蘭帝仕

福建省福州兒童醫(yī)院（福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院），福建福州 350002

自2009年3月以來(lái)，始發(fā)于北美的甲型H1N1流感已引起全球大流行，重癥與危重癥病例日益增多，特別是危重癥患者，病情進(jìn)展迅速，死亡率高。甲型H1N1流感病毒目前對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋敏感，筆者選擇本科2009年12月11日～2010年12月20日收治的應(yīng)用奧司他韋治療的40例重癥甲型H1N1流感患者，進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標(biāo)準(zhǔn)須同時(shí)滿(mǎn)足以下4個(gè)條件：（1）入選患者均有發(fā)熱、咳嗽、流涕等流感樣癥狀和肺部啰音，臨床診斷為“支氣管肺炎”（肺炎的診斷依據(jù) 《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[1]）。（2）患者均取咽拭子real-time RT PCR檢測(cè)甲型H1N1流感病毒核酸陽(yáng)性。按甲型H1N1流感的診斷標(biāo)準(zhǔn)[衛(wèi)生部《甲型H1N1流感診療方案》（第3版）]，且符合重癥病例的診斷。（3）年齡≥ 1歲。（4）患者入院前均未接受過(guò)其他抗病毒藥物治療。入選的40例患兒中，男28例，女12例。年齡1～12歲，其中，年齡≥ 1歲且＜3歲8例（占20.0%），≥ 3歲且＜7歲 28例（占 70.0%），≥ 7歲 4例（占10.0%）。4例有哮喘病史，2例有癲癇史，本組資料中其他患者無(wú)基礎(chǔ)疾病史。

1.2 治療方法

所有患者均給予口服磷酸奧司他韋（上海三維制藥有限公司生產(chǎn)）同時(shí)聯(lián)合抗生素（頭孢菌素或青霉素加阿奇霉素）治療，并予退熱及止咳等對(duì)癥處理。根據(jù)患者體重，奧司他韋的用法及用量為：每日口服2次，體重≤15 kg者每次30 mg；15～23 kg者每次 45 mg；23～40 kg者每次 60 mg；＞ 40 kg者每次75 mg。5 d為1個(gè)療程。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

分別于治療前及治療后第1天、第3天觀察患兒發(fā)熱、咳嗽、流涕等流感樣癥狀和肺部啰音。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，共分為顯效、有效、進(jìn)步、無(wú)效4個(gè)等級(jí)。顯效：用藥后第1天體溫正常，咳嗽、流涕等流感樣癥狀和肺部啰音明顯好轉(zhuǎn)；有效：病情明顯好轉(zhuǎn)，用藥后第3天體溫正常，咳嗽、流涕等流感樣癥狀和肺部啰音基本消失；進(jìn)步：用藥3 d后病情有所好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)指標(biāo)仍然存在；無(wú)效：用藥3 d后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或加重?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%（見(jiàn)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則匯編》）。

2 結(jié)果

所有患兒治療前均有發(fā)熱、咳嗽、流涕等流感樣癥狀，肺部有濕啰音、痰鳴音或喘鳴音。其中，12例（占30%）用藥后1 d內(nèi)（24 h）體溫恢復(fù)正常，咳嗽、流涕等流感樣癥狀和肺部啰音明顯好轉(zhuǎn)，為顯效；23例（占57.5%）用藥后3 d內(nèi)（72 h）體溫恢復(fù)正常，咳嗽、流涕等流感樣癥狀和肺部啰音好轉(zhuǎn)，為有效；3例（占7.5%）用藥3 d后仍有發(fā)熱，但體溫有所下降，仍有咳嗽和肺部啰音，為進(jìn)步；2例（占5%）病情無(wú)明顯變化，為無(wú)效?？傆行蕿?7.5%。本組患者未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，臨床依從性好。

3 討論

甲型H1N1流感病毒屬于正黏病毒科，甲型流感病毒屬。當(dāng)前流行甲型H1N1亞型，是一種由變異后的新型甲型H1N1流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，人與人之間可以傳播[2]。且人群普遍對(duì)本病易感。而流感新亞型的出現(xiàn)，則可能造成流感大爆發(fā)，后果更嚴(yán)重。每年成人的發(fā)病率大約為5%，兒童的發(fā)病率為20%，流感重癥患者達(dá)300～500萬(wàn)人，流感引起的死亡人數(shù)達(dá)25～50萬(wàn)人（WHO2003）?？沽鞲兴幬飳?duì)于流感的預(yù)防和治療具有重要作用，神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑是近年來(lái)開(kāi)發(fā)的一類(lèi)抗流感病毒藥物，具有對(duì)各亞型流感病毒廣譜的有效性、低耐藥性、良好的患者耐受性等優(yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)前抗擊人感染高致病性禽流感和新型甲型H1N1流感病毒最主要的一類(lèi)藥物[3]。

