楊貴軍 馬毅 張小兵

“腎主耳”是指腎有主宰耳的生長(zhǎng)發(fā)育及維持其正常生理功能，正如《靈樞·脈度篇》曰：“腎氣通于耳，腎和則耳能聞五音矣?！敝饕菑哪I精與腎氣兩方面來(lái)影響耳的功能。然而腎功能的正常與否也可以在耳部表現(xiàn)，《醫(yī)學(xué)心悟·耳》曰：“耳者，腎之外侯”?！鹅`樞·師傳篇》亦曰：“腎者主為外，使之遠(yuǎn)聽，視耳好惡，以知其性”。中醫(yī)的耳不單是生理功能的概括，其也是整體觀念中的一員，人體內(nèi)部各臟腑、體表及感覺器官之間，都是通過經(jīng)絡(luò)而構(gòu)成有機(jī)的整體，從而維持人體在正常情況下的動(dòng)態(tài)平衡。祖國(guó)醫(yī)學(xué)從經(jīng)絡(luò)、氣血精液等方面認(rèn)識(shí)腎與耳之間的密切聯(lián)系。隨著現(xiàn)代研究技術(shù)的不斷進(jìn)步，利用現(xiàn)代研究手段探討腎與耳之間的關(guān)系，對(duì)于深入研究中醫(yī)基礎(chǔ)理論，推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，以及促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合的臨床的發(fā)展，具有深遠(yuǎn)的意義。

1 AQPs的研究進(jìn)展

水通道蛋白(Aquaporins，AQPs)是一組跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)水和小分子物質(zhì)的特異通道蛋白質(zhì)家族，種類較多，廣泛存在于動(dòng)、植物及微生物的組織和器官中。1988年Denker,BM等在分離純化紅細(xì)胞膜上的Rh血型多肽時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的一個(gè)28kDa的疏水性膜內(nèi)在蛋白，并稱之為形成通道的整合膜蛋白28(channel-forming inte-gral membrane protein，CHIP28)[1]。1991年完成了其cDNA克隆。1992年P(guān)reston 等利用體外表達(dá)技術(shù)在爪蟾卵母細(xì)胞上AQP1CRNA的表達(dá)證實(shí)了AQP1是特異性水通道，并稱CHIP28為Aquaporinl(AQPl)[2]。迄今為止已發(fā)現(xiàn)了12種AQPs，分別命名為AQP0～QPl0和AQPl2。AQPs在功能上可能互相協(xié)同、補(bǔ)充，共同參與水的平衡，AQPs廣泛的分布于全身各臟器組織，AQPs是具有高度選擇性的水通道蛋白，調(diào)節(jié)主要受理化因素、激素和其他蛋白等調(diào)節(jié)水通道蛋白表達(dá)及功能的影響因到素其中血管加壓素對(duì)水通道的調(diào)節(jié)研究較多[3]。糖皮質(zhì)激素使水通道基因表達(dá)上調(diào)；表皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子，使水通道基因表達(dá)下調(diào)。促胰液素能使AQP-l從膽管細(xì)胞內(nèi)到頂質(zhì)膜，另外，高滲溶液使培養(yǎng)的MDCK細(xì)胞AQP-3mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)增加。pH和Ca2+調(diào)節(jié)AQPs的水滲透性[4]。目前對(duì)其在腎與耳等器官中的一些水代謝障礙疾病中的作用及生理功能的研究已經(jīng)廣泛開展．將成為一種新的診斷指標(biāo)和靶向藥物。這也對(duì)中醫(yī)的“腎主耳”理論的研究提供了新的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.1AQPs在腎臟的分布及研究進(jìn)展

