王天寶 石漢平 韓方海 董文廣

結(jié)直腸癌(colorectal carcinoma，CRC)是最常見的惡性腫瘤之一,隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，飲食習(xí)慣趨向于高蛋白、高脂肪、低纖維素變化，CRC發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，大約每年增加4%，特別是結(jié)腸癌發(fā)生率迅速上升至第五位，而上海女性結(jié)腸癌發(fā)生率為惡性腫瘤的第2位。Dukes A、B、C及D期CRC的5年生存率大約為90%、65%、30%及20%，治療失敗的最主要原因是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)等。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是CRC的主要轉(zhuǎn)移方式之一，發(fā)生率為40%～50%，與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度以及分化程度有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道T1至T4期結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為10.0%、19.2%、40.3%及45.0%;直腸癌為23.1%、19.1%、50.3%及54.7%。高中分化腺癌組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為23.1%，低分化、未分化組為64.4%。CRC患者一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其預(yù)后明顯不良(5年生存率自65%～90%降為30%)。血行轉(zhuǎn)移最常見的部位是肝、肺，其次為腎上腺、卵巢、腦、腎、皮膚及脾臟等。在CRC患者初次就診時(shí)，30%～60%患者存在局部和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。CRC切除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)，是CRC手術(shù)治療失敗和患者死亡的主要原因。局部復(fù)發(fā)是指CRC手術(shù)后原發(fā)腫瘤部位或手術(shù)野發(fā)現(xiàn)與原腫瘤病理相同的病灶，可伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。常見的復(fù)發(fā)部位有吻合口、盆腔器官、會(huì)陰部、骨性骨盆及、淋巴結(jié)等，復(fù)發(fā)率為5%～45%，多出現(xiàn)在術(shù)后2～3年，未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)患者中位生存期僅為8個(gè)月，總體效果差強(qiáng)人意[1]。

一、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1/CXCR4系統(tǒng)的生物學(xué)功能

目前認(rèn)為腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)主動(dòng)的、多步驟的、器官選擇性的過程。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移受趨化因子的嚴(yán)格調(diào)控，不同組織器官來源的腫瘤具有特定的轉(zhuǎn)移方式及靶器官親嗜性，是靶器官特異性表達(dá)的多種趨化因子與腫瘤細(xì)胞表面的受體相互作用的結(jié)果。

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1,SDF-1)屬于趨化因子亞家族，其cDNA長(zhǎng)1776 bp，編碼區(qū)僅含有267 bp核苷酸序列的開放讀框，編碼89個(gè)氨基酸多肽。SDF-1有惟一的腫瘤細(xì)胞表面受體CXCR4(C-X-C chemokine receptor type 4)，這與其他趨化因子不同，這意味SDF-1/CXCR4系統(tǒng)有獨(dú)特的生物學(xué)功能。CXCR4 cDNA編碼352個(gè)氨基酸，是高度保守的G蛋白偶聯(lián)的跨膜受體，SDF-1與CXCR4結(jié)合后激活下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)。已經(jīng)證實(shí)數(shù)種干細(xì)胞來源的實(shí)體腫瘤如腦部腫瘤、乳腺癌等腫瘤干細(xì)胞表達(dá)CXCR4，使它們逆SDF-1梯度遷移到表達(dá)SDF-1的器官(如淋巴結(jié)、肝臟、肺、骨)，說明了腫瘤轉(zhuǎn)移并不是一個(gè)隨機(jī)的過程，由此提出了一種新的腫瘤轉(zhuǎn)移理論“歸巢學(xué)說”，目前已經(jīng)有很多的研究證據(jù)支持。SDF-1在體內(nèi)很多組織器官高表達(dá)或者分泌，在外周與骨髓之間形成濃度梯度，有助于干細(xì)胞及祖細(xì)胞歸巢。SDF-1/CXCR4系統(tǒng)可以誘導(dǎo)干細(xì)胞遷移，參與許多組織發(fā)育修復(fù)，但不恰當(dāng)?shù)母杉?xì)胞遷移在許多病理過程(如腫瘤轉(zhuǎn)移)中也起重要作用。另外由于腫瘤快速生長(zhǎng)，在部分區(qū)域常常血供不足造成低氧環(huán)境，促使低氧誘導(dǎo)因子大量分泌，后者上調(diào)腫瘤干細(xì)胞CXCR4的表達(dá)，這有助于腫瘤干細(xì)胞歸巢到產(chǎn)生SDF-1的部位，因此腫瘤干細(xì)胞遷移是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要特點(diǎn)。腫瘤血管生成在維持腫瘤生長(zhǎng)與促進(jìn)轉(zhuǎn)移中起重要的作用。實(shí)體腫瘤快速生長(zhǎng)容易導(dǎo)致部分區(qū)域缺氧，缺氧組織產(chǎn)生低氧誘導(dǎo)因子，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、SDF-1、CXCR4表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生。SDF-1/CXCR4在緊鄰壞死區(qū)血管發(fā)生的部位表達(dá)，提示惡性腫瘤細(xì)胞利用SDF-1/CXCR4促進(jìn)血管新生，維持腫瘤的生長(zhǎng)[2-5]。

