李曼王忠荊志偉于江泳

（1沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016；2中國中醫(yī)科學院，北京 100700；3國家藥典委員會，100061）

龍膽瀉肝丸所致腎毒性不良反應及其影響因素分析

李曼1王忠2荊志偉2于江泳3

（1沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016；2中國中醫(yī)科學院，北京 100700；3國家藥典委員會，100061）

對龍膽瀉肝丸所致腎毒性的特點、造成腎毒性不良反應的成因及減小腎毒性不良反應的措施進行分析，為龍膽瀉肝丸的臨床合理使用提供參考。

龍膽瀉肝丸；腎毒性；不良反應；影響因素

龍膽瀉肝丸是清代汪昂《醫(yī)方集解》中的復方，用于由肝膽實火引起的目赤口苦、頭暈目眩、脅痛、耳腫、耳聾，肝脾濕熱下注所致小便淋濁、陰腫陰癢等癥[1]。因其應用廣泛，效果顯著，至今已有數百年的歷史，但其所致腎毒性的不良反應卻并不少見。為合理使用龍膽瀉肝丸，減少其腎毒性發(fā)生，本文圍繞龍膽瀉肝丸所致腎毒性的特點、成因及減小腎毒性不良反應的措施分析如下。

1 腎毒性不良反應特點

服用龍膽瀉肝丸產生不良反應的患者，發(fā)病時出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、貧血等非特異性癥狀[2-3]，并伴有尿量異常；部分患者引發(fā)慢性腎損害[4]，嚴重者將導致腎功能衰竭[5]。

其病理表現(xiàn)為：腎臟萎縮明顯，腎實質變?。荒I穿刺活檢病理診斷為腎小管間質性腎病，電鏡、光鏡下觀察可見腎小管呈灶狀或彌漫性萎縮，或完全消失，腎間質灶狀或彌漫性纖維化，或有小灶狀淋巴及單核細胞浸潤[2]。

2 腎毒性不良反應的成因

2.1 藥物自身成分的因素

2.1.1 品種混用龍膽瀉肝丸由龍膽草、黃芩、木通、甘草等組成，其中木通的品種又有白木通、川木通、關木通。龍膽瀉肝丸原方用的是川木通或白木通，這2種木通均有利尿的作用，但無毒性。上世紀50年代后期，隨著龍膽瀉肝丸應用日益廣泛，白木通和川木通供應不足，有人用關木通替代。關木通為馬兜鈴科植物木通馬兜鈴的木質莖，含有馬兜鈴酸和馬兜鈴酰胺等成分，木通品種的混用是導致腎功能損害、腎衰竭等不良反應的原因之一。

李春香等[6]對大鼠進行龍膽瀉肝丸和關木通的腎毒性實驗結果表明，關木通可造成大鼠的腎損害，且其腎毒性大小與馬兜鈴酸的含量有關。

2.1.2 炮制方法不當由于不同的炮制方法對中藥的藥性影響不同。對于關木通的炮制，不同的季節(jié)有不同的炮制要求：冬春季節(jié)需要熱水浸潤約2～3 h；夏秋季節(jié)用溫水浸潤1～2 h后，再進行下一步的操作。炮制方法的不當及浸泡時間過短，均會導致關木通不符合《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）要求，也是導致龍膽瀉肝丸腎毒性的原因之一。

經實驗證實，不同的炮制方法對關木通中馬兜鈴酸去除率不同[7]，而馬兜鈴酸的含量與腎毒性又有著密切的關系[6]。因而關木通的炮制不當是導致龍膽瀉肝丸腎毒性的成因之一。

2.2 藥物的使用因素

2.2.1 長期及過量使用龍膽瀉肝丸用法用量：水丸1次口服3～6 g，1日2次，其中所服用的關木通量每次為0.21～0.42 g，日服量為0.42～0.84 g。服用大蜜丸所納入的關木通劑量要稍多一點，1次約為0.36～0.72 g，日服量為0.72～1.44 g[3]。此含量遠小于《藥典》規(guī)定的常用劑量（3～6 g/d）。因此在常規(guī)劑量下短期內服用龍膽瀉肝丸不太可能對腎功能造成損害，而服用龍膽瀉肝丸導致腎損害的臨床報告中絕大多數患者都是在正常劑量下長期服用后發(fā)病的[1]。究其原因在于由關木通在體內的蓄積而引發(fā)的腎損傷。特別是龍膽瀉肝丸用于肝炎治療慢性肝炎等疾病時，由于其療程為2～3個月，長期大量使用龍膽瀉肝丸，從而導致體內的關木通含量蓄積，是導致腎毒性的使用因素之一。

