在加緊研究，希望很快能有結(jié)果。
　　第三種方法更絕。美國(guó)塔夫茨大學(xué)（Tufts University）的科學(xué)家斯蒂伍德·萊維（Stuart Levy）發(fā)明了一種小分子藥物，雖然不能直接殺死病菌，但卻能夠選擇性地將病菌體內(nèi)的MAR基因關(guān)閉。這個(gè)MAR基因負(fù)責(zé)指揮細(xì)菌合成志賀毒素，一旦被關(guān)閉，細(xì)菌雖然活著，卻不會(huì)對(duì)人體造成任何危害。
　　這個(gè)思路非常新穎，但MAR基因的適用范圍畢竟有限，有沒(méi)有辦法發(fā)明出一種廣譜的藥物，關(guān)閉所有病菌的毒素工廠呢？這就要從毒素的生產(chǎn)機(jī)制入手。有人發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌釋放毒素是有條件的，如果單個(gè)細(xì)菌冒然對(duì)宿主發(fā)動(dòng)攻擊，勢(shì)必遭到宿主免疫系統(tǒng)的毀滅性打擊，其結(jié)果就會(huì)適得其反。細(xì)菌們必須等到合適的時(shí)機(jī)，比如細(xì)菌數(shù)量達(dá)到某個(gè)閾值的時(shí)候，才會(huì)突然發(fā)力，對(duì)宿主發(fā)動(dòng)總攻。
　　問(wèn)題在于，細(xì)菌是沒(méi)有領(lǐng)導(dǎo)的，沒(méi)有哪個(gè)細(xì)菌能對(duì)其它細(xì)菌發(fā)號(hào)施令。細(xì)菌們實(shí)行的是一種非常“民主”的政策，即通過(guò)互相傳遞化學(xué)信號(hào)，共同決定何時(shí)采取行動(dòng)。這一現(xiàn)象被稱為“群體感應(yīng)”（Quorum Sensing），其中Quorum這個(gè)詞的原意是指開會(huì)表決時(shí)參加會(huì)議的最少人數(shù)，達(dá)不到這個(gè)法定人數(shù)，任何表決都沒(méi)法進(jìn)行。細(xì)菌也是一樣，它們能夠通過(guò)某種化學(xué)機(jī)制，感應(yīng)出周圍到底有多少自己的同伴，數(shù)量是否達(dá)到了開始行動(dòng)的最低限。
　　群體感應(yīng)看似很神秘，其實(shí)原理并不復(fù)雜。原來(lái)，每個(gè)細(xì)菌都會(huì)不斷地向周圍環(huán)境中釋放某種化學(xué)小分子，宣告自己的存在。這種小分子學(xué)名叫做“自誘導(dǎo)物”（Autoinducer），而每個(gè)細(xì)菌的表面都有專門針對(duì)它的接受器官，學(xué)名叫做“受體”。如果周圍環(huán)境中的細(xì)菌數(shù)量多了，自誘導(dǎo)物的濃度便會(huì)增加。細(xì)菌表面受體能夠感知到自誘導(dǎo)物濃度的變化，一旦達(dá)到某個(gè)閾值，便會(huì)觸發(fā)細(xì)菌內(nèi)部開始一系列化學(xué)反應(yīng)，開動(dòng)機(jī)器生產(chǎn)武器（細(xì)菌毒素），向宿主發(fā)動(dòng)總攻。
　　美國(guó)艾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的佛恩·施拉姆（Vern Schramm）教授想出了一個(gè)干擾細(xì)菌群體感應(yīng)的法子。他以霍亂弧菌和大腸桿菌為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)菌的自誘導(dǎo)物都需要一種名叫MTAN的酶才能被生產(chǎn)出來(lái)。他利用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)出一種小分子化合物，能夠和MTAN牢固地結(jié)合在一起，使其失去催化功能，自誘導(dǎo)物便沒(méi)法被合成了。當(dāng)他把這種小分子化合物加到細(xì)菌培養(yǎng)液中后發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌之間的通訊被切斷，群體感應(yīng)失效，細(xì)菌們表現(xiàn)得像一群無(wú)頭蒼蠅，再也不會(huì)團(tuán)結(jié)起來(lái)對(duì)宿主發(fā)起攻擊了。
　　施拉姆和他的研究小組目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20種這樣的小分子化合物，它們都只對(duì)細(xì)菌有作用，對(duì)人體無(wú)害。科學(xué)家們正在加緊研究，希望盡快找出療效最佳的小分子藥物，造福人類。
　　總之，上述幾種方法都是在不殺死細(xì)菌的情況下把病治好，這就超越了傳統(tǒng)抗生素的治病理念。這種看似“治標(biāo)不治本”的治療方法反而有可能是最有效的，因?yàn)樗捎昧艘环N和敵人和平共處的辦法。這樣一來(lái)，病菌便失去了進(jìn)化的動(dòng)力，很難再產(chǎn)生抗藥性了。