曹健鵬，李俊海，張秀軍

天津市天和醫(yī)院血管外科（天津市 300050）

近年來(lái)，金屬血管內(nèi)支架治療血管狹窄性病變?cè)谂R床上得到了廣泛的應(yīng)用。隨著這項(xiàng)技術(shù)的開(kāi)展，術(shù)后病變血管的近、遠(yuǎn)期通暢率成為了人們十分關(guān)注的問(wèn)題。金屬支架畢竟是一種異物，目前有著較高的手術(shù)后再狹窄、閉塞的發(fā)生率。為解決這一難題，國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者開(kāi)展了可溶性支架的相關(guān)研究?？扇苄匝苤Ъ苁且环N利用新型的可被機(jī)體吸收的生物材料制成的支架，通過(guò)其可溶性、良好的柔順性、在特定時(shí)間內(nèi)具有一定支撐力及其經(jīng)特殊處理后實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)基因技術(shù)，旨在能夠多方位多角度降低術(shù)后再狹窄、閉塞發(fā)生率?？扇苄灾Ъ艿难兄埔饬x深遠(yuǎn)，有著廣闊的臨床應(yīng)用前景。

1 背景

目前在我國(guó)，動(dòng)脈硬化的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人民群眾的身體健康。動(dòng)脈硬化是一種退行性變，是一種全身性疾患，好發(fā)于冠狀動(dòng)脈、顱內(nèi)動(dòng)脈（即心腦動(dòng)脈血管）以及周圍動(dòng)脈血管。病變動(dòng)脈增厚、變硬、伴粥樣斑塊和鈣化，并可繼發(fā)血栓形成。嚴(yán)重的動(dòng)脈硬化直接導(dǎo)致心腦動(dòng)脈血管、周圍動(dòng)脈血管狹窄、閉塞、血栓形成，從而發(fā)生心腦梗死性病變、肢體缺血性壞死等致死、致殘性病變。為此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)開(kāi)展了以動(dòng)脈搭橋手術(shù)、動(dòng)脈血管腔內(nèi)支架術(shù)為代表的治療方法。手術(shù)治療一般以恢復(fù)動(dòng)脈血供為成功標(biāo)志，然而，術(shù)后能否較長(zhǎng)時(shí)間維持動(dòng)脈血流通暢性，是一直以來(lái)困擾醫(yī)務(wù)工作者的一個(gè)難題。其一，動(dòng)脈搭橋手術(shù)后部分患者出現(xiàn)移植物再狹窄，目前仍沒(méi)有真正有效的藥物或其他治療方法來(lái)應(yīng)對(duì)。移植物發(fā)生再狹窄的主要病理生理原因是，一般用來(lái)作為血管橋的大隱靜脈移植物的血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增生[1]。其發(fā)生機(jī)制可能為手術(shù)操作后，在一些基因因素的作用下啟動(dòng)了VSMC的增值，導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生，而導(dǎo)致移植物再狹窄[2]。其二，目前廣為開(kāi)展并應(yīng)用的血管內(nèi)支架技術(shù)，術(shù)后支架內(nèi)出現(xiàn)過(guò)度內(nèi)膜細(xì)胞增生、繼而發(fā)生血栓形成，再次出現(xiàn)相應(yīng)供血區(qū)的嚴(yán)重供血障礙。另外，出現(xiàn)金屬支架斷裂、移位、再狹窄等術(shù)后并發(fā)癥的報(bào)道不時(shí)出現(xiàn)。無(wú)論是傳統(tǒng)的搭橋手術(shù)還是以內(nèi)支架術(shù)為代表的腔內(nèi)手術(shù)，遠(yuǎn)期通暢率越來(lái)越受到醫(yī)患雙方的關(guān)心。

關(guān)于病變血管，通過(guò)上述技術(shù)治療所達(dá)到的近期通暢率還是不錯(cuò)的，尤其是在大中動(dòng)脈領(lǐng)域。然而，遠(yuǎn)期通暢率就不是那么令人滿意了，特別是在中小動(dòng)脈治療范圍里，相當(dāng)一部分患者甚至無(wú)法保持一年以上的血管通暢性。在這種背景下，有些學(xué)者開(kāi)始旨在提高遠(yuǎn)期通暢率的技術(shù)研究，其中可溶性支架技術(shù)已受到越來(lái)越多的人們的格外關(guān)注。