張娜等[8]給予大鼠配伍不同劑量關木通的龍膽瀉肝湯并觀察大鼠的腎功能和組織形態(tài)變化，結果表明龍膽瀉肝湯中配伍小劑量關木通在較短時間內具有相對安全性，而大劑量使用關木通可引起腎損害。該實驗也從某種程度上證實了長期過量使用龍膽瀉肝丸是導致腎毒性的一大誘因。

2.2.2 體質原因由于人體質的差異，不同的人服用常規(guī)劑量的龍膽瀉肝丸，導致的腎毒性的程度也不一樣。該藥物引起的腎毒性在老人和抵抗力差的人群中更為嚴重[8]。本研究通過對龍膽瀉肝丸所致腎毒性相關文獻報道的分析，可知服用龍膽瀉肝丸發(fā)病的患者中大部分為中老年患者，且患病的女性多于男性[5，9-10]。

2.2.3 缺乏辨證論治的“中藥西用”問題[11-12]龍膽瀉肝丸用于瀉肝膽實火，清三焦?jié)駸?。臨床上以脅痛、目赤、耳腫、耳聾、溺赤、口苦、舌紅、脈弦數為辨證使用的要點。對于非肝膽實火或肝膽濕熱的虛證患者忌用此藥。但是在臨床應用上很難保證，很多醫(yī)生或患者“中藥西用”不辨虛實，將該藥用于虛證，繼而出現(xiàn)毒副作用就不足為怪。

3 龍膽瀉肝丸所致腎毒性的減毒措施

龍膽瀉肝丸對患者腎臟的損害是不可逆的，目前尚無成熟的治療方法。對于已證實的造成腎損害的原因，相關專家從根源出發(fā)進行了深入的研究和探索，提出了一系列措施，現(xiàn)有的應對腎毒性的方法如下。

3.1 用木通代替組方中的關木通

2003年4月1日國家藥品食品監(jiān)督管理局發(fā)布了取消關木通用藥標準的須知。通知規(guī)定將龍膽瀉肝丸（含濃縮丸、水丸）處方中的關木通替換為《藥典》2000年版2002年增補本中收載的木通（木通科）。

薛翔等[13]對小鼠進行木通科三葉木通、五葉木通及關木通毒性實驗，結果證實關木通顯示出明顯的腎臟毒性，而三葉木通和五葉木通在常規(guī)劑量5～25倍的用量下，也未見與藥物相關的毒性反應。該實驗進一步證實了木通代替關木通對腎臟的保護作用。

3.2 重視服用龍膽瀉肝丸的禁忌

對老年人及腎功能不全或者抵抗力差的人群，要盡量減少使用該藥品，對于孕婦、兒童等特殊人群要禁止使用該藥品；并加強在用藥過程中對患者腎功能的監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)腎功能異常立即停藥。

醫(yī)師在對患者診療的過程中應依照中醫(yī)藥辯證施治的理論，嚴格依照該藥的適應證、用法用量及注意事項，合理使用，以減少其毒副作用的發(fā)生。在使用龍膽瀉肝丸前，應注意詢問患者應用含木通藥物的既往史，及使用后有無毒副反應；在使用前要了解患者的腎功能情況，對腎功能不全的患者應禁用[12]。

3.3 減毒中藥的研究

3.3.1 配方減毒的研究李春香等[14]用傳統(tǒng)方法制備濃度較高的導赤散與單味關木通水煎液對SD大鼠灌胃7天，進行了導赤散與單味藥關木通對動物腎毒性的觀察。研究結果表明，腎組織形態(tài)學均未發(fā)現(xiàn)任何明顯的腎損傷痕跡。

3.3.2 單味藥減毒的研究馬紅梅等[15]選用炮附子救治并預防誤用關木通導致的腎中毒病證，研究采用高效液相色譜法對關木通水煎液和炮附子與關木通的共煎液中的馬兜鈴酸進行了含量測定，結果炮附子與關木通共煎液中的馬兜鈴酸的含量比關木通水煎液降低了30%，由此可以證明炮附子可以制約關木通的腎毒性。

朱少銘等[16]用大鼠實驗證實了銀杏葉對關木通導致的急性腎損傷具有保護作用。實驗將大鼠分為3組，對照組對大鼠灌用關木通水煎液，實驗組灌用銀杏葉和關木通共煎液，正常組灌用氯化鈉注射液，觀察用藥后不同時相大鼠的腎功能、血管活性物質和腎臟的病理等變化。結果顯示，實驗組各項指標全部優(yōu)于對照組。由此證明銀杏葉對關木通引起的腎損傷有一定的保護作用。

