趙建春，丁 寧，張 偉，王 鵬，李英霞＊＊

（1.中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東青島266003；2.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，上海201203）

梓木內(nèi)酯的優(yōu)化合成和細(xì)胞毒活性研究＊

趙建春1，丁 寧2，張 偉2，王 鵬1，李英霞2＊＊

（1.中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東青島266003；2.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，上海201203）

以2－甲?；郊姿釣樵希ㄟ^Wittig反應(yīng)、內(nèi)酯化、反麥克爾加成、一鍋法苯硒化－氧化消除引入雙鍵4步反應(yīng)，以18%的總收率合成梓木內(nèi)酯。采用1HNMR、13CNMR、MS、1H－1H COSY、NOE等波譜數(shù)據(jù)確證了中間體的結(jié)構(gòu)及11，12a，12b的立體構(gòu)型。與已知方法相比，此合成方法具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、收率良好等特點(diǎn)。采用SRB染色法對其進(jìn)行2種腫瘤細(xì)胞株（MCF－7，BxPC3）的細(xì)胞毒活性測試，發(fā)現(xiàn)梓木內(nèi)酯具有中等強(qiáng)度的抗腫瘤活性。

梓木內(nèi)酯；一鍋法；立體構(gòu)型；合成；細(xì)胞毒活性

梓樹（又名黃金樹），屬紫葳科，廣泛分布于日本和中國的南部地區(qū)。在民間，梓樹的果實(shí)用來治療慢性間質(zhì)性腎炎、蛋白尿、水腫，根和樹皮用來治療發(fā)燒、黃疸、腎炎引起的水腫，葉子用來治療燙傷［1－3］。1965年，Nagakura及其同事首次從梓樹的心材中提取分離到梓木內(nèi)酯［1］。最近研究結(jié)果表明，梓木內(nèi)酯具有抗病毒的活性［4］、能增加3，4－L－二羥基苯丙氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒活性［5］。另外，梓木內(nèi)酯還能抑制多巴胺的合成［5］、抑制脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中NO的生成［6］。

天然存在的梓木內(nèi)酯為外消旋體［7］。目前已有3個研究組報道了其合成方法，化合物硒化物4是共同的關(guān)鍵中間體（Scheme 1）。Marx［8］等首先報道了梓木內(nèi)酯的全合成，在二異丙基氨基鋰（LDA）作用下2－苯硒基－5，5－二甲基戊內(nèi)酯（2）與3－溴苯酞（3）偶聯(lián)制備硒化物4，再氧化消除苯硒基得到梓木內(nèi)酯，偶聯(lián)收率僅為47%。Pinder［7］將苯酞的3－Br換成更易于離去的3－OTs，與5，5－二甲基戊內(nèi)酯（6）進(jìn)行偶聯(lián)，以78%的收率得到氫化梓木內(nèi)酯7，但由氫化梓木內(nèi)酯7引入苯硒基制備硒化物4的收率僅有15%。Narasimhan［9］以2－甲?；郊姿幔?）為原料，與磷葉立德9進(jìn)行Wittig反應(yīng)得到內(nèi)酯10，在TMSCl／NaI作用下環(huán)化得到內(nèi)酯7，然后選擇性打開五元內(nèi)酯環(huán)并在不飽和內(nèi)酯11上引入苯硒基得硒化物4，最后采用H2O2氧化消除苯硒基得到梓木內(nèi)酯。3種合成路線中，Narasimhan路線收率較高，但是步驟較長，操作較麻煩。

綜合比較以上3條合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)，本文在Narasimhan路線的基礎(chǔ)上，優(yōu)化了梓木內(nèi)酯的全合成，最終以4步反應(yīng)、18%的總收率得到了梓木內(nèi)酯（Scheme 2），是目前報道的最有效的一種方法，并且通過NOE確定了關(guān)鍵中間體的立體構(gòu)型。

圖1 合成梓木內(nèi)酯的3種路線Fig.1 Three synthesis routes of catalpalactone

本文將梓木內(nèi)酯進(jìn)行了體外抗腫瘤測試，腫瘤細(xì)胞株選用人乳腺癌細(xì)胞（MCF－7），人胰腺癌細(xì)胞（Bx－PC3），顯示了中等程度的抗腫瘤活性（Table 1）。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

