張煥康 肖寬林

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS) 是指睡眠過(guò)程中頻繁發(fā)生部分或全部上氣道阻塞，擾亂正常通氣和睡眠結(jié)構(gòu)而引起的一系列病理生理變化。劉璽誠(chéng)等[1]對(duì)我國(guó)8個(gè)城市2～12歲兒童睡眠狀況進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示：兒童睡眠障礙總發(fā)生率為27.1 %，其中鼾癥(單純鼾癥和睡眠呼吸暫停)的發(fā)生率為5.7 %、睡眠呼吸暫停為0.4 %。兒童OSAHS最常見(jiàn)的病因是腺樣體肥大、扁桃體肥大[2]。目前治療兒童OSAHS的主要方法是扁桃體、腺樣體切除術(shù)，但手術(shù)有出血、疼痛、感染等多種并發(fā)癥，且術(shù)后不少患兒仍有睡眠呼吸紊亂癥狀[3]。有研究表明，兒童OSAHS與正常兒童相比，上氣道及全身炎癥反應(yīng)加重，提示炎癥在兒童OSAHS的發(fā)生、發(fā)展中可能起到了重要作用。糖皮質(zhì)激素受體在兒童OSAHS患者扁桃體、腺樣體中特異性表達(dá)，鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素作用糖皮質(zhì)激素受體，抑制炎癥反應(yīng)，可以用于治療兒童OSASH。以下就兒童OSAHS的炎癥變化及鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療效果進(jìn)行綜述。

1 兒童OSAHS與炎癥

兒童OSAHS的發(fā)病高峰在2～8歲，此時(shí)扁桃體腺樣體相對(duì)于上氣道來(lái)說(shuō)體積最大。增大的扁桃體、腺樣體導(dǎo)致吸氣時(shí)阻力增加，咽腔形成負(fù)壓，軟腭和舌根向咽后壁貼近，患兒出現(xiàn)張口呼吸，又使咽腔在咽肌和頰舌肌等肌群的作用下更進(jìn)一步縮小，致使上呼吸道狹窄誘發(fā)OSAHS的發(fā)生。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，兒童OSAHS患者與炎癥密切相關(guān)。

1.1 全身炎癥 兒童OSAHS患者血清中各種炎癥因子明顯增高。Gozal等[4]發(fā)現(xiàn)，與正常兒童對(duì)照組相比，非肥胖OSAHS兒童血清IL-6升高，IL-10降低；而在扁桃體、腺樣體切除術(shù)后4～6個(gè)月，血清IL-6和IL-10回歸到正常水平。Gozal等[5]的另一項(xiàng)研究指出，兒童OSAHS患者血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平高于對(duì)照組。Tam等[6]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，OSAHS兒童血清干擾素γ(IFN-γ)和白細(xì)胞介素8(IL-8)水平升高。Li等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血清高敏C反應(yīng)蛋白是與兒童OSAHS的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且兒童OSAHS患者經(jīng)過(guò)治療后，血清高敏C反應(yīng)蛋白水平顯著降低。

血清中各種炎癥因子的升高是全身炎癥的反應(yīng)，但兒童OSAHS患者全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制并不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，間斷性缺氧可能起了重要的作用。OSAHS患者睡眠中反復(fù)出現(xiàn)上氣道阻塞，會(huì)導(dǎo)致間斷低氧和缺氧發(fā)生。這種缺氧/再氧合可能會(huì)出現(xiàn)某些類似于缺血/再灌注過(guò)程中所出現(xiàn)的病理改變，選擇性激活依賴核因子κB的促炎癥反應(yīng)途徑，繼而介導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α、IL-8、細(xì)胞間黏附因子1(ICAM-1)等促炎癥介質(zhì)。血清中的炎癥因子不僅維持著系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生，同時(shí)也加重了上氣道局部炎癥的發(fā)展[8-9]。

