李卓玉

（化學(xué)生物學(xué)與分子工程教育部重點實驗室，山西大學(xué) 生物技術(shù)研究所，山西 太原 030006）

蛋白酶抑制劑在腫瘤治療中的作用研究

李卓玉

（化學(xué)生物學(xué)與分子工程教育部重點實驗室，山西大學(xué) 生物技術(shù)研究所，山西 太原 030006）

蛋白酶及其抑制劑是非常重要的信號分子，涉及多個關(guān)鍵的人體生理代謝途徑，在體內(nèi)受到嚴格的調(diào)控.蛋白酶抑制劑活性的紊亂可導(dǎo)致多種疾病，諸如心血管和炎癥疾病、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)障礙等.已知蛋白酶在腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要的角色.細胞外基質(zhì)和基底膜重塑是癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這個過程需多個蛋白水解酶的表達和激活.蛋白酶抑制劑的應(yīng)用在一定程度上可減少由蛋白酶水解引起的腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，且它的抑制作用具有不同程度的特異性，可以減緩腫瘤惡性發(fā)展的進程.文章對蛋白酶及其抑制劑的靶向治療藥物及臨床應(yīng)用研究進展進行了綜述.

蛋白酶抑制劑;腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移;細胞外基質(zhì);基底膜

惡性腫瘤細胞的基本特征之一是具有向正常組織浸潤和侵襲的能力，其全過程包括：脫落、粘附、降解、移動和增生.在微環(huán)境因素發(fā)生惡化時，腫瘤細胞首先脫離原發(fā)部位，侵入到細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）與基底膜（basement membrane，BM）和細胞間質(zhì)中的一些粘附分子，如粘附分子CD44、E-鈣粘蛋白和整合蛋白等相結(jié)合.與此同時，細胞內(nèi)特定蛋白酶合成系統(tǒng)異常激活，導(dǎo)致一些蛋白酶的高表達［1］.細胞外分泌的蛋白酶將促進ECM與BM的降解，形成局部溶解區(qū)域，使得腫瘤細胞可以穿過ECM進入血管，運行到特定部位后穿過血管壁，外滲到繼發(fā)部位克隆增殖形成轉(zhuǎn)移灶（圖1，P364）.

細胞外基質(zhì)是由一個包括層粘連蛋白、纖維連接蛋白和其他糖蛋白、膠原、蛋白多糖及不同組成部分的密集網(wǎng)絡(luò).腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移過程是通過多個蛋白水解酶構(gòu)成的系統(tǒng)實現(xiàn)的.目前已知與腫瘤細胞降解ECM有關(guān)的蛋白酶主要有4種：分別是基質(zhì)金屬蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、絲氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶.其中較為關(guān)注的酶類主要有基質(zhì)金屬蛋白酶，組織蛋白酶（屬半胱氨酸蛋白酶）和纖溶酶原激活物（屬絲氨酸蛋白酶）［2］.

蛋白酶在腫瘤中發(fā)揮作用的最初證據(jù)在于一些特定蛋白酶在人的惡性腫瘤中有較高的表達.隨后發(fā)現(xiàn)蛋白水解酶基因轉(zhuǎn)染促使非浸潤細胞成為浸潤細胞，同時蛋白酶抑制劑的應(yīng)用可以影響浸潤細胞的活力［3］.每一種蛋白酶都有其天然抑制劑，可以影響其活性.比如金屬蛋白酶抑制劑，組織蛋白酶抑制劑和纖溶酶原激活劑抑制劑.蛋白酶的表達和活力主要受其抑制劑的影響.多數(shù)蛋白水解酶以蛋白酶原形式分泌，經(jīng)水解切割活化后才能在細胞外間隙選擇性地與細胞外基質(zhì)成分作用，這是一個級聯(lián)放大過程.

