周天惠，關(guān)婉怡，趙寶華

生物導(dǎo)向藥物（immunoconjugate）又稱生物靶向藥物，是有導(dǎo)向功能的載體與具有細(xì)胞殺傷能力的物質(zhì)的結(jié)合。這類藥物至少包括兩個功能區(qū)：一個功能區(qū)是載體（如單抗、細(xì)胞因子等），具有細(xì)胞識別功能，能將藥物自動導(dǎo)向到靶細(xì)胞表面；另一個功能區(qū)具有細(xì)胞殺傷能力，通過內(nèi)化作用進(jìn)入細(xì)胞后將其殺死。20 世紀(jì)初，Paul Ehrlich 就設(shè)想了一種理想生物導(dǎo)彈，但由于當(dāng)時實(shí)驗(yàn)技術(shù)的局限性，阻礙了這種理想藥物的研制[1]。1975 年，K?hler 和 Milstein[2]發(fā)明了雜交瘤技術(shù)來制備單克隆抗體（以下簡稱“單抗”），為生物導(dǎo)向藥物提供必要的靶向特異性。直到 20 世紀(jì) 80 年代，研究人員成功制備出免疫毒素，兼具細(xì)胞殺傷作用和靶向特異性，終于使這種理想導(dǎo)彈變成了現(xiàn)實(shí)[3]。與常規(guī)藥物相比，生物導(dǎo)向藥物的靶向性使其具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)和卓越的效能，但它也面臨著很多挑戰(zhàn)，如低細(xì)胞吸收率、低細(xì)胞毒性、脫靶效應(yīng)、藥物存在免疫原性及藥物半衰期短等缺陷，這些缺陷限制了其在臨床上的應(yīng)用。經(jīng)過 30 年，生物導(dǎo)向藥物的研究取得了重大進(jìn)展，有多種生物靶向藥物獲得美國FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用于疾病的治療。本文將從生物導(dǎo)向藥物的載體、藥物、制備方法和應(yīng)用等方面綜述其研究進(jìn)展。

1 生物導(dǎo)向藥物中的載體

能攜帶細(xì)胞致死藥物并能選擇性地將藥物導(dǎo)向到靶細(xì)胞表面的物質(zhì)均可作為載體。

1.1 抗體

導(dǎo)向藥物中應(yīng)用最廣泛的載體當(dāng)屬抗體。單抗以其生物活性單一、對相應(yīng)抗原的特異性高、便于人為處理等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于疾病治療的多個領(lǐng)域，尤其是對腫瘤的治療。作為生物導(dǎo)向藥物的載體，抗體的選擇必須考慮其穩(wěn)定性，與藥物結(jié)合后不失去活性和對靶細(xì)胞特異結(jié)合的能力，并考慮其與抗原特異性的結(jié)合途徑。為了滿足臨床需要，且基于基因工程技術(shù)的不斷成熟，抗體片段、雙特異性抗體和納米抗體應(yīng)運(yùn)而生。

1.1.1 抗體片段 通過對抗體基因的改造和修飾可得抗體片段，改變可變區(qū)可增加對抗原的親和力，改變恒定區(qū)可減小免疫原性。Fab 片段、單鏈抗體和人源化抗體都屬于抗體片段。在癌癥治療中，抗體片段可在化學(xué)或基因水平與抗癌藥物融合來獲得不同的功能。融合后的抗體比相應(yīng)的單純抗體能更好地發(fā)揮療效[4]。

1.1.2 雙特異性抗體 隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)、基因工程等學(xué)科和技術(shù)的不斷發(fā)展，研究人員研制出一種能識別兩種不同抗原的雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb），通過抗體片段的多聚化來優(yōu)化藥代動力學(xué)參數(shù)和親和力。由于兩種抗體可以識別腫瘤細(xì)胞表面兩種不同抗原，因此可以提高 BsAb 對腫瘤的靶向能力。研究發(fā)現(xiàn)，由于正常組織抗原密度低，利用 BsAb 攜帶藥物可使藥物更強(qiáng)有力地結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，從而減少因在正常組織中的滲透而引起的不良反應(yīng)[5]。

