(江蘇省海安縣人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，江蘇 南通 226600)

地高辛(digoxin)屬洋地黃強(qiáng)心藥，臨床上常用于治療慢性充血性心力衰竭和快速心律失常。但因地高辛治療指數(shù)低，安全范圍窄，藥物代謝動力學(xué)、藥物效應(yīng)動力學(xué)個體差異比較大，治療量與中毒量十分接近;地高辛與很多藥物存在相互作用，在藥物聯(lián)用過程中，易導(dǎo)致地高辛血藥濃度過高，在臨床使用中常會出現(xiàn)一些中毒反應(yīng)。為此，筆者通過對我院88例患者地高辛血藥濃度的監(jiān)測和分析，以利合理使用地高辛，減少中毒反應(yīng)的發(fā)生。

1 資料與方法

2011年4月至2012年4月，我院資料齊全的地高辛血藥濃度檢測患者88例，其中男55例，女33例;年齡47～91歲，平均75.81歲;冠狀動脈粥樣硬化性心臟病33例，肺原性心臟病29例，高血壓性心臟病13例，風(fēng)濕性心臟病9例，其他4例;按紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級心功能為Ⅱ－Ⅳ級。88例均給予地高辛及其他抗心衰藥物治療，其中地高辛口服維持量為0.125 mg/d。檢測方法為在患者每日口服地高辛片劑0.125 mg，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后(一般于服藥1周后)，于清晨服藥前采血2.00 mL，離心取血清測定血藥濃度。檢測所用儀器為貝克曼DXI800發(fā)光儀及配套的地高辛試劑盒。治療充血性心力衰竭地高辛的有效血藥濃度為 0.80 ～2.00 ng/mL[1]，當(dāng)?shù)馗咝裂帩舛却笥?2.00 ng/mL時，中毒發(fā)生率將明顯增加。

2 結(jié)果

88例患者中，首次檢測地高辛血藥濃度在0.80～2.00 ng/mL范圍內(nèi)的 51 例，占 57.95%;小于 0.80 ng/mL 的 15 例，占17.05%;大于 2.00 ng/mL 的 22 例，占 25.00% 。其中最低濃度為 0.31 ng/mL，最高濃度為 22.60 ng/mL。

88例患者中，存在合并用藥88例，合并用藥在5種以上者88例(100%)，合并用藥在10種以上者77例(87.50%)。血藥濃度低于0.80 ng/mL的15例患者中，合并應(yīng)用硝酸甘油5例，合并應(yīng)用胃動力藥莫沙必利及多潘立酮3例，其余7例。血藥濃度高于2.00 ng/mL的22例患者中，合并應(yīng)用呋塞米及螺內(nèi)酯22例，占100%，同時合并應(yīng)用氫氯塞嗪、氨苯蝶啶、硝苯地平3種藥物1例，合并應(yīng)用胺碘酮1例，合并應(yīng)用奧美拉唑6例，合并應(yīng)用左氧沙星8例，合并應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊1例，合并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素5例，并存在一定的交叉合用。在22例血藥濃度大于2.00 ng/mL的患者中，有9例出現(xiàn)心律失常、惡心、嘔吐、視物模糊等中毒現(xiàn)象，其余無臨床表現(xiàn)。