惡性腫瘤細胞的發(fā)展進程主要包括細胞增殖、凋亡、血管生成、侵襲和細胞遷移等過程.在健康組織中細胞分裂和細胞程序性死亡之間有一個平衡.在腫瘤中這種平衡由于細胞過度分裂、細胞凋亡減少而被打破［4］，使得惡性腫瘤細胞能夠在微環(huán)境失去細胞增殖所需要的信號時繼續(xù)分裂生長.腫瘤細胞氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的提供以及廢物清除都離不開新血管的生成，因此蛋白酶的異常表達與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤新生血管生成密切相關(guān).有多個過程參與了腫瘤細胞的浸潤和遷移，包括細胞之間、細胞與其基質(zhì)之間粘附的減弱、細胞外基質(zhì)組成物質(zhì)的降解.當(dāng)細胞之間、細胞和其基質(zhì)之間的粘附分子表達減少或失去時，細胞與微環(huán)境失去聯(lián)系，使得他們易于侵入和轉(zhuǎn)移到周圍組織.研究表明惡性腫瘤細胞蛋白酶水解活性增加，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)水解加速.細胞外基質(zhì)水解是腫瘤細胞浸潤和轉(zhuǎn)移通過基底膜所必需的條件，同時也是腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的標(biāo)志［5］.腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者腫瘤復(fù)發(fā)、病情惡化而最終死亡的病理基礎(chǔ).因此降低腫瘤的轉(zhuǎn)移是癌癥治療面臨的巨大挑戰(zhàn).

圖1 圖示蛋白酶通過對細胞，調(diào)節(jié)子，粘連分子的影響促進腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移Fig.1 Schematic representation of the cells，regulators，adhesion molecular to protease mediated cancer invasion and metastasis

1 基質(zhì)金屬蛋白酶及其靶向抑制劑的研究

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，它們能夠降解細胞基質(zhì)成份，并具有不同程度的特異性［6］.根據(jù)其底物的特異性可將其分為五類：膠原酶、明膠酶、基質(zhì)水解酶、彈性蛋白酶及膜型基質(zhì)金屬蛋白酶［7］.研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶具有廣泛的作用，其中包括調(diào)節(jié)細胞生長、誘導(dǎo)細胞生長因子釋放、調(diào)節(jié)調(diào)亡、改變細胞運動、影響免疫反應(yīng)以及調(diào)節(jié)細胞因子和趨化因子的活性［7］.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶具有促進腫瘤的擴散和血管生成作用.在一系列腫瘤，如肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌和乳腺癌中都有基質(zhì)金屬蛋白酶表達量的增加，該蛋白酶表達的增加與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān).基底膜主要由大量IV型膠原分子和多種糖蛋白組成，他們對維持基底膜的完整性至關(guān)重要.由于其獨特的螺旋結(jié)構(gòu)，大部分蛋白酶對其無降解作用.在這個過程中可觀察到MMPs活性明顯增高.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤細胞以及周圍的間質(zhì)細胞具有產(chǎn)生 MMP-1、-2、-3、-11和-13的能力，而炎性細胞具產(chǎn)生 MMP-9的能力［8］.基質(zhì)金屬蛋白酶在轉(zhuǎn)錄水平受許多生長因子和癌基因的調(diào)節(jié)，在蛋白水平受金屬蛋白酶組織抑制物的調(diào)節(jié)［7］.基質(zhì)金屬蛋白酶的活性調(diào)節(jié)主要在3個水平上進行：（1）在轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)節(jié)可通過影響MMPs表達的基因調(diào)控序列的轉(zhuǎn)錄因子實現(xiàn).如蛋白激酶C、NF-k B、Egr-1、SP-1、AP-1等在 MMPs的啟動子區(qū)域有結(jié)合位點，當(dāng)這些轉(zhuǎn)錄因子受到激活時就可能提高基質(zhì)金屬蛋白酶的表達.（2）通過酶原切割活化調(diào)節(jié)MMPs.MMPs合成之后以無活性的酶原形式分泌到細胞間質(zhì)，其活性中心的鋅離子附近結(jié)合有該MMPs的N-端前肽區(qū)所含的一個半胱氨酸，阻擋了底物與活性中心的結(jié)合.在體內(nèi)通過尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）或組織型纖溶酶原激活物（tPA），水解血漿纖溶酶原轉(zhuǎn)變成為血漿纖溶酶，進一步由血漿纖溶酶可將MMPs的前肽區(qū)劈開，暴露出鋅離子活性中心，激活MMPs.（3）通過MMPs的抑制劑－TIMPs，特異性的抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性.TIMPs不需要經(jīng)過特定的活化，他們可在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性［3］.