上海精密科學(xué)儀器有限公司X－4顯微熔點(diǎn)儀，溫度計未校正；Varian／Mercury Plus 400MHz核磁共振波譜儀，四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標(biāo)；Agilent 1100LC／MSD型質(zhì)譜儀；JASCO P－1020自動比旋光儀；PhSeCl為Acros公司產(chǎn)品，其余均為國產(chǎn)AR級試劑，其中CH2Cl2、THF經(jīng)CaH2回流重蒸處理，CH3CN經(jīng)五氧化二磷重蒸處理。柱層析硅膠（200～300目）由青島海洋化工廠生產(chǎn)；薄層用預(yù)制硅膠板（TLC，GF254）煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司生產(chǎn)。

1.2 化合物10，12a，12b的合成方法

磷葉立德9［9］（9.16g，22mmol）溶在150mL氯仿中，加入2－甲?；郊姿幔?.3g，22mmol），加熱回流4h。TLC跟蹤反應(yīng)完畢后，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯（100mL）稀釋，飽和食鹽水（50mL）洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到黏稠液體，柱層析（EtOAc∶Petroleum ether，1∶20）依次得到化合物10，12a，12b?；厥?－甲?；郊姿?.956g。

Ethyl 5－methyl－2－（3－oxo－1，3－dihydroisobenzofuran－1－yl）hex－4－enoate（10）

無色黏稠透明液體512.4mg，產(chǎn)率8%；［α］20D－68.5（c 0.20，CHCl3）；1HNMR（DMSO－d6，400 MHz）δ：7.56－7.84（m，8H，Ar），5.88（d，1H，J＝5.2Hz，OCHAr），5.77（d，1H，J＝4.0Hz，OC HAr），5.11（t，1H，J＝7.4Hz，C），4.93（t，1H，J＝7.3Hz，CH），4.09（m，2H，OCH2CH3），3.78（m，2H，OCH2CH3），3.18－3.08（m，2H，COCHCH2），2.47（m，2H，COCHCH2），2.30（m，1H，COCHCH2），2.08（m，1H，COCHCH2），1.63（s，3H，CCH3），1.54（s，3H，CCH3），1.51（s，3H，CCH3），1.36（s，3H，CCH3），1.14（t，3H，J＝7.0Hz，CH2CH3），0.79（t，3H，J＝7.0Hz，CH2CH3）；ESI－MS m／z：289.1（［M＋H］＋）。

（Z）－2－（2－（Ethoxycarbonyl）－5－methylhexa－1，4－dienyl）benzoic acid（12a）

黃色黏稠油狀物1.596g，產(chǎn)率25%；1HNMR（DMSO－d6，400MHz）δ：7.87（dd，1H，J＝1.2，7.8 Hz，ArH），7.46（td，1H，J＝1.2，7.4Hz，ArH），7.36（t，1H，J＝7.4，7.8Hz，ArH），7.19（s，1H，C＝CHAr），7.10（d，1H，J＝7.8Hz，ArH），5.16（t，1H，J＝7.1Hz，CH＝C（CH3）2），3.85（m，2H，OCH2－CH3），3.03（d，2H，J＝7.1Hz，CH2CH＝C（CH3）2），1.68（s，3H，CCH3），1.63（s，3H，CCH3），0.82（t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3）；13CNMR（DMSO－d6，100MHz）：δ168.0，167.8，138.5，135.3，133.8，131.8，131.6，130.0，129.4，129.1，127.5，120.2，59.7，32.5，25.6，17.6，13.5；ESI－MS m／z：289.1（［M＋H］＋）；HRMS calcd for C17H21O4289.1440，found 289.1445。

（E）－2－（2－（Ethoxycarbonyl）－5－methylhexa－1，4－dienyl）benzoic acid（12b）

黃色黏稠油狀物1.578g，產(chǎn)率25%；1HNMR（DMSO－d6，400MHz）δ：7.95（s，1H，ArCH＝C），7.92（d，1H，J＝7.0Hz，ArH），7.60（t，1H，J＝7.4Hz，ArH），7.46（t，1H，J＝7.4Hz，ArH），7.26（d，1H，J＝7.4Hz，ArH），5.01（t，1H，J＝6.6Hz，CH＝C（CH3）2），4.18（q，2H，OCH2CH3），2.89（d，2H，J＝6.6Hz，CH2CH＝C（CH3）2），1.58（s，3H，CCH3），1.37（s，3H，CCH3），1.23（t，3H，J＝7.0Hz，OCH2CH3）；13CNMR（DMSO－d6，100 MHz）：δ167.6，167.2，139.7，136.6，132.0，131.9，130.6，130.4，129.8，128.4，121.5，107.2，60.4，26.4，25.5，17.5，14.2；ESI－MS m／z：289.1（［M＋H］＋）；HRMS calcd for C17H21O4289.1440，found 289.1463.

