張冬，孫雪峰

終末期腎病(end stage renal failure，ESRD)患者的死亡率遠遠高于普通人群。以往的很多研究已證實心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是導致ESRD患者死亡的主要原因。在維持性透析患者中，40% ～60%的患者的死亡原因是心血管疾病，是普通人群的10～20倍［1］。心血管疾病的發(fā)病率增高導致了ESRD患者治療費用的升高，增加了政府的財政支出。在美國，ESRD患者盡管只占總人口的1%，但卻占據了全部醫(yī)療支出的5%［2］。在我國，心血管事件導致的死亡占血液透析患者死亡原因近50%。ESRD患者發(fā)生CVD的危險因素很多，包括傳統(tǒng)危險因素及非傳統(tǒng)因素。傳統(tǒng)因素包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂及運動減少等。非傳統(tǒng)因素是同ESRD有關的，如貧血、骨礦物質代謝紊亂、慢性炎癥狀態(tài)及氧化應激等［3］。普通人群導致CVD的主要原因是冠狀動脈阻塞性疾病，而在ESRD人群中，除冠脈疾病外，還包括如動脈硬化、心肌疾病(包括左心肥大或擴張)以及心律失常性心臟猝死。近年來普通人群心血管疾病的治療有了顯著的進步，而在ESRD患者中，由于缺乏足夠循證醫(yī)學的證據，使得目前臨床對ESRD患者的心血管疾病的治療十分謹慎。本文將對近年ESRD患者CVD發(fā)生的機制、檢查方法以及治療方案的最新進展做一綜述，希望可以對臨床ESRD患者合并CVD的臨床診治提供幫助。

1 ESRD患者CVD發(fā)生的機制

導致ESRD患者CVD患病率增加的原因有很多，包括傳統(tǒng)因素和非傳統(tǒng)因素。在ESRD人群中，傳統(tǒng)危險因素如高血壓、血脂代謝紊亂及糖尿病的患病率高于正常人群。但導致心血管疾病發(fā)生的機制，不僅是因為心臟負荷的增加［4］，還同血管硬化有關。歐洲透析與移植協(xié)會(European Dialysis and Transplant Association，EDTA)登記資料顯示，接受透析治療的患者，心肌缺血和心肌梗死(myocardial infaction，MI)所導致的死亡率，在男性人群中是普通人群的16.6倍，在女性人群中試普通人群17.7倍［5］。有研究認為這是由于ESRD患者動脈硬化加速所導致。但后期的一些大型的前瞻性隨機研究，如4D(Die Deutsche Diabetes Dialyze Study)研究、AURORA(Rouvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing Hemodialysis)研究以及 Alert(Assessment of Lescol in Renal Transplantation)研究等，發(fā)現降低膽固醇水平這一CVD傳統(tǒng)危險因素，并不能改善ESRD患者CVD的病死率［6-8］?？赡艿慕忉尵褪窃谕肝鋈巳褐型瑫r還存在如C反應蛋白升高、高同型半胱氨酸血癥、貧血、尿毒癥內環(huán)境以及血管鈣化等非傳統(tǒng)危險因素［5］，這些因素同患者腎功能下降以及透析治療有關。在普通人群中，冠狀動脈鈣化隨年齡增加和腎功能的下降而增加［9］。而在透析人群中，血管鈣化的增加不僅同年齡有關，還同透析時間長短有關。一項153例血液透析(hemodialysis，HD)患者的橫斷面研究發(fā)現，35.3%的HD患者存在動脈內膜鈣化，35.9%的HD患者存在中膜鈣化［10］。鈣穩(wěn)態(tài)的破壞和針對骨礦物質代謝紊亂的治療是導致血管鈣化增加的原因。尤其是磷酸鈣鹽已經證實可以加速血管鈣化和加重血管僵硬度，特別是在動力缺失型骨病患者中。Bleyer等的研究發(fā)現，有充血性心力衰竭病史的患者死亡危險度要高于有動脈硬化性心臟病史的患者［11］。其它的一些研究也發(fā)現左心肥厚可以增加ESRD患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率。這些研究都提示心肌病同樣也是透析患者心源性猝死(SCD)發(fā)生的一個重要的危險因素。另外，一些血液透析患者特有的并發(fā)癥，如電解質紊亂、內皮功能障礙、早期心肌纖維化以及QT間期延長可導致致命性心律失常，也是心臟猝死的潛在危險因素。

2 ESRD患者冠脈疾病的發(fā)生情況及手術治療

美國的一項研究報道，透析患者第一年的死亡率在22%～27%之間，而在年齡超過80歲的患者中，死亡率高達46%。合并MI的死亡風險在透析治療患者中第一年是60%，第二年則增加至75%［12］。隊列研究發(fā)現，老年HD患者急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)病后90 d和1年的死亡率分別為39.5%和52%～64%。HD患者相對于普通人群做心臟介入檢查比較少，而且行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)和冠狀動脈旁路移植術(CABG)也比較少，因此造成預后較差。2001年，美國的醫(yī)療保健費用和利用項目收集了33個州，1000家醫(yī)院，7 400 000志愿者的數據［13］。從中分析154 692例原發(fā)病為急性MI的患者信息發(fā)現，在所有患者中，有2369例(1.5%)的患者有慢性透析病史，8957例(5.8%)合并慢性腎臟病(CKD)病史。透析患者的血管造影檢查率(38.6%)和CKD患者血管造影檢查率(34.9%)都低于腎功能正常的患者(56.6%)。同樣，透析和CKD患者經皮和外科手術血管重建術的比例也低于腎功能正常人群。