基質(zhì)金屬蛋白酶在組織中通常表達較低，但當(dāng)細胞外基質(zhì)重塑及損傷時可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶含量提高［9］.1980年Liotta等首先報道 MMP-2在癌細胞轉(zhuǎn)移中的作用［10］.之后大量研究表明，MMP-2及其抑制劑在體外（動物模型）及體內(nèi)的表達與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移存在密切關(guān)系，MMPs的過度表達與浸潤行為和轉(zhuǎn)移傾向在動物模型中存在正相關(guān)性［11］.一直以來，基質(zhì)金屬蛋白酶被認為是腫瘤治療的一個重要靶蛋白，基質(zhì)金屬蛋白酶降解了細胞外基質(zhì)，促進腫瘤上皮細胞從最初的基質(zhì)遷移，從而導(dǎo)致腫瘤的侵襲和隨后的轉(zhuǎn)移.已研發(fā)的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑大體可分為2類：異羥肟酸鹽類和非異羥肟酸鹽類.臨床上曾經(jīng)用到的巴馬司他、馬立馬司他和普啉馬司他都屬于異羥肟酸鹽類，但由于這些抑制劑在使用過程中產(chǎn)生的毒副作用，導(dǎo)致臨床治療的失敗.探究基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑臨床應(yīng)用失敗的原因，主要在于這些抑制劑的廣譜性.他們不僅作用于細胞外基質(zhì)，同時也作用于許多其他蛋白質(zhì)，包括生長因子結(jié)合蛋白，細胞因子前體，趨化因子等.基質(zhì)金屬蛋白酶底物的水解導(dǎo)致了一些分泌刺激物的釋放和激活，他們進一步刺激腫瘤細胞的浸潤和增殖.與此同時，長期抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性可能引起免疫反應(yīng)異常和其他基質(zhì)反應(yīng).研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶在癌癥發(fā)病中的病理作用遠比最初設(shè)想的復(fù)雜，致使基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑在治療過程中產(chǎn)生明顯的副作用并導(dǎo)致臨床試驗失?。?2］.

2 組織蛋白酶及其抑制劑

多年以來人們一直關(guān)注基質(zhì)金屬蛋白酶與腫瘤的相關(guān)性，影響了對其他蛋白酶家族對腫瘤的作用研究.人體中的組織蛋白酶與多種生理、病理過程緊密相關(guān)，也是腫瘤發(fā)生過程中一類重要的酶.與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑相比，半胱氨酸蛋白酶抑制劑具有更廣泛的抗腫瘤效力和較小的毒性［13］.

組織蛋白酶是溶酶體酶，即在細胞溶酶體內(nèi)的蛋白水解酶，在酸性p H條件下具有活性.組織蛋白酶的活性受到內(nèi)源性抑制劑和激活劑的調(diào)控，其中最重要的是酶原的激活及抑制.與其他的蛋白水解酶相似，組織蛋白酶以無活性的前體形式被合成，通過去除N端的前肽而被激活［14］.正如基質(zhì)金屬蛋白酶，特定的組織蛋白酶在腫瘤細胞中被上調(diào).組織蛋白酶合成后，首先通過N端肽段的切割而成熟活化，這一過程受多個水平調(diào)節(jié).在此基礎(chǔ)上經(jīng)過進一步加工，最后形成有活性的成熟的組織蛋白酶.組織蛋白酶在細胞表面表達然后分泌到胞外，降解胞外基質(zhì)［15］.一旦組織蛋白酶黏附到其他細胞表面即發(fā)揮其水解活性［13］.與此同時，在細胞外酸性環(huán)境下，組織蛋白酶還是多種蛋白水解酶的激活劑，如尿激酶型纖溶酶原激活因子的前體和基質(zhì)金屬蛋白酶等的激活，這將導(dǎo)致腫瘤細胞的進一步轉(zhuǎn)移和擴散.因此組織蛋白酶被認為是腫瘤治療的重要靶標(biāo)［15］.