1.2 局部炎癥 誘導(dǎo)痰技術(shù)是通過(guò)吸入霧化的高滲鹽水誘導(dǎo)痰液生成來(lái)測(cè)定氣道炎癥的方法。吸入高滲鹽水可使氣道腔滲透壓升高，促使氣道上皮黏液層脫落，并刺激黏液分泌，排出痰液。通過(guò)對(duì)痰液分析可以直接了解氣道炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞的組成。Li等[10]對(duì)誘導(dǎo)痰的研究發(fā)現(xiàn)，兒童OSAHS患者比對(duì)照組誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞百分比增高，巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞百分比降低。多元回歸分析顯示，誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞百分比與最低血氧飽和度顯著相關(guān)，提示兒童OSAHS患者可能存在中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)。呼出氣冷凝液檢測(cè)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)，其通過(guò)特殊的裝置收集患者的呼出氣冷凝液，并進(jìn)行生化標(biāo)記物檢測(cè)來(lái)評(píng)價(jià)氣道炎癥或氧化應(yīng)激水平。Biltagi等[11]研究發(fā)現(xiàn)，兒童OSAHS患者呼出氣冷凝液8-異前列腺素和IL-6比對(duì)照組升高。Malakasioti等[12]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，兒童OSAHS患者呼出氣冷凝液中的過(guò)氧化氫(H2O2)水平升高。這也提示了兒童OSAHS患者上呼吸道炎癥反應(yīng)的存在。

白三烯(LT)是體內(nèi)重要的炎癥介質(zhì)。Goldbart等[13]發(fā)現(xiàn)，兒童OSAHS患者呼出氣冷凝液中含有較高濃度的LTB4和半胱氨酸LT，并且LTB4及半胱氨酸LT的濃度與AHI呈正相關(guān)。Dayyat等[14]對(duì)比了OSAHS及反復(fù)咽喉炎兩組患兒扁桃體組織中LT1受體及LT2受體的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)兩組患兒編碼LT1受體和LT2受體的mRNA表達(dá)無(wú)顯著差異性，但免疫組化及蛋白印跡實(shí)驗(yàn)卻僅在OSAHS患兒的局部上氣道淋巴組織中檢測(cè)出了高表達(dá)的LT1受體和LT2受體，說(shuō)明LT參與了兒童OSAHS上氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展。

兒童OSAHS上氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚未闡明，上氣道的震動(dòng)損傷[15]及微生物的入侵[16]可能起了重要作用，但具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

2 兒童OSAHS的抗感染治療

全身和局部炎癥在兒童OSASH中所起的病理生理作用為治療兒童OSASH提供了方向，抗感染治療逐漸應(yīng)用于兒童OSAHS的治療。糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)結(jié)合后，啟動(dòng)一系列的細(xì)胞途徑，從而發(fā)揮快速、強(qiáng)大而非特異性的抗感染作用。在對(duì)哮喘的研究中，發(fā)現(xiàn)中小劑量的糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童的骨代謝、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、生長(zhǎng)和性激素的影響不明顯。吸入型糖皮質(zhì)激素在短期內(nèi)抑制了患兒的生長(zhǎng)速度，但整體影響小，且不會(huì)持續(xù)不變。早年的研究認(rèn)為全身糖皮質(zhì)激素治療兒童OSAHS患者無(wú)效[17]，但近來(lái)發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素卻可以改善兒童OSAHS患者的癥狀。

GR的存在形式以GR-α和GR-β兩種亞型為主。GR-α與激素結(jié)合后以同源二聚體形式與靶基因相互作用，調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)，產(chǎn)生生物效應(yīng)。GR-β缺乏C端完整的激素結(jié)合區(qū)，不能與糖皮質(zhì)激素結(jié)合。所以，一般認(rèn)為α亞型屬于功能型，β亞型屬于拮抗型，生理?xiàng)l件下GR以GR-α為主要形式。Goldbart等[18]應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)和免疫組化技術(shù)檢測(cè)OSASH兒童扁桃體、腺樣體中GR亞型mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)GR-α mRNA和GR-β mRNA在扁桃體、腺樣體中均有表達(dá)，以GR-α mRNA表達(dá)較高；且扁桃體、腺樣體中GR-α mRNA表達(dá)在兒童OSAHS患者較反復(fù)咽喉炎患者顯著性增高，GR-β mRNA則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蛋白印跡也證實(shí)了GR-α蛋白表達(dá)在兒童OSAHS較反復(fù)咽喉炎患者顯著性增高，GR-β蛋白無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張孝文等[19]對(duì)腺樣體GR的表達(dá)研究中也得到了相同的結(jié)論。GR在兒童OSAHS患者扁桃體、腺樣體中特異性表達(dá)的分布模式，為使用糖皮質(zhì)激素治療兒童OSAHS提供了理論依據(jù)。