3－（6，6－Dimethyl－2－oxotetrahydro－2H－pyran－3－yl）isobenzofuran－1（3H）－one（7）的合成

化合物10、12a和12b的混合物（312mg，1.08mmol）溶于干燥的CH3CN（15mL）中，攪拌下加入NaI（324 mg，2.16mmol）和TMSCl（276μL，2.16mmol），加熱回流18h。減壓蒸除溶劑得到褐色油狀物，加入水（20 mL），乙醚萃?。?0mL×3）。合并有機(jī)層，依次用飽和硫代硫酸鈉（10mL×2）、飽和食鹽水（10mL）洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到黏稠液體，柱層析（EtOAc∶Petroleum ether，1∶20→1∶10）。依次得到白色固體7A，7B。

化合物7A：白色固體75.5mg，產(chǎn)率27%。m.p.120～121℃；［α］－94.7（c 0.15，CHCl3）；1HNMR（DMSO－d6，400MHz）δ：7.82（d，1H，J＝7.4Hz，ArH），7.75（td，1H，J＝1.0，7.4Hz，ArH），7.58（t，1H，J＝7.4，7.8Hz，ArH），7.46（dd，1H，J＝0.8，7.8Hz，ArH），6.00（d，1H，J＝3.5Hz，OCHAr），3.56－3.51（m，1H，COCHCH2CH2），1.80－1.66（m，3H，CHCH2CH2C（CH3）2），1.30（s，3H，C（CH3）2），1.26－1.28（m，1H，CH2CH2C－（CH3）2），1.11（s，3H，C（CH3）2）；ESI－MS m／z：261.1（［M＋H］＋）。

化合物7B：白色固體93.9mg，產(chǎn)率33%。m.p.151～152℃；［α］20D－250.8（c 0.12，CHCl3）；1HNMR（DMSO－d6，400MHz）δ：7.84（d，1H，J＝7.4Hz，ArH），7.80（t，1H，J＝7.4Hz，ArH），7.73（d，1H，J＝7.4Hz，ArH），7.58（t，1H，J＝7.4Hz，ArH），6.22（d，1H，J＝2.3Hz，OCHAr），3.50（m，1H，COCHCH2），1.69－1.64（m，2H，CHCH2－CH2C（CH3）2），1.20（s，3H，C（CH3）2），1.17（s，3H，C（CH3）2），1.16－1.04（m，2H，CHCH2CH2C－（CH3）2）；ESI－MS m／z：261.1（［M＋H］＋），回收化合物10（33mg）。

化合物7A：m.p.120～121℃（文獻(xiàn)值［9］151～152℃），化合物7B：m.p.151～152℃（文獻(xiàn)值［9］118～119℃），熔點(diǎn)測試結(jié)果以及譜圖數(shù)據(jù)顯示化合物7A與7B極性與文獻(xiàn)［9］報道相反。

（E）－2－（（6，6－dimethyl－2－oxo－2H－pyran－3（4H，5H，6H）－ylidene）methyl）benzoic acid（11）

化合物7A、7B（20mg，0.077mmol）溶在干燥的THF（2mL）溶液中，加入60%的NaH（3.7mg，0.092 mmol），室溫攪拌1h。TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，蒸除溶劑，加入乙酸乙酯（5mL）稀釋，滴加5%的稀醋酸直到水層變成酸性。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃?。? mL×2）。合并有機(jī)層，飽和食鹽水（3mL）洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到油狀物，柱層析（CH2Cl2∶CH3OH，20∶1）得到化合物（11）：白色固體18.6mg，產(chǎn)率93%。m.p.155.0～155.5℃（155℃［9］）；1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：8.31（s，1H，C＝CHAr），8.15（dd，1H，J＝1.2，6.7Hz，ArH），7.59（td，1H，J＝1.2，6.3Hz，ArH），7.46（t，1H，J＝7.4Hz，ArH），7.32（d，1H，J＝7.4Hz，ArH），2.60（td，2H，J＝2.4，6.8Hz，COCH2CH2－C（CH3）2），1.83（t，2H，J＝6.8Hz，CH2CH2C－（CH3）2），1.45（s，6H，C（CH3）2）；ESI－MS m／z：261.1（［M＋H］＋）。

3－（6，6－dimethyl－2－oxo－5，6－dihydro－2H－pyran－3－yl）isobenzofuran－1（3H）－one（catalplactone）