人組織蛋白酶目前已經(jīng)報道的有10余種，其中大部分屬于半胱氨酸蛋白酶，剩余的少數(shù)屬于絲氨酸蛋白酶或天冬氨酸蛋白酶.組織蛋白酶包括有B、C、D、F、H、K、L、O、S、V、W 和X，他們都具有一個保守的活性中心，由半胱氨酸和組氨酸殘基形成，同時包括三個明確界定的底物結(jié)合點（S2，S1和S1′）［16］.組織蛋白酶分布廣泛，在變化的細胞微環(huán)境及不同種類的細胞中發(fā)揮多種功能.他們除了具有降解細胞基質(zhì)的作用外，還可以協(xié)助調(diào)節(jié)細胞因子、生長因子及血管增殖等.目前抗癌治療的標(biāo)靶主要是組織蛋白酶B、C、H、K、L、S、X／Z，研究發(fā)現(xiàn)這幾種組織蛋白酶水平在腫瘤細胞中明顯升高，并且參與新血管生成［13］.組織蛋白酶H和L僅在腫瘤細胞中過度表達，而組織蛋白酶B、C、K、S和X／Z，在非惡性的腫瘤細胞中也有過度表達［13］.主要的半光氨酸蛋白酶抑制劑已經(jīng)在動物模型中測試過，臨床試驗有腈、乙烯砜和環(huán)氧琥珀?；衔?，這些抑制劑都是直接作用于活性位點.根據(jù)其作用機理，可將這些抑制劑分為共價鍵或非共鍵價結(jié)合，可逆或不可逆抑制劑.其中研究較多的是E-64-a，它是廣譜半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一.E-64-a最初從日本曲霉分離得到，它是以環(huán)氧琥珀酰為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的抑制劑，以共價鍵形式不可逆地與組織蛋白酶結(jié)合［17］.有限的實驗表明，在體內(nèi)E-64-a可以有效抑制半胱氨酸蛋白酶，但E-64-a除了與半胱氨酸蛋白酶結(jié)合外還與一些其它蛋白酶結(jié)合，如鈣蛋白酶［18］.近來還有研究報道了以環(huán)氧基團為基礎(chǔ)的抑制劑JPM-OEt，它與E-64-a結(jié)構(gòu)上有一定相似，但沒有E-64-a那樣廣泛的反應(yīng)，在體內(nèi)它不抑制鈣蛋白酶活力［13］.使用細胞可透過性JPMOEt，能夠延遲進入S期的細胞周期進程;當(dāng)使用非細胞透過性JPM-OEt，這種效果不明顯［19］.JPM-OEt是一個廣譜的組織蛋白酶抑制劑，它對細胞周期的影響可能是由于對其他半胱氨酸蛋白酶的作用引起.組織蛋白酶抑制劑廣泛存在于人體體液，均屬于內(nèi)源性蛋白酶抑制劑，但他們對靶標(biāo)的選擇性差，主要分為三類：（1）Stefins：包括stefin A，stefin B和stefin C.其抑制作用強弱順序為stefin C、stefin A、stefin B;（2）Cystatins：主要包括cystatin C，它與組織蛋白酶B親和力最強，因此可能是組織蛋白酶B的重要生理調(diào)節(jié)因子.（3）Kininogens，這類抑制劑對組織蛋白酶抑制作用相對較弱.通過對多個內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑的分析，根據(jù)人類半胱胺酸蛋白酶抑制劑C的結(jié)構(gòu)片段，設(shè)計出一系列的重氮甲基酮肽抑制劑，他們可以作用于半胱氨酸蛋白酶的活性位點［20］.其中，Z-LVG-CHN2顯示可以有效抑制細菌半胱氨酸蛋白酶活性，且在小鼠體內(nèi)也具有廣泛的半胱氨酸蛋白酶抑制功效［21］.