1.1.1AQPs在腎臟的分布

中醫(yī)認(rèn)為腎主水，正如《素問·逆調(diào)論》曰：“腎者水藏，主津液”。是指腎氣具有主司和調(diào)節(jié)全身水液代謝的功能，即我們現(xiàn)在所知的腎臟的基本功能之一是對(duì)尿液進(jìn)行濃縮和稀釋。研究表明AQPs在腎臟水液代謝中具有重要作用，因此腎臟中水的濾過和重吸收可通過AQPs實(shí)現(xiàn)。截止目前已發(fā)現(xiàn)7種AQPs在正常或病變腎臟表達(dá)，分別是AQPl-4和AQP6-8。

AQP1主要分布于近曲小管及髓袢降支薄壁段上皮細(xì)胞頂質(zhì)膜，其表達(dá)與這兩個(gè)腎小管節(jié)段內(nèi)極高的水滲透系數(shù)呈顯著正相關(guān)。AQP1也是這兩個(gè)腎小管節(jié)段中惟一發(fā)現(xiàn)的AQPs[5]。此外還發(fā)現(xiàn)髓袢降支薄壁段的直小血管內(nèi)皮細(xì)胞頂質(zhì)膜上也存在AQP-1。體外實(shí)驗(yàn)證明，敲除AQP1的小鼠其外髓質(zhì)降支直小血管的滲透性水通道系數(shù)較正常小鼠降低50倍[6]。進(jìn)一步提供AQP1介導(dǎo)直小血管轉(zhuǎn)運(yùn)水的證據(jù)。劉美菊等報(bào)道AQP2在胚齡17 d的胎鼠其表達(dá)部位為集合管主細(xì)胞的管腔膜和胞漿內(nèi)[7]。腎臟集合管是尿液最后濃縮的關(guān)鍵部位，在血管加壓素的影響下，集合管對(duì)水滲透性迅速增加。已證明AQP2是集合管上皮細(xì)胞上最重要，且是惟一受血管加壓素調(diào)節(jié)的水通道蛋白。AQP3、4均位于腎臟集合管的側(cè)基底細(xì)胞膜[7]。這兩種蛋白在介導(dǎo)水通過腎臟集合管上皮細(xì)胞基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)上起了重要作用。與AQP2一樣，AQP3功能也受AVP調(diào)節(jié)。AQP6于胚齡14d的胎鼠腎臟可見微弱表達(dá)，表達(dá)在腎小管和集合管上皮細(xì)胞中，其后隨著腎臟發(fā)育成熟表達(dá)逐漸增多[8]。AQP7在近端小管的刷狀緣有豐富表達(dá)，對(duì)于近端小管水的重吸收非常重要。AQP8主要表達(dá)在近端小管和集合管主細(xì)胞的胞內(nèi)。

1.1.2AQPs在腎臟中的生理功能與腎臟疾病

腎在津液的生成輸布和排泄中起著極其重要的作用。腎中的蒸騰所化失常則可引起關(guān)門不利，小便代謝障礙而發(fā)生尿少、水腫等病理現(xiàn)象，如《素問，水熱穴論》曰：“腎者，胃之關(guān)也，關(guān)門不利，故聚水而從其類也。上下溢于皮膚，故為月付腫”。

研究表明，AQPs在多囊腎，腎性尿崩癥，獲得性腎性尿崩癥，泌尿道梗阻，急性腎功能衰竭，稀釋性低鈉血癥，順鉑導(dǎo)致的尿液濃縮功能障礙等多種腎臟疾病中均有相關(guān)性，并可能參與其發(fā)病及病理變化。AQPs在腎臟的表達(dá)變化，不僅對(duì)維持腎臟的正常尿液濃縮功能有重要作用，而且許多腎臟疾病均與AQPs的原發(fā)性或繼發(fā)性異常有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在常染色體顯性遺傳性多囊腎中AQP-1和AQP-2廣泛存在于病變的腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)了液體進(jìn)入囊泡及病變的發(fā)展。而新近的研究也表明，腎性尿崩癥的分子基礎(chǔ)在于AQP-2基因突變，人類AQP2基因突變后引起腎性尿崩癥[9]。多囊腎小鼠腎囊泡上皮表達(dá)AQP-2、AQP-3和AQP-4，提示腎囊泡來(lái)源于腎集合管，水通道蛋白可能在腎囊泡生長(zhǎng)過程中起重要作用[10]。AQP-2缺陷或突變的大鼠則會(huì)嚴(yán)重影響尿液的濃縮能力，從而導(dǎo)致腎源性尿崩癥，而AQP-4缺陷則尿液濃縮能力只受到輕微的影響[11]。AQP-1的異常表達(dá)與腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系[12]。AQP表達(dá)下降是造成梗阻性腎積水中尿液濃縮功能障礙的重要原因，同時(shí)梗阻解除后AQP2接受ADH的調(diào)節(jié)[13]。AQP-1在急性腎衰竭組中表達(dá)明顯減少，水通道功能紊亂與急性腎功能衰竭時(shí)尿液濃縮缺陷、稀釋性低鈉血癥相關(guān)。此外AQPs與順鉑導(dǎo)致的尿液濃縮功能障礙相關(guān)。