化合物11 （40mg，0.154mmol），吡啶（37.1μL，0.461mmol），苯硒基氯（29.4mg，0.154mmol）依次加入到干燥的CH2Cl2（5mL）中，室溫攪拌18h。TLC顯示反應(yīng)完畢后，加入2滴冰醋酸，冰浴10min，加入1mL 30%的雙氧水，冰浴下繼續(xù)攪拌1h。TLC檢測反應(yīng)完畢后，加入水，分離有機(jī)層，水層用CH2Cl2萃?。?mL×3），合并有機(jī)層，飽和食鹽水（10mL）洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到無色半固體，柱層析得到白色固體22.4mg，產(chǎn)率56%。m.p.106～107℃；［α］20D－103.0（c 0.10，CHCl3）；1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：7.92（d，1H，J＝7.6Hz，ArH），7.70－7.53（m，3H，ArH），6.79（t，1H，J＝3.3Hz，CHCH2C（CH3）2），6.42（s，1H，COOCHArH），2.58－2.39（m，2H，CHCH2C（CH3）2），1.49（s，3H，CH3），1.35（s，3H，）；ESI－MS m／z：259.1（［M＋H］＋）。熔點(diǎn)及1HNMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道相同。

圖2 梓木內(nèi)酯的合成Fig.2 Synthesis of catalpalactone

2 結(jié)果與討論

按照Narasimhan的方法［9］，2－甲?；郊姿幔?）與磷葉立德9進(jìn)行Wittig反應(yīng)后，通過硅膠柱層析分離得到了中性產(chǎn)物10（8%）、酸性產(chǎn)物12a（25%）和12b（25%）3種產(chǎn)物，從產(chǎn)率上計算12a∶12b為1∶1。而文獻(xiàn)報道的產(chǎn)物是化合物10（65%）與12a和12b的混合物（20%），并且未將12a和12b分離和結(jié)構(gòu)確證。通過多次實(shí)驗(yàn)，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)報道的反應(yīng)條件以及控制反應(yīng)時間都未能重復(fù)出文獻(xiàn)的結(jié)果，均得到主產(chǎn)物為五元內(nèi)酯環(huán)未關(guān)環(huán)的產(chǎn)物12，并且從反應(yīng)機(jī)理上推斷12為10的關(guān)環(huán)前體。將12a和12b進(jìn)行了硅膠柱層析分離和結(jié)構(gòu)確證。1HNMR數(shù)據(jù)顯示，極性較小的化合物12a中OCH2CH3質(zhì)子信號在δ3.85，0.82處，而化合物12b中OCH2CH3質(zhì)子信號分別在δ4.18，1.23處，推斷可能由于苯環(huán)的屏蔽效應(yīng)使化合物12a中OCH2CH3質(zhì)子信號移向高場區(qū)。進(jìn)一步NOE實(shí)驗(yàn)，照射化合物12a中δ3.03處的烯丙位亞甲基，在δ5.16（CH＝C（CH3）2），7.19（C＝CHAr），1.63（CCH3）處有增益，確證化合物12a為Z－構(gòu)型。通過NOE實(shí)驗(yàn)，照射化合物12b中δ2.89處的烯丙位亞甲基，在δ7.26（3－ArH），5.01（CH＝C（CH3）2），1.37（CCH3）處有增益，確證化合物12b為E－構(gòu)型。這也解釋了化合物12b中，異戊烯上的一個甲基由于苯環(huán)的屏蔽作用移向高場區(qū)δ1.37處（另一個甲基在δ1.58處），1′－H信號由于酯羰基的去屏蔽效應(yīng)移向低場區(qū)δ 7.95（化合物12a中，1′－H信號在δ7.87處），并且E－構(gòu)型的極性大于Z－構(gòu)型。

Narasimhan小組用化合物10合成7。推測未關(guān)環(huán)產(chǎn)物12a和12b在TMSCl／NaI作用下進(jìn)行內(nèi)酯化也能得到雙關(guān)環(huán)目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明分別用10，12a，12b在TMSCl／NaI作用下進(jìn)行內(nèi)酯化，每個化合物都得到雙關(guān)環(huán)產(chǎn)物7（2組非對映異構(gòu)體混合物7A和7B）。這樣Wittig反應(yīng)后，10、12a、12b不需分離直接進(jìn)行下一步內(nèi)酯化反應(yīng)得到化合物7。這一發(fā)現(xiàn)減少了分離操作，用“副產(chǎn)物”同樣可以得到期望的雙關(guān)環(huán)產(chǎn)物。