多數(shù)腫瘤細(xì)胞都廣泛表達(dá)趨化因子及其受體，并受自身網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。目前研究表明有近23種惡性腫瘤表達(dá)CXCR4，腫瘤組織微環(huán)境中的間充質(zhì)細(xì)胞或骨髓衍生的間質(zhì)細(xì)胞可分泌SDF-1。SDF-1與CXCR4相互作用通過直接或者間接的機(jī)制促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。CXCR4與SDF-1的結(jié)合可引起乳腺癌細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白重排，調(diào)節(jié)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，可使乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的絲狀肌動(dòng)蛋白顯著增加，細(xì)胞形成明顯的偽足，并呈劑量依賴性誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞定向遷移和侵襲，CXCR4單克隆抗體可阻斷這一效應(yīng)。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷的小鼠用抗CXCR4的單克隆抗體能有效地抑制人乳腺癌移植瘤的肺部轉(zhuǎn)移，其抑制率可達(dá)61%～82%，提示SDF-1和CXCR4的同步高表達(dá)在決定乳腺癌器官特異性轉(zhuǎn)移的部位上起著非常關(guān)鍵的作用[6]。Belperio等[7]證實(shí)SDF-1/CXCR4系統(tǒng)在非小細(xì)胞性肺癌的器官特異性轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮重要作用。手術(shù)切除的非小細(xì)胞性肺癌組織和細(xì)胞系均表達(dá)CXCR4，而不表達(dá)SDF-1。在SDF-1的刺激下，CXCR4陽性的非小細(xì)胞性肺癌細(xì)胞系會(huì)發(fā)生趨化反應(yīng)。最常見轉(zhuǎn)移的靶器官如腎上腺、骨髓、肺和肝組織中SDF-1的表達(dá)高于原發(fā)腫瘤組織和血清，由此形成SDF-1濃度梯度，有利于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移歸巢。總之，SDF-1/CXCR4涉及到腫瘤發(fā)生與發(fā)展的各個(gè)主要方面：增殖、轉(zhuǎn)移及新生血管形成等。

二、SDF-1/CXCR4系統(tǒng)與結(jié)直腸癌局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

SDF-1/CXCR4在結(jié)直腸癌組織中高度表達(dá)，表達(dá)的強(qiáng)度與腫瘤分期、淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。Schimanski等[8]報(bào)道人類結(jié)直腸癌組織及細(xì)胞系不同強(qiáng)度表達(dá)CXCR4和CCR7，但只有CXCR4表達(dá)強(qiáng)度與疾病分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Ottaiano等[9]用免疫組化分析結(jié)直腸癌組織中CXCR4的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)：與非腫瘤組織(正常黏膜組織及息肉組織)相比所有的原發(fā)腫瘤組織以及轉(zhuǎn)移組織中CXCR4都呈過度表達(dá)。CXCR4在較大的分化較差的息肉中表達(dá)高于增生型小息肉，表明CXCR4的表達(dá)與息肉惡性程度正相關(guān)。CXCR4在6種人類結(jié)直腸癌細(xì)胞系中有不同程度的表達(dá)，在SW620、SW48、SW480三系中高度表達(dá)。CXCR4調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞的黏附與趨化作用、增強(qiáng)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力及促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移不可缺少的細(xì)胞表面受體。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SDF-1調(diào)節(jié)SW480細(xì)胞黏附、趨化及細(xì)胞形態(tài)。在培養(yǎng)基中分別加入50 ng/ml和100 ng/ml的SDF-1可以分別增強(qiáng)SW480細(xì)胞2倍與3倍的黏附作用，用10 μg/ml抗CXCR4單克隆抗體預(yù)處理后能夠顯著降低SW480細(xì)胞依賴SDF-1的黏附作用。SDF-1與肝細(xì)胞提取物能夠分別增強(qiáng)SW480細(xì)胞的遷移能力，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞提取物中存在SDF-1。SDF-1可以重塑SW480細(xì)胞的細(xì)胞骨架，用100 ng/ml SDF-1處理SW480細(xì)胞后可以觀察到細(xì)胞變成紡錘體形，并且形成偽足及突狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞膜的流動(dòng)性增加，這也說明SDF-1增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力[10]。Kollmar等[11]研究表明在鼠結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移模型中，SDF-1能夠刺激結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)CXCR4是結(jié)直腸癌肝臟微轉(zhuǎn)移灶中腫瘤細(xì)胞增殖所必需的。SDF-1上調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞表達(dá)ICAM-1(intercellular adhesion molecule 1)，ICAM-1有利于結(jié)直腸癌細(xì)胞與內(nèi)皮組織黏附及在遠(yuǎn)處臟器中種植，增強(qiáng)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。事實(shí)上血漿中ICAM-1水平與疾病分期，淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，腫瘤根治術(shù)后ICAM-1水平明顯下降。SDF-1可以促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤血管新生，維持腫瘤增殖生長(zhǎng)，增強(qiáng)侵襲與轉(zhuǎn)移。同時(shí)也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)黏附分子，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性。CXCR4是結(jié)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移所必要的，在結(jié)直腸癌細(xì)胞用KDEL序列轉(zhuǎn)染到SDF-1基因后表達(dá)融合蛋白SDF-1/KDEL,癌細(xì)胞可被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中KDEL受體滯留于其中，SDF-1在此結(jié)合CXCR4，CXCR4不能到達(dá)癌細(xì)胞表面，于是這些癌細(xì)胞向肝、肺轉(zhuǎn)移顯著減少或被完全阻斷。SDF-1以自分泌和旁分泌方式增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖生長(zhǎng)，文獻(xiàn)報(bào)道SDF-1增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW480與SW620細(xì)胞的增殖。在無血清培養(yǎng)基中加入SDF-1可以維持SW480和SW620細(xì)胞生存并在24 h后可以觀察到細(xì)胞增殖?？笴XCR4單克隆抗體(10 μg/ml)可以顯著地阻斷SDF-1激活的細(xì)胞增殖作用[12]。Ottaiano等[9-10]研究結(jié)果顯CXCR4與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高表達(dá)與結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。CXCR4陽性和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子陽性的腫瘤細(xì)胞更易發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提示CXCR4與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子協(xié)同促進(jìn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CXCR4與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子同時(shí)高表達(dá)預(yù)后較差，預(yù)示結(jié)直腸癌早期復(fù)發(fā)，CXCR4與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子兩者聯(lián)合可能成為估計(jì)預(yù)后以及監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的重要因子。另外還發(fā)現(xiàn)SDF-1刺激結(jié)直腸癌細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤血管新生。SDF-1在轉(zhuǎn)移灶(肝、肺、及淋巴結(jié))高表達(dá)，因此可以通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成誘導(dǎo)血管新生來進(jìn)一步促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)。Brand等[13]報(bào)道在結(jié)直腸癌細(xì)胞系HT-29中SDF-1刺激誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子mRNA的表達(dá)并提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平。彭亦良等[14]研究表明SDF-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)與結(jié)腸癌的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)；SDF-1與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子之間表達(dá)呈正相關(guān)，結(jié)腸癌組織中SDF-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)均顯著增高，兩者共同促進(jìn)結(jié)腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