NA是流感病毒包膜上重要的糖蛋白，由4個(gè)亞基組成，其中，頭部具有水解酶活性，可水解感染細(xì)胞表面糖蛋白末端的神經(jīng)氨酸與相鄰糖基的α2糖苷鍵，切除病毒表面和感染細(xì)胞表面的唾液酸[3]。使子代病毒顆粒從感染細(xì)胞膜上釋放，促進(jìn)流感病毒在呼吸道擴(kuò)散，與病毒的宿主嗜性及毒力有關(guān)，因此，神經(jīng)氨酸酶是抗流感藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)[4]。NA可以通過(guò)切斷病毒表面的神經(jīng)氨酸殘基，抑制子代病毒的自我聚集，NA抑制劑可以有效地阻斷流感病毒感染、復(fù)制和傳播的過(guò)程[5]。

就目前臨床效果得知，金剛烷胺類(lèi)易產(chǎn)生耐藥性和神經(jīng)毒性，且對(duì)乙型流感病毒無(wú)效，所以NA抑制劑是目前甲、乙型流感最有效的治療藥物，具備了良好的研發(fā)和市場(chǎng)前景。NA抑制劑是目前許多國(guó)家建議使用的抗流感藥物，奧司他韋是在美國(guó)獲準(zhǔn)上市的NA抑制劑。

奧司他韋又名達(dá)菲、特敏福、磷酸奧他米韋。它是奧他米韋羧酸鹽的口服前后體，是甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶的一種選擇性抑制劑，其抑制N-神經(jīng)氨酸酶活性的效力比扎那米韋高3～6倍?？诜?～2 h在胃腸道完全吸收，轉(zhuǎn)化成活性代謝物奧他米韋羧酸鹽，絕對(duì)生物利用度為75%[6]。其不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠、眩暈、頭痛、腹痛，尚有腹瀉、疲乏、鼻塞、咽痛和咳嗽等，一般在服藥后1～2 d內(nèi)逐漸消失，只有1%以?xún)?nèi)的人需停藥[7]。有資料顯示，奧司他韋對(duì)于個(gè)體的總體有效率為89%，而對(duì)于家庭成員的有效率為84%[5，8]。本組資料顯示，奧司他韋對(duì)甲型H1N1流感并發(fā)肺炎的重癥患者總有效率為87.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。本組患者未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，均能接受1個(gè)療程的服用，臨床依從性好。

總之，奧司他韋對(duì)甲型H1N1流感有較好的療效，安全且依從性好。感染甲型H1N1流感的人群應(yīng)及時(shí)給予奧司他韋進(jìn)行抗病毒治療。開(kāi)始給藥時(shí)間應(yīng)盡可能在發(fā)病48 h以?xún)?nèi)（以36 h內(nèi)為最佳）。但由于筆者所觀察的病例較少，對(duì)該藥的不良反應(yīng)及耐藥性等問(wèn)題有待于今后進(jìn)一步研究。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2002，14（3）：158-159.

[2]朱君華，丁剛強(qiáng).甲型H1N1流感疫情綜述[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，33（3）：299-300.

[3]顧軼娜，林東海.新型抗流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋研究進(jìn)展[J].中國(guó)生化藥物雜志，2009，30（4）：273-276.

[4]楊令芝，李楚芳，林佐賢.流感病毒神經(jīng)氨酸酶的表達(dá)及其在藥物篩選中的應(yīng)用[J].中國(guó)生物工程雜志，2009，29（5）：6-10.

[5]劉艾林，王海娣，楊帆，等.抗流感神經(jīng)氨酸酶抑制劑的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44（9）：936-938.

[6]郁杰，戴德銀，王昕陽(yáng).兩種抗甲型H1N1流感病毒藥物的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)藥業(yè)，2009，18（16）：68-69.

[7]戴德銀.實(shí)用新藥特藥手冊(cè)[M].4版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2007：198.

[8]Welliver R，Monto AS，Carewicz O，et al.Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts：arandomized controlled trial[J].JAMA，2001，285：748-754.