組織蛋白酶S作為腫瘤的一個標(biāo)靶近來已經(jīng)引起人們更多的關(guān)注，它具有促進腫瘤侵襲以及內(nèi)皮細胞血管生成的作用.組織蛋白酶S特異抗體Fsn0503可有效阻遏細胞外基質(zhì)降解，抑制腫瘤和上皮細胞的浸潤［22］.在臨床治療中，半胱氨酸蛋白酶抑制劑常與其他的治療方法聯(lián)合使用，如化療，放療等，可有效的縮小腫瘤.另外，半胱氨酸蛋白酶抑制劑的主要目標(biāo)在于腫瘤微環(huán)境基質(zhì)細胞，因此可以更準(zhǔn)確地評價患者長期疾病穩(wěn)定的情況，而不僅是短期的腫瘤縮小.半胱氨酸蛋白酶及其他蛋白酶主要通過浸潤細胞基質(zhì)引起腫瘤轉(zhuǎn)移，因此不會獲得抗藥性.以組織蛋白酶為靶標(biāo)，對其抑制劑的研究是目前藥物開發(fā)的一個熱點.

3 纖溶酶原系統(tǒng)及其抑制劑

纖溶酶原系統(tǒng)是由一個無活性的酶原形式即纖溶酶原（Plg）組成，通過尿激酶型（uPA）和組織型（tPA）激活劑，可以將它們激活成為纖溶酶［23］.這兩種激活劑的活性則由纖溶酶原激活抑制劑，PAI－1和PAI－2所控制［23］.纖溶酶具有較為廣泛的生物學(xué)活性，它不僅能降解細胞外基質(zhì)蛋白多糖、纖維多糖和糖蛋白，還可激活金屬蛋白酶原和一些特定的蛋白酶.纖溶酶原在血漿和組織間液中濃度高，是纖溶酶的主要來源.纖溶酶的細胞受體已經(jīng)確認.纖溶酶細胞膜上的受體-uPAR對纖溶酶活性具有定位活化作用.由uPA驅(qū)動的蛋白水解活力通常被認為是造成腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成的一個重要因素［24］，該系統(tǒng)包含下列元素：（a）纖溶酶原：其無活性形式的酶稱為纖溶酶原，活性形式被稱為纖溶酶.纖溶酶是一個強力的蛋白水解酶，它能激活其他潛在的蛋白水解酶，作用于廣泛的蛋白質(zhì).纖溶酶與腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移緊密關(guān)聯(lián);（b）激活劑：u PA和tPA是弱的蛋白水解酶，兩者同屬于絲氨酸蛋白酶家族，與其受體結(jié)合后可激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，降解細胞外基質(zhì)及基底膜.uPA還參與多種生理和病理條件下細胞周圍的裂解，而tPA主要介導(dǎo)血管內(nèi)的溶栓;（c）纖溶酶原激活劑的抑制劑：已知的uPA 抑制劑：PAI-1、PAI-2、PAI-3和一個稱為nexin的蛋白質(zhì).其中與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切的是PAI-1［25］;（d）uPA在細胞上的結(jié)合位點就是其受體-uPAR.在細胞表面有較高數(shù)量的uPA的受體，當(dāng)他們與尿激酶結(jié)合時，腫瘤細胞具有較強的轉(zhuǎn)移能力.另外一個纖溶酶原激活物tPA與腫瘤的轉(zhuǎn)移過程沒有明顯相關(guān)性［26］.PAI-1屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員，可抑制組織型纖溶酶原激活物和尿激酶型纖溶酶原激活物.一旦血液循環(huán)中PAI-1作用增強或組織型纖溶酶原激活物、尿激酶型纖溶酶原激活物作用減弱，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，容易誘發(fā)血栓形成.而PAI-1的不足可引起常染色體隱性遺傳性出血性疾病，其病因是由于PAI-1的缺乏，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)失衡，造成纖溶亢進.動物實驗和體外的數(shù)據(jù)表明，PAI-1具有促血管生成的性質(zhì)，通過這一機制PAI-1引起不良的臨床結(jié)果，它成為某些癌癥表型惡化的主要候選原因之一［27］，這個機制表現(xiàn)了腫瘤分泌PAI-1應(yīng)答.關(guān)于PAI-1對腫瘤細胞的影響，大多數(shù)據(jù)顯示其作用機制由于PAI-1-uPA復(fù)合物和低密度脂蛋白受體家族的一個成員，很可能是與極低密度脂蛋白受體1結(jié)合［28］.通過PAI-1與uPA復(fù)合物的形成以及uPAR起動的細胞信號調(diào)節(jié)，也許能發(fā)現(xiàn)與低密度脂蛋白受體家族成員的結(jié)合位點;該信號級聯(lián)通路調(diào)控主要包括MAP激酶途徑以及JAK／STAT通路，這個通路的變化會影響細胞粘附和遷移［29］.腫瘤細胞分泌的PAI-1以旁分泌方式刺激腫瘤細胞血管新生，保證腫瘤生長所需的充足養(yǎng)分和氧氣供應(yīng);同時PAI-1還以自分泌方式調(diào)節(jié)細胞信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致細胞粘附和遷移的改變并增加腫瘤轉(zhuǎn)移，因而干擾PAI-1及其相關(guān)信號通路將是一個有效的腫瘤治療方法.