Kheirandish-Gozal等[20]收集了86例因OSAHS而行手術(shù)切除的兒童扁桃體腺樣體組織標(biāo)本，同一患者的扁桃體腺樣體組織標(biāo)本混合后通過(guò)機(jī)械分離得到扁桃體腺樣體細(xì)胞懸液，然后利用這些細(xì)胞懸液進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)表明，地塞米松、布地奈德和氟替卡松可以抑制兒童OSAHS患者扁桃體腺樣體細(xì)胞的增殖，甚至誘導(dǎo)扁桃體腺樣體細(xì)胞凋亡。氟替卡松、布地奈德、地塞米松對(duì)細(xì)胞增殖的50%抑制濃度分別為10-14mol/L，10-12mol/L，10-7mol/L。這說(shuō)明氟替卡松抑制細(xì)胞增殖的效果最明顯，布地奈德次之，最后是地塞米松。上述3種藥物同時(shí)可以降低混合細(xì)胞液中促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-12的濃度。這為臨床糖皮質(zhì)激素治療兒童OSAHS提供了進(jìn)一步的理論指導(dǎo)。

2001年Brouillette等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)三盲安慰劑平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)6周的氟替卡松鼻腔噴霧劑治療(第1周每天2次，每次每側(cè)鼻孔50 μg；第2～第6周每天1次，每次每側(cè)鼻孔50 μg)，13例兒童OSAHS患者的AHI從(10.7±2.6)次/h 降低到(5.8±2.2)次/h，與對(duì)照組相比，差異具有顯著性。2004年Alexopoulos等[22]的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究顯示，經(jīng)過(guò)2周的布地奈德鼻腔噴霧劑治療(每天2次，每次每側(cè)鼻孔50 μg)，兒童OSAHS患者的AHI指數(shù)從(5.2±2.2)次/h 降低到(3.2±1.5)次/h ，治療前后的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且停藥后，療效能維持至少9個(gè)月。2008年Kheirandish-Gozal等[23]的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)交叉試驗(yàn)顯示，經(jīng)過(guò)6周的布地奈德鼻腔噴霧劑正規(guī)治療(每晚睡前每側(cè)鼻孔32 μg)，輕癥兒童OSAHS患者的AHI指數(shù)降低，最低血氧飽和度升高，頭顱側(cè)位片顯示OSAHS患兒的腺樣體萎縮；并且停藥后，療效能維持至少8周。

鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療有助于改善輕癥兒童OSAHS患者的癥狀。然而，上述研究的樣本量偏小，研究多局限于輕度兒童OASHS患者，缺乏長(zhǎng)期的跟蹤隨訪；所以鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇治療的最佳劑量和治療時(shí)間仍不清楚，中至重癥病者是否可以從鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療中受益還無(wú)法確定，故仍需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)及前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素的治療效果。

鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素降低兒童OSAHS患者的AHI指數(shù)的機(jī)制可能包括：①縮小腺樣體體積。腺樣體肥大作為兒童OSAHS最主要的病因之一，其體積大小是決定兒童OSASH癥狀嚴(yán)重程度的主要因素。Zhang等[24]通過(guò)對(duì)包括349例腺樣體肥大患者的5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析認(rèn)為，鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素能縮小腺樣體體積，從而顯著降低兒童鼻腔氣道阻力。鼻內(nèi)激素對(duì)扁桃體的作用較少，可能是因?yàn)榉蚀蟮南贅芋w阻塞了后鼻孔，妨礙了鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素對(duì)扁桃體的作用。②減輕鼻腔黏膜充血。鼻黏膜充血增加了呼吸阻力，降低了吸氣時(shí)呼吸道管腔內(nèi)壓力，增加了軟組織的易塌陷性。鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素可以減輕過(guò)敏性鼻炎患者鼻腔黏膜充血，降低呼吸阻力，從而增加睡眠質(zhì)量，減輕白天疲勞、嗜睡[25]。必須說(shuō)明的是，有相當(dāng)一部分腺樣體肥大患兒具有特異性體質(zhì)，如伴有過(guò)敏性鼻炎；并且鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素不僅作用于鼻腔，亦使得整個(gè)上氣道受益，因此局部糖皮質(zhì)激素改善兒童OSAHS的癥狀可能是多因素作用的結(jié)果。

由于炎癥與兒童OSAHS的因果關(guān)系不明，炎癥是兒童OSAHS的病因，還是其病理結(jié)果，目前還無(wú)法確定，所以兒童OSAHS的抗感染治療并非是治療兒童OSAHS的首選，扁桃體、腺樣體切除仍然是兒童OSAHS的一線治療方案。目前，鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素的抗感染治療僅僅作為輕度兒童OSAHS和術(shù)后殘留睡眠呼吸紊亂患者的治療。但鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素的抗感染治療為治療兒童OSAHS提供了一個(gè)新的方向。隨著研究的深入，鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素的抗感染治療有望在兒童OSAHS的治療上發(fā)揮更大作用。

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