1.1.3 納米抗體 納米抗體最初由 Hamers-Casterman 等[6]在 1993 年報(bào)道。他們發(fā)現(xiàn)駱駝（Camelus dromedarius）血液中存在許多由重鏈二聚體組成的類 IgG 分子，沒有輕鏈和重鏈恒定區(qū)（CH1），但仍能廣泛結(jié)合抗原，分子量只有其他抗體的 1/10且長度只有幾個納米，故名納米抗體。與其他抗體相比，納米抗體分子小、穿透力強(qiáng)、免疫原性弱，所以在生物導(dǎo)向藥物中作為載體，具有很大優(yōu)勢。它能有效穿過血腦屏障，而且具有高度水溶性和構(gòu)象穩(wěn)定性，在苛刻的條件下仍能保持抗原結(jié)合活性。這些特點(diǎn)為生物導(dǎo)向藥物的發(fā)展與廣泛應(yīng)用帶來了曙光，使納米抗體在近年成為現(xiàn)代導(dǎo)向藥物的研究熱點(diǎn)。

1.2 其他載體

載體部分不僅局限于抗體，細(xì)胞因子、激素、配體和受體等具有識別和結(jié)合功能的分子也可作為導(dǎo)向藥物的載體。彭超等[7]以白細(xì)胞介素 6（IL6）為載體、綠膿桿菌外毒素（pseudomonas exotoxin，PE）衍生體 PE38 為細(xì)胞毒性部分，重組表達(dá)毒素基因hIL6(T22)-PE38，所得重組靶向毒素具有明顯的選擇殺傷作用。劉文勝等[8]以胰島素為載體與抗腫瘤藥物米托蒽醌通過間隔基連接，達(dá)到了預(yù)期效果。作為配體的轉(zhuǎn)鐵蛋白可在癌細(xì)胞表面高度表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)下內(nèi)吞進(jìn)入癌細(xì)胞，如將白喉毒素（difteria toxin，DT）與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合便可特異性地殺傷癌細(xì)胞[9]。除了配體，受體也可作為導(dǎo)向藥物的載體，如利用 CD4 受體與毒素結(jié)合治療 HIV 感染[10]。

2 生物導(dǎo)向藥物中的藥物

在臨床上，單獨(dú)使用針對腫瘤細(xì)胞表面特異表達(dá)的抗原的單抗治療腫瘤盡管有成功的例子，但卻很少有單抗自己的療效，多數(shù)情況下是將單抗治療與化療相結(jié)合。雖然抗體能用來延長癌癥患者的生命，但在許多情況下，需要更有效的藥物徹底根除癌癥腫塊?，F(xiàn)在已有多種配體作為“彈頭”與載體結(jié)合，包括傳統(tǒng)的抗癌藥物、細(xì)胞毒性的天然物質(zhì)、植物毒素、放射性同位素、生物活性的蛋白質(zhì)、酶（激活細(xì)胞毒性藥物的前體藥物）和光敏劑。配體藥物到達(dá)靶細(xì)胞后通過內(nèi)化作用被釋放，必須發(fā)揮最大藥效和顯著的細(xì)胞毒性，即使在低濃度也應(yīng)足以殺死腫瘤細(xì)胞，所以對配體藥物的要求很苛刻。

2.1 毒素

在導(dǎo)向藥物中，毒素是應(yīng)用最早且范圍最廣的彈頭成分。毒素或改造后的毒素基因與抗體可變區(qū)或細(xì)胞因子等載體基因融合后所制備的物質(zhì)稱為免疫毒素。免疫毒素的毒素一般選用細(xì)菌和植物的毒力較強(qiáng)的產(chǎn)物，它們大多屬于核糖體失活蛋白（RIPs）。真菌和植物會產(chǎn)生一些有防御功能的分子來對抗病原體（如微生物）和捕食者（如昆蟲），這些防御蛋白能抑制 RNA 翻譯，可以實(shí)現(xiàn)如抗增殖、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗真菌和防蟲的功能。實(shí)驗(yàn)證明，在細(xì)胞質(zhì)中，一分子的毒素足以殺死細(xì)胞[11]。采用基因重組技術(shù)對其毒素部分進(jìn)行改造，如以綠膿桿菌外毒素和白喉毒素構(gòu)建的免疫毒素，取得了一定程度的成功[12-14]。

2.2 抗生素

除多肽類抗生素外，近年來，烯二炔類高效抗腫瘤抗生素的發(fā)現(xiàn)使腫瘤導(dǎo)向治療的研究取得了令人振奮的成果。烯二炔類抗生素由放線菌產(chǎn)生，可裂解 DNA 的活性中心，只需藥物與抗體以 1:1 的比例偶聯(lián)就可以達(dá)到治療效果。例如，單抗 3A5 的 Fab 片段與烯二炔類抗生素力達(dá)霉素按 1:1 構(gòu)建的偶聯(lián)物有利于增加藥物的滲透性，易于進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部發(fā)揮作用[15]。