4 討論

龍膽瀉肝丸服用不當能夠導致腎損害已是不爭的事實，但是不能因為其存在腎毒性而否定其療效。本研究發(fā)現(xiàn)除了藥物因素外，不合理使用因素是腎毒性不良反應發(fā)生的重要原因，所以在藥物上架前除對藥物選擇、工藝制備等進行改良、輔助使用減毒中藥外，需要采用藥物流行病學方法加強對龍膽瀉肝丸所致腎毒性的安全性問題進行監(jiān)測，分析其安全性信號，建立具有預測價值的風險評估模型，為臨床合理使用龍膽瀉肝丸提供有效的指導措施，從而減少不良反應的發(fā)生。

[1] 徐中利.龍膽瀉肝丸的安全性分析[J].河南中醫(yī)，2006，26（6）：75.

[2] 張娜，張慶莉，任翔.龍膽瀉肝丸腎損害報告[J].中國醫(yī)藥學報，2004，19（11）：698.

[3] 朱青，程明.龍膽瀉肝丸的腎損害特點及原因分析[J].江西中醫(yī)藥，2005，36（9）：55-56.

[4] 張青，于永洋.龍膽瀉肝丸致慢性腎損害31例[J].山東中醫(yī)雜志，2002，21（12）：274.

[5] 李慶，楊素珍.龍膽瀉肝丸致慢性腎衰竭病例報告[J].中國中西醫(yī)結合急救雜志，2003，10（6）：383.

[6] 李春香，趙玉庸，陳志強，等.龍膽瀉肝丸腎毒性的實驗研究[J].河北醫(yī)科大學學報，2003，24（2）：87-89.

[7] 王智民，由麗雙，姜旭，等.利用炮制技術去除關木通毒性成分的方法學研究[J].中國中藥雜志，2005，30（16）：1243-1246.

[8] 張娜，謝鳴.龍膽瀉肝湯對大鼠腎毒性的觀察[J].中國中藥雜志，2006，31（10）：836-839.

[9] 史文慧，郭蓉，羅朝利，等.59例馬兜鈴酸腎病的報道[J].藥物流行病學雜志，2008，17（2）：101-102.

[10] 宋巖，姚鳳華，李學義，等.中成藥所致腎臟損害12例臨床分析[M].感染、炎癥、修復雜志，2008，9（4）：230-231.

[11] 焦一鳴，王放.談龍膽瀉肝丸的合理應用[J].實用中西醫(yī)結合臨床，2005，5（3）：86，94.

[12] 徐愛華，焦一鳴.論龍膽瀉肝丸的正確使用[J].江西中醫(yī)藥雜志，2005，36（12）：57.

[13] 薛翔，任進.龍膽瀉肝丸、關木通、三葉木通及五葉木通的小鼠體內毒性比較[J].毒理學雜志2007，21（4）：302-303.

[14] 李春香，趙玉庸，陳志強，等.導赤散與單味關木通對動物腎毒性的比較研究[J].中醫(yī)雜志，2003，44（3）：219-221.

[15] 馬紅梅，郭俊華，戚愛棣，等.炮附子對關木通減毒作用的初步研究[J].中草藥，2002，33（4）：319-320.

[16] 朱少銘，劉銘球，劉久波，等.銀杏葉對關木通致大鼠急性腎損傷的保護作用[J].醫(yī)藥導報，2003，22（11）：760-763.

The Analysis of Renal Toxicity Adverse Reactions Caused by Bolus of Gentian for Purging Liverfire and its Influencing Factors

Li Man1，Wang Zhong2，Jing Zhiwei2，Yu Jiangyong3（1 School of Business Administration of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016，China；2 China Academy of Chinese Medical Sciences，100700；3 Chinese Pharmacopoeia Commission，100061）

In this article the characteristics of renal toxicity caused by bolus of gentian for purging liver-fire and the reasons led to the adverse drug reactions were analyzed，and the measures to reduce renal toxicity adverse reactions were proposed so as to provide reference for the rational clinical use of bolus of gentian for purging liver-fire.

Bolus of Gentian for Purging Liver-fire；Renal Toxicity；Adverse Reaction；Influence Factors

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.05.011

2012-04-01）

國家自然科學基金項目——基于BCPNN法建立中成藥不合理使用所致腎毒性的風險評估模型（81001596）

李曼，女，在讀碩士。研究方向：藥品監(jiān)管。E-mail：liman574208750@qq.com