2 在體血管轉(zhuǎn)基因技術(shù)的研究

人們從20世紀(jì)末就開(kāi)展了關(guān)于在體血管直接轉(zhuǎn)基因技術(shù)的研究，旨在通過(guò)改變基因表達(dá)從而減輕血管內(nèi)膜增生再狹窄，抑制血栓形成，以延長(zhǎng)血管搭橋術(shù)后的遠(yuǎn)期通暢率。在體血管直接轉(zhuǎn)基因的方法有：球囊導(dǎo)管轉(zhuǎn)基因和縫線法轉(zhuǎn)基因等?；趯?dǎo)管轉(zhuǎn)基因方法技術(shù)操作的特點(diǎn)，只適用于血管成形術(shù)，而不適于血管吻合術(shù)的應(yīng)用，因而開(kāi)始進(jìn)行運(yùn)用可溶性支架將外源性基因?qū)胙芪呛峡?，并獲得有效基因表達(dá)的研究。這種新的在體血管轉(zhuǎn)基因方法，能使外源性基因在血管壁內(nèi)獲得有效表達(dá)，從而為較小血管吻合術(shù)后血栓形成和再狹窄的基因治療提供了理論依據(jù)。據(jù)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)阜外心血管病醫(yī)院于上世紀(jì)末所做的研究[3]表明，可溶性支架轉(zhuǎn)基因的效率很高，與縫線法轉(zhuǎn)基因相比較，可溶性支架能減輕吻合時(shí)對(duì)血管的損傷，故更適于血管外科。

本世紀(jì)初，國(guó)內(nèi)一些學(xué)者及研究人員加快了對(duì)可溶性支架轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究的步伐。這種技術(shù)的主要特點(diǎn)[4-5]，是通過(guò)一項(xiàng)新興的基因反義技術(shù)（即通過(guò)堿基互補(bǔ)）來(lái)封閉某些基因表達(dá)，其原理較為簡(jiǎn)單而專一性較強(qiáng)。這種方法能有效地降低某種特異基因產(chǎn)物的表達(dá)，是基因治療中的一個(gè)重要研究方向，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

反義基因表達(dá)技術(shù)的具體技術(shù)依據(jù)是：由c-myc、c-fos等原癌基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)促進(jìn)激活與血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，從而生成多量的生長(zhǎng)因子樣物質(zhì)，可刺激VSMC 由非增殖期進(jìn)入增殖期，而導(dǎo)致VSMC 增殖。c-myc是DNA合成過(guò)程中所必需的，是自體靜脈血管移植物再狹窄的始動(dòng)因素之一，因此，c-myc 基因是應(yīng)用反義基因表達(dá)技術(shù)進(jìn)行基因治療的理想靶基因。研究[6]表明，應(yīng)用可溶性支架將c-myc 特異反義堿基序列轉(zhuǎn)移到自體靜脈移植物平滑肌細(xì)胞內(nèi)，在第一時(shí)間內(nèi)，利用反義基因技術(shù)在自體靜脈移植物體外準(zhǔn)備時(shí)間（最佳時(shí)機(jī)），可即時(shí)高效地抑制VSMC 增殖周期的啟動(dòng)與維持，阻斷c-myc 基因mRNA 及c-myc蛋白的表達(dá)，從而阻斷VSMC增生過(guò)程的啟動(dòng)，實(shí)現(xiàn)預(yù)防自體靜脈移植物再狹窄的基因治療目的。一些其他基因轉(zhuǎn)染方式亦取得了同樣的試驗(yàn)結(jié)果[7]。

應(yīng)用生物可降解材料制成的可溶性支架，通過(guò)浸潤(rùn)于含有一定濃度反義寡核苷酸的、4攝氏度低溫的、濃度為80%的葡萄糖溶液中半小時(shí)，然后置入待吻合的血管腔內(nèi)。建立運(yùn)用自體靜脈行動(dòng)脈旁路術(shù)的動(dòng)物模型，將經(jīng)過(guò)上述技術(shù)處理的可溶性支架置入靜脈橋中，以此方法實(shí)現(xiàn)反義寡核苷酸的轉(zhuǎn)染。

3 可溶性血管支架應(yīng)用優(yōu)點(diǎn)

3.1 順應(yīng)性好 傳統(tǒng)金屬血管內(nèi)支架置入后導(dǎo)致原動(dòng)脈血管的原始幾何形狀改變，與隨之而發(fā)生的相應(yīng)臨床后果明顯有關(guān)[8]。這是因?yàn)?，?dòng)脈血管的原始幾何形狀改變會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血管內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化[9]，且支架成角斷裂的風(fēng)險(xiǎn)提高[10]。可見(jiàn)金屬支架的順應(yīng)性差，安全性不足。支架的順應(yīng)性對(duì)動(dòng)脈血管幾何形狀的變化起決定性作用，這也是血管內(nèi)支架最重要的特性[11]。