3 討論

3.1 藥物相互作用因素的影響

地高辛是發(fā)生藥物相互作用最多的藥物之一，因相互作用而出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)27%[2]。此次調(diào)查中共涉及藥品109種，其中有10多種藥物與地高辛存在明確的相互作用。一些住院患者合并用藥常多達(dá)十幾種，致使地高辛的血藥濃度過高，發(fā)生洋地黃中毒或地高辛的血藥濃度降低，而出現(xiàn)洋地黃化不足，使所監(jiān)測的地高辛血藥濃度存在很大差異。呋塞米、螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶以及糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，可提高心肌對地高辛的敏感性，聯(lián)用時應(yīng)注意糾正低血鉀。在有低血鉀或低鎂血癥的患者中，盡管血藥濃度在2.00 ng/mL以下，但對心臟的毒性反應(yīng)仍然會發(fā)生[3]。在合并應(yīng)用上述藥物時用量應(yīng)減半，并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測及血鉀濃度監(jiān)測;合并應(yīng)用胺碘酮，可增加地高辛的藥理作用，降低地高辛腎臟和非腎臟清除率，而使地高辛血藥濃度升高;合并應(yīng)用硝苯地平可改變地高辛的藥物代謝動力學(xué)，使地高辛的血藥濃度增加;合并應(yīng)用硝酸甘油，可使地高辛的腎清除率增加，血藥濃度下降;合并應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑，能顯著升高胃內(nèi)pH值，使地高辛的生物利用度增高;使用胃動力藥莫沙必利、多潘立酮等，能加快胃及小腸的蠕動，減少地高辛小腸上端的吸收，增加了地高辛的代謝和排泄，導(dǎo)致血藥濃度降低;合并應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，使地高辛部分被腸內(nèi)厭氧菌、雙歧桿菌代謝成無活性的雙氫地高辛及雙氫地高辛苷元，而使地高辛血藥濃度降低[4];合并應(yīng)用左氧氟沙星，可使地高辛代謝和排泄均減少，從而導(dǎo)致地高辛中毒[5];合并應(yīng)用多巴胺、多巴酚丁胺，對心肌呈協(xié)同增加作用，易引起心律失常;合并應(yīng)用法能、碳酸鈣、鮭魚降鈣素，任何原因的高鈣血癥都會使洋地黃毒性增加。合并應(yīng)用其他洋地黃類如去乙酰毛花苷，在多次臨時靜脈注射時，致使洋地黃類藥物用量過大，使地高辛血藥濃度過高，引起毒性反應(yīng)。本次調(diào)查中1例患者首次測得地高辛的血藥濃度高達(dá)22.00 ng/mL，其主要原因是在住院20 d期間，共有9 d臨時靜脈注射去乙酰毛花苷0.20 mg/d，加之合并應(yīng)用注射用奧美拉唑、加替沙星注射液、氫化潑尼松、硝苯地平、呋噻米、螺內(nèi)酯等其他藥物，導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的地高辛中毒反應(yīng)。

3.2 年齡、生理病理因素的影響

即使同樣的給藥途經(jīng)、給藥劑量，并同時進(jìn)行給藥，但會因體內(nèi)過程存在個體差異，致所測血藥濃度存在較大差異。老年人的肝、腎功能減退，細(xì)胞Na+－K+－ATP酶活性降低，加之心臟功能不全，處于疾病狀態(tài)，對地高辛的敏感性增強(qiáng)，治療窗比較窄，即使地高辛劑量維持在0.125 mg/d，所測得地高辛的血藥濃度仍有顯著差異，不良反應(yīng)率也較高。本次調(diào)查患者的平均年齡為75.81歲，老年患者宜1日多次給藥，使地高辛血藥濃度的谷濃度升高，而峰濃度降低，減少地高辛血藥濃度的波動，增加安全性和有效性[6]。

3.3 免疫活性物質(zhì)的影響

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，人體血清中的地高辛樣免疫活性物質(zhì)可與免疫分析法中的地高辛抗體產(chǎn)生交叉反應(yīng)。已知正常人血清中含有少量的免疫活性物質(zhì)，但其濃度通常低于免疫測定方法的檢測限。但在某些病理情況下，血清中的免疫活性物質(zhì)濃度將顯著提高，若此時測定地高辛的血藥濃度，往往會偏高[3]。

地高辛的療效和毒性與地高辛的血藥濃度密切相關(guān)，地高辛的血藥濃度受多種因素影響，臨床上應(yīng)對服用地高辛的患者定期監(jiān)測血藥濃度。依據(jù)血藥濃度監(jiān)測，結(jié)合臨床表現(xiàn)、合并用藥情況以及患者生理病理狀況，合理調(diào)整藥品劑量，為患者提供合理化的個體給藥方案，提高臨床合理用藥水平。

[1]王懷良，陳鳳榮.臨床藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:37.

[2]趙文麗，張世俊.地高辛與常用藥物的相互作用及用藥策略[M].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2012，12(5):447－450.

[3]遲丹怡，王大猷.口服地高辛藥學(xué)監(jiān)護(hù)的幾點(diǎn)認(rèn)識[J].中南藥學(xué)，2003，1(2):115－116.

[4]李 倩，潘桂湘.地高辛藥動學(xué)相互作用的研究概述[J].遼寧中醫(yī)雜志，2011，38(4):704－705.

[5]李 罄，吳笑春，辛華雯，等.藥物相互作用致地高辛嚴(yán)重中毒1例[J].藥物流行病學(xué)雜志，2001，11(4):218－219.

[6]丘海軼，張育娟，劉 斌.地高辛的血藥濃度監(jiān)測及分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2007，4(21):130－131.