2.3 化療藥物

化療藥物可在腫瘤細(xì)胞生長繁殖的不同環(huán)節(jié)上抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，常用的化療藥物有氨甲喋呤、柔紅霉素、絲裂霉素C、阿霉素及苯丙氨酸氮芥等。何穎等[16]制備了抗表皮生長因子受體單抗與阿霉素的免疫偶聯(lián)物，研究表明，該偶聯(lián)物具有選擇性殺傷作用，在荷人表皮癌裸鼠內(nèi)能夠抑制腫瘤的生長，對小鼠的副作用小，在腫瘤生物治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2.4 其他彈頭

還有很多生物活性物質(zhì)也被當(dāng)作生物導(dǎo)向藥物的彈頭，如基因片段、前體藥物專一性活化酶、細(xì)胞因子、光動力藥物和毒性顆粒，都顯示了很好的治療效果。例如，毒性顆粒（如穿孔素和顆粒酶）是人體內(nèi)的自然免疫活性物質(zhì)，是細(xì)胞毒性細(xì)胞兩類重要的效應(yīng)分子[17]。李先茂等[18]成功表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子受體結(jié)合肽-顆粒酶B融合蛋白，實(shí)驗(yàn)表明有明顯的抗血管生成作用。

3 生物導(dǎo)向藥物制備方法

抗體與藥物之間的連接是至關(guān)重要的，除了要求傳遞效率和療效外，抗體與藥物連接后的穩(wěn)定性也是一個關(guān)鍵因素[19]。到達(dá)靶細(xì)胞之前分解或衰變會釋放毒素，所以在血液中傳遞時，這個連接必須穩(wěn)定，以避免高活性抗癌藥物傷害健康組織；而內(nèi)化后，藥物必須能以其活性形式釋放。理論上，生物導(dǎo)向藥物釋放與激活自由藥物可能發(fā)生在胞內(nèi)或胞外。將治療劑從導(dǎo)向藥物中釋放出來的方法有幾種，主要機(jī)制是所采用的連接方式在特定環(huán)境下能夠斷裂并釋放出活性藥物，例如利用腫瘤組織中過量表達(dá)蛋白質(zhì)水解酶的特性，使能夠被蛋白水解酶特異選擇的導(dǎo)向藥物水解而釋放治療劑；利用腫瘤、內(nèi)涵體和溶酶體中存在的酸性環(huán)境[20]，使對酸敏感的導(dǎo)向藥物在腫瘤細(xì)胞中分解；利用腫瘤的缺氧環(huán)境[21]，通過還原反應(yīng)使高效無毒的前藥釋放出活性藥物[22]。此外，自分解導(dǎo)向藥物也被開發(fā)出來，它包括藥物、連接物和觸發(fā)器。觸發(fā)器和連接物相連的地方會特異性地在腫瘤組織中分解，形成一個藥物-連接物的產(chǎn)物，隨后會降解并自發(fā)釋放出游離藥物[23]，因此這種自分解導(dǎo)向藥物與正常組織的接觸是有限的，更有應(yīng)用潛能和價(jià)值[24]。

在導(dǎo)向藥物的制備過程中，接合方法非常重要，它決定了載藥量和均勻性，在藥代動力學(xué)、活性、效能和穩(wěn)定性上都起著舉足輕重的作用。最初的導(dǎo)向藥物中，載體與藥物通過化學(xué)方法連接，在制備過程中需要平衡化學(xué)過程中對載體的修飾和載體載藥量，以達(dá)到所需的濃度與載體修飾之間的平衡。其中一個最重要的雙功能試劑是 SPDP[N-succinimidyl 3-(2-pyridyldithio) propionate]，能夠與蛋白質(zhì)的氨基（末端和賴氨酸）反應(yīng)，連接載體與藥物。其他交聯(lián)劑如 SATA[S-(N-succinimidyl) thioacetate]和 SMPT[(N-succinimidyloxy carbonyl)-1-methyl-1-(2-pyridyldithio) toluene]通過插入二硫鍵形成連接（圖 1A、B）。使用 SATA 的主要優(yōu)點(diǎn)是用溫和的試劑（羥胺）代替還原劑 DTT（dithiotreithol），而且不與半胱氨酸發(fā)生反應(yīng)[25]。通過常規(guī)化學(xué)方法連接載體和毒素所制備的導(dǎo)向藥物，雖然耐受性很好，但穩(wěn)定性和滲透性差，且大多數(shù)都是化學(xué)異構(gòu)，尺寸較大，阻礙了其穿透固體腫瘤的能力。此外，一些免疫毒素對正常細(xì)胞仍有較弱的結(jié)合能力，并產(chǎn)生不良副作用，也稱為血管滲漏綜合征。為解決這些問題，新一代導(dǎo)向藥物以重組蛋白形式產(chǎn)生。較成功的導(dǎo)向藥物采用基因工程方法制備，不用或用一個連接肽，將單抗或其片段連到毒素上（圖 1C、D），可保留抗體的親和力和毒素的功能。