有報道顯示透析患者CABG的術中死亡率在7%～12%之間［14-16］。如何使透析患者最大程度的從手術中獲益并且減少術中死亡的風險是個巨大的挑戰(zhàn)。加拿大一個針對105例接受冠脈旁路移植術的透析患者［40例腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者，65例HD患者］的回顧性研究發(fā)現，有8例患者(7.6%)術中死亡，其中7例為PD患者。同時發(fā)現，年齡大于70歲及PD是術中死亡的獨立危險因素。盡管受限于小樣本的回顧性研究，但仍然提示PD可能是造成術中死亡的一個危險因素［17］。目前對于透析患者行血管重建術存在相反的兩種觀點。Herzog等［18］對美國有外科冠脈血管重建術史的5830例透析患者與普通透析人群比較，發(fā)現接受手術治療患者的2年全因死亡率為43%，因心律失常導致的死亡率為14%，同普通透析患者的十分接近(分別為40%和14%)，提示手術并未改善患者的生存率。而另外一些針對ESRD患者的研究持相反的觀點。在另外一項加拿大的研究中，Hemmelgarm等［19］證實相對于藥物治療，血管重建術更能使患者受益。研究小組對APPROACH研究的人群進行回顧性分析，比較了662例透析患者和750例非透析CKD患者(血肌酐＞200 μmol/L)與40 474例一般人群(血肌酐＜200 μmol/L)的臨床資料，發(fā)現CABG相對于PCI和藥物治療具有更低的死亡風險。而且，對于透析患者，CABG和PCI的校正8年存活率分別為44.8%和41.2%，而未進行血管重建術的患者存活率僅為30.4%。以上這些研究都認為ESRD患者進行血管重建術是有益的，但選擇手術方法，PCI還是CABG，仍然不清楚。最近的一個薈萃分析試圖討論這個問題［20］，它總結了從 1977年到2002年的 17個研究，顯示CABG的短期死亡率較高。然而由于這些研究都是回顧性研究，因此需要另外一些前瞻性的研究來進一步證實。

3 ESRD患者的心臟保護藥物治療

多項研究發(fā)現透析人群心臟保護藥物的使用率較低［21-24］。美國USRDS的數據顯示，在無心血管疾病的透析患者中血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類藥物的使用率為22.2%，β受體阻滯劑的使用率為16.7%，阿司匹林的使用率為11.4%，他汀類藥物的使用率為7.3%。有心血管疾病先兆的患者使用β受體阻滯劑(24.2%)，阿司匹林(32.5%)和他汀類藥物(9.5%)的比例不到1/3［21］。在透析轉歸和實踐模式研究(DOPPs)中對他汀類藥物使用的研究統(tǒng)計也得出類似的結果［22］。在一項對因急性MI入院的透析與非透析患者的對比研究中發(fā)現，大于65歲以上透析和非透析患者阿司匹林的使用率分別為67%和82.4%，β受體阻滯劑使用率分別為43.2%和50.8%，ACEI的使用率為38.5%和60.3%，透析患者上述藥物的使用率均明顯低于非透析患者。而30 d內死亡率透析患者要高于非透析患者(29.0%vs.18.3%)，但藥物治療與30 d內死亡率的相關性兩組沒有統(tǒng)計學的差異［23］。在90年代初，由于60歲以上人群心血管保護藥物的使用率較低，因此經常被排除在與心血管相關的臨床試驗外［24］。然而，從1992年到2005年，門診急性心梗后非透析患者的心血管保護藥物的使用率大幅度提高:β受體阻滯劑使用率從42.6%增長到78.1%，ACEI/ARB的使用率從42.6%增長到78.1%，他汀類藥物的使用率從4.2%增加至79.2%［24］。但由于缺少ESRD患者使用心血管保護藥物的確切研究結果，因此心血管藥物對ESRD患者的保護作用都來自于非ESRD人群的研究推斷。但從兩個他汀類藥物在血液透析患者中使用的大型隨機對照臨床研究中，未發(fā)現他汀類藥物對心血管明確的保護作用。因此，他汀類藥物在臨床的應用缺乏證據的支持。由于這兩項試驗的研究對象都是HD人群，因此他汀類藥物是否對PD患者有益仍缺乏證據。一些研究顯示他汀類可能對PD患者有一定的益處，如保護殘余腎功能和減少心血管事件的發(fā)生［25］。

另外，對于心臟保護藥物在透析患者使用中不良反應發(fā)生的機率增大，也是限制這類藥物使用的一個原因。心臟保護藥物在ESRD患者中應用時，發(fā)生不良并發(fā)癥的風險大大增加，由于多種藥物的聯(lián)合使用，也使不良事件發(fā)生的風險增加。透析前收縮壓低、高齡、藥物使用種類多都增加透析患者的跌倒風險。其它一些副反應還包括抗血小板藥物導致的出血風險增加以及他汀類藥物造成的橫紋肌溶解［26］。以上這些因素導致臨床醫(yī)師很難權衡心血管保護藥物的利弊，這也是導致目前在透析人群中心血管保護藥物使用率低的原因。

綜上所述，CVD是ESRD患者死亡的首要原因。導致ESRD發(fā)生CVD的危險因素多且復雜，各種危險因素之間互相影響，互相促進。由于缺乏針對ESRD患者CVD治療的大型、隨機對照研究以及臨床醫(yī)師對ESRD患者心臟保護藥物使用的顧慮，導致目前ESRD患者CVD的治療率較低，現有的治療方案都來自針對普通人群。因此，未來需要通過設計嚴格的、隨機、對照臨床研究，并在患者年齡、透析方式、原發(fā)病等方面嚴格入選排除標準，以期為ESRD患者CVD的治療提供證據支持。

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