1.2AQPs在耳部的分布及研究進(jìn)展

1.2.1AQPs在中耳的分布

MinamiS等利用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)、免疫印跡(Western-blotting)技術(shù)發(fā)現(xiàn)AQP1定位在粘膜固有層毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞；AQP4存在纖毛細(xì)胞基底膜，AQP5在纖毛細(xì)胞的頂端表面以及平面和柱狀上皮細(xì)胞[14]。該項(xiàng)研究同時(shí)也與張倩[15]等的研究結(jié)果相似。Stankovi? KM等報(bào)道在豬的中耳纖毛細(xì)胞基底膜有AQP4，粘膜固有層成纖維細(xì)胞，中耳骨部的成纖維細(xì)胞、圓窗的軟骨細(xì)胞、鐙骨足板頂端及鐙骨骨膜的軟骨細(xì)胞AQP1表達(dá)[16]。張倩等研究同樣發(fā)現(xiàn)AQP-l，4，5的mRNA在正常豚鼠中耳腔粘膜內(nèi)有確定表達(dá)，AQP1，4的蛋白質(zhì)在正常豚鼠中耳粘膜內(nèi)有確定表達(dá)，AQP1的細(xì)胞定位發(fā)現(xiàn)：AQP1在所有的中耳腔內(nèi)被覆的扁平上皮，立方上皮，粘膜下層的毛細(xì)管內(nèi)皮和此層的纖維母細(xì)胞的胞漿中均有分布[14]。

1.2.2AQPs在內(nèi)耳的分布

黃德亮等報(bào)道AQP1在小鼠的螺旋韌帶上有很強(qiáng)的免疫反應(yīng)，在內(nèi)淋巴囊、內(nèi)淋巴管、圓窗膜、內(nèi)耳血管壁和骨蝸管的內(nèi)外骨膜也有較強(qiáng)的反應(yīng)標(biāo)記[17]。張勛報(bào)道AQP2在大鼠的內(nèi)淋巴囊、血管紋、螺旋神經(jīng)節(jié)有較強(qiáng)表達(dá)，Zhong 報(bào)道在豚鼠AQP2只在前庭膜有表達(dá)。陳婷[18]也報(bào)道在大鼠內(nèi)淋巴囊有AQP2，3，4三種亞型聯(lián)合表達(dá)，與腎臟集合管表達(dá)模式相似。小鼠內(nèi)耳AQP3在耳蝸主要位于基底膜嵴與螺旋韌帶相連處、螺旋緣、前庭唇、內(nèi)外螺旋溝的表面，在前庭位于球囊、橢圓囊斑和球囊斑，也見于內(nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊。AQP4主要存在耳蝸支持細(xì)胞。Beitz報(bào)道在大鼠Corti器和前庭膜有表達(dá)。AQP7在血管紋、前庭膜、耳蝸支持細(xì)胞、基底膜及球囊、橢圓囊支持細(xì)胞也有較強(qiáng)的表達(dá)。小鼠內(nèi)耳中AQP9在前庭膜和膜半規(guī)管分布最明顯。在螺旋緣表面、前庭唇、內(nèi)外螺旋溝表面也有較強(qiáng)染色，內(nèi)淋巴管及球囊和球囊斑也被標(biāo)記[19]。