具有良好順應(yīng)性的血管支架在其被釋放展開(kāi)后，可很好地順應(yīng)病變血管的原始自然形態(tài)，從而使其對(duì)血管壁的損傷最小化，而支架的順應(yīng)性取決于其材質(zhì)以及支架的工藝設(shè)計(jì)。因此，一種順應(yīng)性更好，對(duì)血管壁損傷小的新型材料血管內(nèi)支架的研制顯得尤其必要。本世紀(jì)初，新西蘭奧克蘭醫(yī)院就可溶性血管內(nèi)支架曾開(kāi)展多項(xiàng)試驗(yàn)，應(yīng)用由Guidant 公司生產(chǎn)，利用聚乳酸（poly lactic acid，PLA）制成的可生物降解的，即可溶性支架研究評(píng)估結(jié)果認(rèn)為，與傳統(tǒng)金屬支架不同，可溶性支架在病變血管中只起著臨時(shí)支撐作用，當(dāng)血管被此類支架撐開(kāi)后，血管狹窄問(wèn)題得到解決，一定時(shí)間過(guò)后，支架隨之降解，留下的是恢復(fù)相對(duì)良好的暢通的血管。生物可吸收支架在發(fā)揮暫時(shí)性支撐作用的同時(shí)，并不改變病變血管的原始幾何形狀，而金屬支架的置入可改變病變血管的原始曲率，從而易發(fā)生支架血栓形成、再狹窄、支架斷裂等并發(fā)癥[12]。因而，可溶性支架從預(yù)防上述并發(fā)癥的角度來(lái)說(shuō)，是一種較為理想的血管內(nèi)支架。從材質(zhì)特性來(lái)說(shuō)，生物可吸收支架較傳統(tǒng)的金屬支架柔順性好，此差異的臨床應(yīng)用意義尚有待于進(jìn)一步研究。

3.2 降低內(nèi)支架術(shù)后亞急性血栓形成和再狹窄率 由于學(xué)者們對(duì)金屬血管支架置入術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生率較高缺點(diǎn)的不滿意，而研究開(kāi)發(fā)出藥物洗脫支架（drug cluting stent,DES），藥物洗脫支架主要原理為通過(guò)藥物對(duì)平滑肌的增殖、細(xì)胞遷移抑制作用來(lái)抑制內(nèi)膜增生[13]。目前已應(yīng)用于臨床，多在傳統(tǒng)金屬支架的表面覆蓋藥物涂層，如雷帕霉素、紫杉醇，很多DES最先研發(fā)并應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈狹窄閉塞性病變的治療。近年來(lái)，國(guó)外研究人員已將DES用于腹股溝下血管病變的治療，但仍處于研究階段，效果還有待于證實(shí)[14]。有研究證明，下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者在股淺動(dòng)脈應(yīng)用DES時(shí)，和鎳鈦合金的金屬支架相比并沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。最近有關(guān)于藥物洗脫支架試驗(yàn)性研究的報(bào)道，希望關(guān)于抗增生作用支架的研究能夠取得進(jìn)一步進(jìn)展，對(duì)難治性血管的再狹窄治療能夠有所突破[15]。

目前以不銹鋼和鈷鉻合金為基礎(chǔ)的DES 不能根本解決亞急性血栓形成和再狹窄的問(wèn)題，可溶性支架開(kāi)始成為關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。可溶性支架可對(duì)同一處病變血管多次進(jìn)行介入干預(yù)治療,支架被吸收后可恢復(fù)血管正常收縮性。

4 應(yīng)用前景和展望

可溶性支架應(yīng)用前景被越來(lái)越多的專家學(xué)者看好，應(yīng)該有合適的材料用來(lái)制成可溶性支架，以充分發(fā)揮金屬支架所不能及的優(yōu)越性?？扇苄灾Ъ苡珊线m的生物可降解材料制成，具有帶微孔的血管樣的形態(tài)結(jié)構(gòu)，它能為細(xì)胞的種植、生長(zhǎng)、成熟提供支撐。在細(xì)胞不斷成長(zhǎng)和血管組織不斷形成的同時(shí)，支架將逐漸被替代，最終在體內(nèi)完全被吸收。構(gòu)成支架的材料應(yīng)具有良好的生物相容性、血液相容性、組織穩(wěn)定性、無(wú)免疫原性、具有一定的可塑性以及抗張強(qiáng)度和彈性[16]。