三、CXCR4 RNA干擾的研究進(jìn)展

De Falco等[15]運(yùn)用質(zhì)粒介導(dǎo)CXCR4 RNA干擾可以阻斷未分化甲狀腺癌細(xì)胞的增殖分化，降低細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化，提示CXCR4阻斷有可能成為治療甲狀腺癌的新方法。Anderson等[16]應(yīng)用慢病毒介導(dǎo)CXCR4 RNA干擾明顯遏制Ghost細(xì)胞株對(duì)HIV-1病毒的感染，可能成為抗AIDS的基因治療方法。Liang等[17]報(bào)道證實(shí)CXCR4系統(tǒng)是乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要通路，應(yīng)用RNA干擾阻斷CXCR4表達(dá)可抑制乳腺癌細(xì)胞株侵潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。Smith等[18]報(bào)道高轉(zhuǎn)移性的乳腺癌細(xì)胞原位移植瘤生長(zhǎng)迅速，小鼠大部分死于轉(zhuǎn)移，在給予CXCR4 RNA干擾處理組，瘤株生長(zhǎng)緩慢，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，提示CXCR4 RNA干擾可以提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療效果。張樹成等[19]利用CXCR4 RNA干擾質(zhì)粒高效特異地抑制人乳腺癌細(xì)胞中CXCR4基因的表達(dá)，遏制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲能力。Chen等[20]應(yīng)用CXCR4 RNA干擾可顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移。陳東平等[21]運(yùn)用慢病毒介導(dǎo)CXCR4 RNA干擾，轉(zhuǎn)染骨髓干細(xì)胞48 h后，CXCR4 mRNA水平抑制了95.6%，有效沉默CXCR4基因表達(dá)，進(jìn)而阻斷乳腺癌腫瘤細(xì)胞的遷移浸潤(rùn)。Rubie等[22]報(bào)道顯示SW480細(xì)胞過表達(dá)CXCR4，采用RNA干擾技術(shù)可降低該細(xì)胞的遷移特性。Heckmann等[23]報(bào)道CXCR4過表達(dá)促進(jìn)SW480細(xì)胞基于SDF-1濃度梯度而出現(xiàn)趨化和遷移，以慢病毒為載體介導(dǎo)CXCR4 RNA干擾，敲除CXCR4基因，顯著降低SW480細(xì)胞株的遷移特性。

總之，目前研究證實(shí)SDF-1/CXCR4系統(tǒng)在結(jié)直腸癌淋巴及血行轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，理論推測(cè)阻斷SDF-1/CXCR4趨化反應(yīng)系統(tǒng)有望阻止局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨著對(duì)SDF-1/CXCR4作用及調(diào)節(jié)機(jī)制的深入了解，CXCR4有可能成為治療CRC轉(zhuǎn)移的靶分子，有望解決CRC易于轉(zhuǎn)移的臨床難題，從而為廣大CRC患者改善預(yù)后帶來希望。

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