圖 1 免疫毒素的構(gòu)造[26]

表 1 目前處于臨床試驗(yàn)階段的免疫毒素[26]

4 生物導(dǎo)向藥物的應(yīng)用

生物導(dǎo)向藥物具有特異性高、性質(zhì)均一、作用強(qiáng)、持續(xù)時間長等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于癌癥、骨髓移植抗排異、炎癥、自身免疫（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、過敏反應(yīng)）等疾病的治療（表1）。于 2000 年獲得美國 FDA 批準(zhǔn)的 gem-ozo 是抗 CD33 單抗與烯二炔類抗生素 caliehemicins 構(gòu)成的偶聯(lián)物，在臨床試驗(yàn)階段顯示了很強(qiáng)的抗急性髓系白血病活性[2]?？?CD5 和抗 CD7 與蓖麻毒素或蓖麻毒素 A 鏈連接，已被用于在骨髓移植中消除自體腫瘤細(xì)胞和急性移植物抗宿主病[27-28]、非霍奇金淋巴瘤和白血病[27,29]；抗死亡受體抗體（AD5-10）與表阿霉素被聯(lián)合用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[30]；英夫利西單抗（IFX）的生物靶向藥物已被批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療[31]。如今，納米技術(shù)的成熟拓寬了導(dǎo)向藥物的應(yīng)用范圍。如 Grabrucker 等[32]報(bào)道了新的生物可降解的納米粒（nanoparticles，NPs）的發(fā)展，NPs 具有生物相容性，能穿過血腦屏障并傳遞鋅原子等物質(zhì)。通過設(shè)計(jì)NPs 表面的抗體對抗 NCAM1 和 CD44（分別特異性地靶向神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞），將 NPs 與抗癌藥物結(jié)合，有望治療神經(jīng)疾病和腦腫瘤。

5 展望

生物導(dǎo)向藥物的最大好處是可定向治療，效果顯著，在殺傷靶細(xì)胞時基本上不損傷正常組織，被認(rèn)為是未來治療腫瘤、炎癥、自身免疫等疾病的最具前景的治療方式之一。從毒素和單抗的化學(xué)連接開始，已經(jīng)用不同的方法成功制備了生物導(dǎo)向藥物。在過去的 30 年里，免疫毒素的設(shè)計(jì)不斷進(jìn)步，已開發(fā)出更復(fù)雜、更有效的產(chǎn)品，很好地解決了藥物存在免疫原性、藥物半衰期短、滲透性差等問題。全身的脫靶效應(yīng)一直是普遍存在的問題，需要不斷研究來減少這種效應(yīng)，通過劑量優(yōu)化，確保藥物最有效地作用于靶細(xì)胞，同時減少副作用。近期，人們期望減小生物導(dǎo)向藥物的大小，以使其免疫原性更低、分配更均勻和滲透力更強(qiáng)，對細(xì)胞特異性靶抗原的親和力更高，更有效地吸收和內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)中并發(fā)揮作用。雖然生物導(dǎo)向藥物已被成功改善，但這些新產(chǎn)品的真實(shí)效果還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來鑒定。最近，生物導(dǎo)向藥物在早期臨床試驗(yàn)中顯示出巨大潛力，特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤[33-34]的治療已經(jīng)有了成熟的單抗技術(shù)。隨著分子生物學(xué)和蛋白質(zhì)工程的發(fā)展，分子生物靶向制劑將會為腫瘤、炎癥、自身免疫等疾病帶來更有效、更安全、成本更低的治療方法。

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