20世紀(jì)80年代，隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，出現(xiàn)了組織工程血管(tissue-engineering vascular grafts,TEVG)的概念，即利用工程學(xué)和生命科學(xué)的原理完成生物血管的構(gòu)建。它是將體外分離、培養(yǎng)的血管組織細(xì)胞與可降解的生物材料構(gòu)建成細(xì)胞-生物材料復(fù)合體，與宿主血管組織相融合，血管重塑，進(jìn)而演變?yōu)樽泽w血管。聚合物材料具有明顯的優(yōu)勢(shì)，它具有精確的可操作性。合成生物可降解聚合物作為一種新型材料，能夠?yàn)椴∽冄芮粌?nèi)治療行血管重建過(guò)程中提供細(xì)胞生長(zhǎng)的支架，它們比普通生物材料在材料合成及加工處理環(huán)節(jié)上具有更好的可控性。

近年來(lái)，可降解鎂合金支架已成為血管狹窄閉塞性疾病及移植血管再狹窄研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。Erne等[17]的研究表明，鎂合金支架植入體內(nèi)后在2個(gè)月內(nèi)完全降解，其抑制局部血管內(nèi)膜增生的作用甚至達(dá)到了和藥物涂層可降解支架同樣的效果。Bosiers 等[18]在臨床上通過(guò)對(duì)重度下肢動(dòng)脈閉塞瀕臨壞疽的病人應(yīng)用鎂合金支架，使植入支架處的血管取得了72.4%的通常率，鎂合金支架在1年內(nèi)完全降解。另外，目前也有利用尚未批準(zhǔn)用于臨床的合成材料進(jìn)行研究的，但僅限于在體外進(jìn)行試驗(yàn)，如以鈦為基礎(chǔ)的材料。

可溶性支架具備可靠的狹窄病變血管支撐作用，對(duì)病變血管壁的損傷小，對(duì)病變血管的原始幾何形狀的改變微小，從而降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。另外可作為高效率的預(yù)防較小血管搭橋手術(shù)后移植物血管內(nèi)膜增生再狹窄、抑制血栓形成的轉(zhuǎn)基因技術(shù)的載體等優(yōu)越的材料學(xué)性能，未來(lái)可能在血管腔內(nèi)治療方面起到更加舉足輕重的作用。1964年Dotter首次成功施行經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）以后，血管腔內(nèi)外科技術(shù)在臨床得到了廣泛的應(yīng)用，尤其在治療肢體動(dòng)脈缺血癥方面。目前在周圍血管外科領(lǐng)域，在對(duì)髂動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈等大動(dòng)脈的PTA 及隨后的內(nèi)支架術(shù)，運(yùn)用傳統(tǒng)金屬支架已經(jīng)獲得良好的近期血運(yùn)改善效果及再狹窄、血栓形成發(fā)生率低的遠(yuǎn)期效果。在股淺動(dòng)脈/腘動(dòng)脈置入長(zhǎng)段支架，支架斷裂、閉塞及再狹窄的發(fā)生率相對(duì)較高。球囊擴(kuò)張式冠脈支架是目前唯一能置入脛動(dòng)脈的支架，但這些支架容易被外力擠壓，造成變形移位甚至形成血栓等不良后果。對(duì)于股淺、腘動(dòng)脈、脛腓動(dòng)脈以及內(nèi)臟動(dòng)脈的PTA 及傳統(tǒng)金屬內(nèi)支架術(shù)治療的遠(yuǎn)期效果則不理想，故對(duì)于上述中小動(dòng)脈的內(nèi)支架治療，可參考冠脈的可溶性支架治療研究成果。希望上述技術(shù)研究盡快取得突破性進(jìn)展，能早日廣泛應(yīng)用于周圍血管外科。

膝下動(dòng)脈病變，無(wú)論是動(dòng)脈硬化閉塞癥還是糖尿病性動(dòng)脈閉塞病變，均是血管外科臨床一大難題，積極探索新的治療方法迫在眉睫?？扇苄灾Ъ芫哂邢喈?dāng)?shù)膹?qiáng)度，又能維持一定的時(shí)間，而后慢慢溶解。在此過(guò)程中可能有新生的內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)入，使血管重塑，如發(fā)生再狹窄，還可反復(fù)應(yīng)用，從而避免了金屬支架的若干缺點(diǎn)。對(duì)動(dòng)脈狹窄性疾病來(lái)說(shuō)，可溶性支架將來(lái)可能取代或部分取代金屬支架，前途廣闊。

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