馮玉奎

(濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院檢驗(yàn)科，266071)

肝纖維化臨床檢測(cè)指標(biāo)現(xiàn)狀

馮玉奎

(濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院檢驗(yàn)科，266071)

肝纖維化是指肝臟內(nèi)彌漫性的、細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積。病理學(xué)檢查是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，肝纖維化血清學(xué)檢測(cè)因創(chuàng)傷小、簡(jiǎn)便快速成為肝纖維化診斷的發(fā)展方向。血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)主要有細(xì)胞外基質(zhì)成分、膠原酶類(lèi)和細(xì)胞因子三大類(lèi)，本文就肝纖維化臨床檢驗(yàn)的血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了綜述。

肝纖維化；臨床檢測(cè)；血清學(xué)檢測(cè)

肝纖維化是一切慢性肝病的共同病理基礎(chǔ)，隨著對(duì)肝臟超微結(jié)構(gòu)的研究和分子生物學(xué)的發(fā)展，認(rèn)為肝纖維化的發(fā)生機(jī)制是細(xì)胞外基質(zhì)，尤其是膠原在肝內(nèi)的過(guò)度增加和沉積。目前對(duì)肝纖維化的診斷方法包括病理學(xué)、影像學(xué)和血清學(xué)診斷三種。肝組織活檢是肝纖維化診斷的金指標(biāo)，但其存在諸多缺點(diǎn)，如肝穿刺的盲目性、肝臟病變的不均一性、取材不夠而導(dǎo)致誤差；屬于有創(chuàng)檢查，多數(shù)患者不愿接受；不能反復(fù)取材進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察。影像學(xué)診斷主要是B超和CT，但只有肝纖維化晚期才會(huì)出現(xiàn)影像學(xué)方面的改變，無(wú)法做出早期診斷。血清學(xué)診斷是目前應(yīng)用最為廣泛的肝纖維化診斷方法，價(jià)格低廉、取材方便，可進(jìn)行早期診斷和動(dòng)態(tài)觀察，血清學(xué)指標(biāo)包括細(xì)胞外基質(zhì)成分、膠原酶類(lèi)和細(xì)胞因子三大類(lèi)?，F(xiàn)就這些診斷方法作一總結(jié)。

1 細(xì)胞外基質(zhì)成分

1.1 層粘連蛋白(Laminin，LN) LN是一種細(xì)胞外基質(zhì)非膠原糖蛋白，主要來(lái)源于星狀細(xì)胞，正常肝臟中含量很少，主要分布于血管壁、淋巴管壁和膽管壁等部位，在細(xì)胞間粘連、分化和基因表達(dá)中起重要作用。肝纖維化時(shí)，LN可與其他ECM成分交聯(lián)，形成基底膜樣結(jié)構(gòu)，故此指標(biāo)可以反映肝竇毛細(xì)血管化和匯管區(qū)纖維化。目前認(rèn)為，血清LN可作為診斷早期肝纖維化的指標(biāo)之一，但非特異性惡性腫瘤和胰腺疾病患者血清LN亦可升高，故LN檢測(cè)確診肝纖維化仍有一定爭(zhēng)議[1]。

1.2 透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid，HA) HA是一種糖胺多糖，為基質(zhì)成分之一，由肝星狀細(xì)胞合成，經(jīng)血循環(huán)到達(dá)肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞降解。肝臟受損時(shí)，HA合成增多，降解減少，血清HA水平增高，是反映肝纖維化最具價(jià)值的血清學(xué)指標(biāo)。研究顯示，HA與肝纖維化程度的符合率最高，明顯優(yōu)于PCIII、IV-C、LN等[2]。①血清HA在急肝、慢遷肝時(shí)輕度升高；慢活肝時(shí)顯著升高；肝硬化時(shí)極度升高。②肝硬化病人血清HA極度升高。③HA水平與血清膽紅素、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、γ-球蛋白呈正相關(guān)。④與人血白蛋白、凝血酶原時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，故血清HA水平是反映肝損害嚴(yán)重程度、判斷有無(wú)活動(dòng)性肝纖維化的定量指標(biāo)。⑤對(duì)慢遷肝與慢活肝的鑒別診斷，慢遷肝HA濃度與正常人無(wú)差別，而慢活肝的升高明顯，從而有助于估計(jì)肝病發(fā)展趨勢(shì)[3-4]。

1.3 Ⅲ型前膠原(TypeⅢ procollagen，PCⅢ) Ⅲ型膠原為正常肝內(nèi)主要膠原成分，其與Ⅰ型膠原各占33%。在肝纖維化過(guò)程中，Ⅰ、Ⅲ型膠原合成增加，降解減少。其中PCⅢ為Ⅲ型膠原的前體，主要由肝星狀細(xì)胞(HSC)合成[5]。血清PCⅢ含量與肝纖程度一致，并與血清γ-球蛋白水平明顯相關(guān)。PCⅢ與肝纖維化形成的活動(dòng)程度密切相關(guān)，但無(wú)特異性，其他器官纖維化時(shí)，PCⅢ也升高。持續(xù)PCⅢ升高的慢活肝，提示病情可能會(huì)惡化并向肝硬化形成發(fā)展，而PCⅢ降至正常可預(yù)示病情緩解，說(shuō)明PCⅢ不僅在肝纖維化早期診斷上有價(jià)值，在慢性肝病的預(yù)后判斷上也有意義，但其在反映肝臟纖維化程度的敏感度尚存在一定的缺陷[6-7]。