1.2.3AQPs的生理功能及與耳部相關(guān)疾病關(guān)系

基于水通道蛋白各亞型在內(nèi)耳分布的差異．可以推測(cè)他們可能具有不同的功能。但在維持耳的正常水液代謝及平衡中起著重要的作用。研究顯示AQP4基因敲除后小鼠聽力損失。AQP4基因敲除的小鼠會(huì)發(fā)生聽力下降，聾鼠的聽閾升高但神經(jīng)傳導(dǎo)時(shí)問卻未有明顯異常，但光鏡下耳蝸形態(tài)分析未見明顯異常[20]。李琦等檢測(cè)膜迷路破壞豚鼠耳蝸及內(nèi)淋巴囊中AQP1的表達(dá),結(jié)果耳蝸中AOP1的表達(dá)表現(xiàn)出一種波動(dòng)性過程,即隨螺旋韌帶細(xì)胞形態(tài)的破壞出現(xiàn)下調(diào),而后當(dāng)螺旋韌帶細(xì)胞出現(xiàn)再生時(shí)AQP1的表達(dá)出現(xiàn)上調(diào)在內(nèi)淋巴囊處AQP1的表達(dá)則無(wú)明顯改變，AQP1可能參與維持耳蝸螺旋韌帶處結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[21]。這提示AQP可能與老年性聾有相關(guān)性。AQPs在內(nèi)淋巴囊上的分布其功能對(duì)維持內(nèi)淋巴液的穩(wěn)定有重要作用，這可能與美尼埃病的病因有關(guān)。Takeda等提出將AQP作為治療梅尼埃病的新靶點(diǎn)的觀點(diǎn)[22]。Couloigaert報(bào)道AQP2分布在人內(nèi)淋巴囊，可能參與內(nèi)淋巴的動(dòng)態(tài)平衡。并且提示如果抑制AQP2的表達(dá)，會(huì)造成內(nèi)淋巴囊容積增大[23]。韓紅蕾等報(bào)道研究發(fā)現(xiàn)正常豚鼠內(nèi)耳中有多種AQPs表達(dá)，膜迷路積水后豚鼠內(nèi)耳中AQP2的表達(dá)增強(qiáng)。提示膜迷路積水可能與AQP2表達(dá)上調(diào)有關(guān)[24]。AF(抗分泌因子)、AQPl及AQP2在內(nèi)耳組織中的分布有一定的規(guī)律，多位于與內(nèi)淋巴關(guān)系密切的部位，提示三種蛋白可能參與內(nèi)淋巴中水的調(diào)節(jié)，AQPs在中耳的分布其與分泌性中耳炎的病理表現(xiàn)中耳積液有密切不可分的關(guān)系，但其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究[25]。

2 AQPs及腎與耳的聯(lián)系

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎主耳主要是從腎精及腎氣這樣的微觀物質(zhì)來(lái)影響耳的生理功能，然后耳也是腎的外侯，通過耳的外在表現(xiàn)可以間接揭示腎臟的生理狀態(tài)，通過經(jīng)絡(luò)及氣血精液的聯(lián)系使二者成為一個(gè)密不可分的整體。