化合物7與NaH在THF溶液中反應(yīng)，用冰醋酸酸化后以93%的高產(chǎn)率得到唯一的化合物11，在化合物11的1HNMR中，1′－H在δ8.31處，移向低場區(qū)，可能是由于六元內(nèi)酯環(huán)的羰基的去屏蔽作用的影響，推測為E－構(gòu)型。通過NOE實(shí)驗(yàn)，照射δ2.60處的烯丙位亞甲基，在δ7.32（3－ArH），1.83（CH2CH2C－（CH3）2），1.45（C－CH3）處有增益，說明酯羰基與1′－H處于同側(cè)，照射δ8.31處的雙鍵氫沒有任何增益，從而確證化合物11為E－構(gòu)型。這也說明這步反應(yīng)是熱力學(xué)控制的，得到熱力學(xué)穩(wěn)定的E－構(gòu)型產(chǎn)物。

苯硒基氯在吡啶催化下與化合物（E）－11加成，以42%的收率得到硒化產(chǎn)物4，并同時生成了23%的目標(biāo)化合物梓木內(nèi)酯。由于苯硒基極容易被氧化，室溫攪拌18h過程中部分苯硒基與空氣中氧結(jié)合而氧化脫除生成雙鍵。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，（E）－11引入苯硒基后可采用一鍋法直接氧化消除苯硒基，而無需分離中間體硒化物4（兩組非對映異構(gòu)體）。因此，在實(shí)驗(yàn)過程中，在制得苯硒基化產(chǎn)物4后，在反應(yīng)液中直接滴加醋酸和雙氧水，結(jié)果以56%的總收率制得梓木內(nèi)酯（文獻(xiàn)兩步收率45%）。本合成條件簡化了實(shí)驗(yàn)操作，提高了收率。

本文將梓木內(nèi)酯進(jìn)行了體外抗腫瘤測試，選用的評估方法為SRB染色法，腫瘤細(xì)胞株選用人乳腺癌細(xì)胞（MCF－7），人胰腺癌細(xì)胞（BxPC3），化合物顯示了中等程度的抗腫瘤活性（Table 1）。

表1 梓木內(nèi)酯對人腫瘤細(xì)胞株（MCF－7，BxPC3）的半數(shù)生長抑制濃度（IC50）Table 1 Inhibitory effect of catalpalactone response for 50%growth inhibition（IC50）on human tumor cell lines（MCF－7，BxPC3）

3 結(jié)語

本文通過對梓木內(nèi)酯的合成方法進(jìn)行優(yōu)化，通過4步反應(yīng)，以18%的總收率得到梓木內(nèi)酯。將Wittig反應(yīng)生成的3種產(chǎn)物10、12a、12b無需分離直接進(jìn)行下一步的內(nèi)酯化反應(yīng)得到化合物7。采用一鍋法苯硒化－氧化消除形成梓木內(nèi)酯的雙鍵，避免了分離純化的步驟，兩步總收率從45%提高到56%。與已知方法相比，此合成方法具有原料易得，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，收率良好等特點(diǎn)。本研究運(yùn)用1HNMR、1H－1H COSY、NOE等波譜數(shù)據(jù)首次確證了含雙鍵的中間體11，12a，12b的立體構(gòu)型。除此之外，本文首次發(fā)現(xiàn)梓木內(nèi)酯具有抗腫瘤的活性。

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An Improved Synthesis and Cytotoxicity Activities of Catalpalactone

ZHAO Jian－Chun1，DING Ning2，ZHANG Wei2，WANG Peng1，LI Ying－Xia2
（1.The Key Laboratory of Marine Drugs，Ministry of Education，School of Medicine and Pharmacy，Ocean University of China，Qingdao 266003，China；2.School of Pharmacy，F(xiàn)udan University，Shanghai 201203，China）

An improved synthesis of catalpalactone was carried out with a total yield of 18%by using 2－formylbenzoic acid as the starting material followed by a four－steps procedure including Wittig reaction，lactonization，retro－Michael addition and a one－pot manipulation to introduce the double bond.The structures of all of the intermediates as well as the stereo－configurations of double bond in compounds 11，12a and 12bwere determined by1HNMR，13CNMR，MS，1H－1H COSY and NOE techniques.This improved synthetic method provides several advantages such as inexpensive and easily available reagents，mild reaction conditions，simple operations，and high yields.Through being evaluated in vitro against a panel of two human tumor cell lines（MCF－7，BxPC3）which were determined by the SRB assays，catalpalactone displayed good activities against MCF－7and BxPC3.

catalpalactone；one－pot synthesis；stereo－configuration；synthesis；cytotoxicity activity

R914.5

A

1672－5174（2012）1－2－127－05

2011－01－24；

2011－11－02

趙建春（1985－），女，碩士生。E－mail：jianchun＿017＠yahoo.com.cn

＊＊通訊作者：E－mail：liyx417＠fudan.edu.cn

責(zé)任編輯 徐 環(huán)