1.4 Ⅳ型膠原(TypeⅣ Collagen，Ⅳ-C) Ⅳ-C由內(nèi)皮細(xì)胞合成，是構(gòu)成基底膜的主要成分。正常肝臟肝小葉Disse間隙無(wú)基底膜，Ⅳ-C含量也極少，在肝纖維化早期即可見(jiàn)其增生，與持續(xù)沉積的粘連蛋白(LN)形成完整的基底膜，即“肝竇毛細(xì)血管化”，可以作為反映早期肝纖維化的指標(biāo)，其對(duì)肝硬化和肝纖維化均有較高的敏感度和特異度[8]。在肝纖維化時(shí)Ⅳ-C出現(xiàn)最早，適合于肝纖維化的早期診斷。Ⅳ-C還能反映肝纖維化程度，隨著慢遷肝→慢活肝→肝硬化→肝癌病程演病，Ⅳ-C在血清含量逐步升高[9-10]。此外，Ⅳ-C還是藥物療效和預(yù)后觀察的重要依據(jù)，血清Ⅳ-C水平與肝組織學(xué)的改變完全一致。

2 膠原酶類(lèi)

2.1 單胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO) MAO為催化單胺氧化脫氨反應(yīng)的酶，是臨床較早用于肝纖維化診斷的項(xiàng)目。MAO主要來(lái)源于線粒體，活性增高與體內(nèi)結(jié)締組織增生密切相關(guān)。當(dāng)肝臟有假小葉形成就會(huì)升高，80%的肝硬化患者M(jìn)AO增高[11]。如果肝癌患者M(jìn)AO增高，表明患者同時(shí)伴有肝硬化。

2.2 脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase，PH) PH又稱(chēng)清脯氨酸羥化酶，是膠原合成的重要酶，其活性與纖維生成的刺激有關(guān)，在肝細(xì)胞損傷之后而膠原增生之前，其活性升高最明顯[12-14]。肝纖維化時(shí)干細(xì)胞內(nèi)及脂質(zhì)細(xì)胞內(nèi)PH含量明顯增加，可作為肝纖維化活動(dòng)早期的診斷指標(biāo)之一。

2.3 脯氨酸肽酶(prolidase，PLD) PLD又稱(chēng)脯肽酶，是體內(nèi)廣泛存在的蛋白水解酶，為富含于肝細(xì)胞中的二肽水解酶，即膠原水解酶。PLD是反映體內(nèi)膠原代謝的良好指標(biāo)，其血中水平變化與肝損傷程度及肝病慢性化密切相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，急性肝炎、重癥肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎及肝硬化活動(dòng)期該酶與谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)均顯著升高，而且二者呈正相關(guān)，異常率高達(dá)85%以上[15-17]。但靜止期的慢性肝炎及肝硬化，ALT正常，而PLD顯著升高。因此，PLD是急性肝損害與進(jìn)展性肝纖維化的良好指標(biāo)。

3 細(xì)胞因子類(lèi)

3.1 血小板源性生長(zhǎng)因子 (platelet derived growth factor，PDGF) PDGF是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)。是低分子量促細(xì)胞分裂素，能刺激停滯于G0/G1期的成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞進(jìn)入分裂增生周期。該因子由血小板分泌，可促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞和貯脂細(xì)胞增生及DNA合成，抑制膠原的降解。PDGF是促進(jìn)肝病患者肝臟纖維增生的細(xì)胞因子[18-19]。

3.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 (Thansforming growth factor，TGF-β1)TGF-β1是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的ECM沉淀促進(jìn)劑，可以通過(guò)上調(diào)基質(zhì)成分的轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后的步驟、促進(jìn)基質(zhì)蛋白和受體的產(chǎn)生、減少M(fèi)MPs的合成及增加TIMPs的生成等多個(gè)環(huán)節(jié)起作用。隨著肝纖維化程度的加深，TGF-β1在組織中的表達(dá)逐漸增加，血清水平升高，可用于肝纖維化程度和肝臟受損程度的判斷[20]。

4 小結(jié)

近年來(lái)人們通過(guò)上述一些研究已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肝臟纖維化并非一個(gè)不可逆的過(guò)程，因此臨床上迫切需要尋找到能夠準(zhǔn)確及時(shí)反映肝臟纖維化發(fā)展程度的指標(biāo)。肝纖維化的血清學(xué)診斷指標(biāo)的研究已取得了重大進(jìn)展，一些血清學(xué)指標(biāo)的變化與肝臟損傷、肝纖維化的水平及程度密切相關(guān)。然而，能夠準(zhǔn)確反映肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)，必須具備高度的肝臟特異性以及生物半衰期不受尿液排泄、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞攝取和膽汁分泌的影響。現(xiàn)有的指標(biāo)都無(wú)法滿(mǎn)足這樣的標(biāo)準(zhǔn)，任何一項(xiàng)血清學(xué)檢查都不能準(zhǔn)確鑒別和預(yù)測(cè)肝纖維化的程度。聯(lián)合檢測(cè)可以提高對(duì)肝纖維化水平的判斷及對(duì)肝硬化的診斷，是今后研究的方向。

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1005-619X(2012)12-1110-02

馮玉奎

2012-10-01)