西醫(yī)認(rèn)識(shí)腎與耳的聯(lián)系主要從腎與耳的相關(guān)綜合征開始，如Melnick等首次報(bào)道的臨床主要表現(xiàn)為鰓裂、鰓漏或鰓裂囊腫、耳部異常以及不同類的腎臟畸形，的常染色體顯性遺傳病-BOR綜合征(鰓-耳-腎綜合征)。病理檢查表現(xiàn)為腎小球損傷并伴有聽力障礙，臨床主要表現(xiàn)為血尿、進(jìn)展性腎功能受累和感音神經(jīng)性耳聾的Alport綜合征(AS,眼-耳-腎綜合征)。伴有感音神經(jīng)性耳聾的巴特綜合征其病理檢查表現(xiàn)為腎小管損傷伴聽力損傷，主要臨床表現(xiàn)為高腎素血癥、醛固酮增多癥、低血鉀、低血氯、代謝性堿中毒、完全性感音神經(jīng)性耳聾等。以及以嬰兒期、青少年期或成年期較早時(shí)候起病的腎小管酸中毒(表現(xiàn)為高血氯、低血鉀、代謝性酸中毒)，生長(zhǎng)遲緩，漸進(jìn)性感音神經(jīng)性耳聾的腎小管性酸中毒伴漸進(jìn)性感音神經(jīng)性耳聾。

先前關(guān)于腎與耳的聯(lián)系的研究主要是從內(nèi)耳與腎臟具有相似性的解剖結(jié)構(gòu)來(lái)認(rèn)識(shí)、推測(cè)二者可能有類似的水、電解質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)制，取得了可喜的研究成果，也豐富了腎主耳的物質(zhì)理論。隨著現(xiàn)代技術(shù)的進(jìn)步及AQPs研究的不斷深入，現(xiàn)許多國(guó)內(nèi)外專家認(rèn)為AQPs同時(shí)分布于腎及耳，AQPs功能的異常可能引起腎與耳同時(shí)產(chǎn)生相應(yīng)病變。陳婷[26]等認(rèn)為加壓素(AVP)促進(jìn)腎臟表達(dá)AQP2，提高腎臟水吸收的功能，同時(shí)抑制內(nèi)淋巴囊上皮表達(dá)AQP2，從而降低內(nèi)淋巴囊上皮對(duì)水的重吸收；同時(shí)認(rèn)為AVP對(duì)腎臟和內(nèi)淋巴囊AQP2表達(dá)的調(diào)節(jié)可能是通過AVP-V2R-cAMP-AQP2途徑實(shí)現(xiàn)。Comacchio曾描述兩名患腎性尿崩癥的患者同時(shí)患美尼埃病。但患有美尼埃病的患者AQm基因序列未見異常[27]。臨床上的不少耳毒性藥物同樣也具有腎毒性，可能是因?yàn)樗幬镒饔糜谕瑫r(shí)分布于腎與耳的AQPs，從而引起相應(yīng)的病變。如此可見通過AQPs的作用將腎與耳的病理生理緊密的聯(lián)系在了一起。

3 展望

“腎主耳”理論是祖國(guó)醫(yī)學(xué)辨證論治及治病求本的經(jīng)驗(yàn)的結(jié)晶，越來(lái)越多的現(xiàn)代臨床研究已經(jīng)證實(shí)，腎與耳之間在生理病理及臨床疾病中都具有密切的聯(lián)系。隨著現(xiàn)代研究技術(shù)的不斷進(jìn)步，AQPs進(jìn)入人們的研究視線并成為研究的熱點(diǎn)，研究表明其參與水轉(zhuǎn)運(yùn)，在腎、耳等許多組織調(diào)節(jié)水代謝，間接的證明了腎與耳的緊密聯(lián)系，并從分子水平了解腎與耳等相關(guān)疾病的病理機(jī)制，豐富了中醫(yī)“腎主耳”理論的物質(zhì)基礎(chǔ)。為更好的診斷及治療腎與耳相關(guān)疾病提供了新的思路。同時(shí)也為減輕某些藥物對(duì)耳及腎臟的副作用提供了參考。目前的研究結(jié)果基本上還只是揭示AQPs的表達(dá)分布特征，AQPs作為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的機(jī)體有限的蛋白成員之一，與其他不同類的蛋白、各亞型之間的相互作用以及各亞型在哺乳動(dòng)物耳部及腎不同部位分別起的具體作用及如何發(fā)揮作用還有待進(jìn)一步深入研究。

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