4 結(jié)論

目前國內(nèi)外蛋白酶及其抑制劑研究主要是進行分離純化及生物活性的研究，而對于其結(jié)構(gòu)、功能及抗腫瘤分子機制研究報道較少.縱觀基質(zhì)金屬蛋白酶、組織蛋白酶和纖溶酶原系統(tǒng)及其抑制劑對腫瘤作用的大量文獻，我們認為未來的研究主要應(yīng)集中在蛋白酶抑制劑和化療相結(jié)合方面.已有報道顯示蛋白酶及其抑制劑與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，進一步深入研究將解決復(fù)雜的、與腫瘤相關(guān)的蛋白水解級聯(lián)過程，并試圖發(fā)現(xiàn)新的參與因子.蛋白酶及其抑制劑可作為多種腫瘤患者臨床治療的重要指標(biāo)，因此針對蛋白酶的抑制已成為腫瘤治療新的重要的靶點.

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Potential Role of Protease Inhibition in Cancer Therapy

LI Zhuo-yu
（KeyLaboratoryofChemicalBiologyandMolecularEngineeringofEducationMinistry，InstituteofBiotechnology，ShanxiUniversity，Taiyuan030006，China）

Proteases are extremely important molecules，involved in many key physiological processes.Protease signaling pathway is strictly controlled.The disorders in protease activity can result in pathological changes such as cardiovascular，inflammatory diseases，cancer and neurological disorder.Many proteases were found to be the marks of early invasion of tumor，and they play an important role in the process of tumor invasion and metastasis by virtue of their ability to degrade the extracellular matrix barrier.Protease inhibitors in some extent can reduce invasion and metastasis of cancer cells with different degree of specificity，and thus slow down cancer progression.In this review，we focus on the role of a few proteases and their inhibitors in tumor as a basis for prognostication and targeted therapeutic intervention.

protease inhibitor;tumor invasion and metastasis;extracellular matrix;basement membrane

Q 55;R730

A

0253-2395（2012）02-0363-06＊

2011-12- 06;

2012-03-16

國家自然科學(xué)基金（31040018 ＆81150026）;山西省留學(xué)基金（2010-14）;山西省國際合作項目;高校博士點基金（20111401110011）

李卓玉（1964－），女，博士，教授，主要從事腫瘤細胞信號通路的研究.E-mail：lzy＠sxu.edu.cn