朱文浩 高穎

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京100700）

小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)的常駐免疫細(xì)胞，占所有CNS膠質(zhì)細(xì)胞的5%～20%，具有抗原遞呈作用，與CNS內(nèi)的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、脫髓鞘、軸索變性、神經(jīng)再生等多種生理病理過程有關(guān)，是神經(jīng)研究領(lǐng)域的重要研究對象。中藥在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮重要作用，其中抑制MG的活化是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。筆者現(xiàn)對近幾年中藥抑制MG活化的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

1 中藥成分

1.1 肉豆蔻提取物豆蔻提取物是從肉豆蔻科高大喬木植物Myristica fragrans Houtt.中提取的天然有效成分，它可以抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而改善大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶［1］。體外實(shí)驗(yàn)表明，肉豆蔻提取物可以抑制LPS誘導(dǎo)的鼠性小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞p38MAPK的磷酸化和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）的表達(dá)［2］，從而抑制細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其引起的一系列即刻反應(yīng)基因的表達(dá)。同時(shí)，其還能抑制IFN-γ誘導(dǎo)的鼠性小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達(dá)［3］，從而起到抗神經(jīng)毒性和抗炎作用。姜美子等［4］研究發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻提取物能抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞iNOS的表達(dá)，并且與藥物的濃度呈負(fù)相關(guān)，即iNOS的表達(dá)隨藥物濃度的增加而減少，并且與LPS組有明顯差異（P＜0.05）。

1.2 芹菜素芹菜素屬于黃酮類化合物，具有神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤、抗炎、促進(jìn)碳水化合物代謝、調(diào)節(jié)免疫等多種藥理作用［5］。韓書珍等［6-7］研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素能有效降低腦缺血再灌注大鼠24、48、72 h及7 d的神經(jīng)功能缺損程度評分（P＜0.05），其機(jī)制可能與抑制腦缺血半暗帶內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化有關(guān)。李澤宜等［8］通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，芹菜素可以抑制氧糖剝奪（OGD）損傷后復(fù)氧復(fù)糖（OGD/R）小膠質(zhì)細(xì)胞中白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，從而減輕對神經(jīng)元的炎性損傷。

1.3 阿魏酸阿魏酸是桂皮酸的衍生物之一，存在于當(dāng)歸、川芎等中藥中，具有抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和多種炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的作用［9-10］。黃豐等［11］研究表明，阿魏酸可以抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞的活化，從而抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、IL-1β的產(chǎn)生及iNOS、COX-2的表達(dá)，并且呈劑量依賴性，其機(jī)制可能與抑制Toll樣受體4（TLR4）的表達(dá)有關(guān)。

1.4 姜黃素姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的化學(xué)成分，屬于二酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、清除自由基等多種藥理作用。王運(yùn)良等［12］在研究姜黃素治療β淀粉樣蛋白（Aβ）誘導(dǎo)的老年性癡呆（AD）大鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，姜黃素有抑制Aβ誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化的作用。李云鴻等［13］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素及其衍生物均能抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并能降低iNOS的表達(dá)和NO的產(chǎn)生，但其衍生物的作用弱于姜黃素。金玉玲等［14］對不同濃度的姜黃素抑制體外培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，5 μmol/L的姜黃素是抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的適宜濃度，其抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的機(jī)制與抑制Notch1基因的表達(dá)有關(guān)。此外，姜黃素還可以通過抑制NF-κB信號通路而抑制促炎性細(xì)胞因子基因，減少iNOS、COX-2 mRNA及蛋白的表達(dá)，降低NO、PGE2和促炎性因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的水平，發(fā)揮抗炎作用［15］。

1.5 黃芪多糖黃芪多糖（APS）是從豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根中提取的水溶性復(fù)雜多糖。體外研究發(fā)現(xiàn)，APS可以抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少NO和TNF-α的產(chǎn)生，其中對NO的負(fù)性調(diào)節(jié)作用可能是通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)iNOS mRNA的轉(zhuǎn)錄實(shí)現(xiàn)的［16］。

1.6 大黃酸大黃酸是從大黃等中藥中提取的有效化學(xué)成分，就有抗炎、抗腫瘤、抑制免疫等作用。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，大黃酸可以抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞的活化，進(jìn)而減少NO的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)及神經(jīng)毒性，對神經(jīng)元起保護(hù)作用［17］。

1.7 葛根素葛根素屬于異黃酮類化合物，是葛根的主要有效成分，具有抗炎、抗氧化等作用［18］。白群華等［19］通過體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株N9細(xì)胞的激活，減少N9細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的生成和NO的釋放，并能恢復(fù)LPS對N9細(xì)胞G0/G1期的阻滯作用，這也是葛根素對神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用的重要機(jī)制之一。

1.8 紅車軸草異黃酮紅車軸草異黃酮是豆科植物紅車軸草中的重要有效成分，包括雞豆黃素A、染料木素、芒柄花素、大豆黃素、紅車軸草素、毛蕊異黃酮和德鳶尾素等多種成分。其中，后5種成分均能抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，使活化的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生NO、TNF-α和超氧自由基減少，減輕多巴胺能神經(jīng)元的損傷，其抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的強(qiáng)弱順序?yàn)榧t車軸草素＞大豆黃素＞毛蕊異黃酮＞芒柄花素＞德鳶尾素［20］。

1.9 黃芩苷及黃芩提取物黃芩苷是從黃芩中提取的有效成分，具有清熱解毒、抗菌、消炎、降壓、鎮(zhèn)靜、抗變態(tài)反應(yīng)等藥理作用［21］。經(jīng)定量PCR和Western Blot檢測發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以降低缺氧/復(fù)氧小膠質(zhì)細(xì)胞TLR4 mRNA的表達(dá)和TLR4蛋白的水平，從而抑制TLR4下游的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK）和p38蛋白水平，同時(shí)減少抑制因子（I-κB）蛋白的降解，升高I-κB蛋白水平，進(jìn)而抑制核因子кB（NF-кB）的活性，減輕炎癥反應(yīng)［22］，這是黃芩苷抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的重要機(jī)制之一。崔曉燕等［23］研究發(fā)現(xiàn)，黃芩提取物含藥血清可以抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株N9細(xì)胞的激活，同時(shí)降低N9細(xì)胞產(chǎn)生的NO和丙二醛（MDA）水平，升高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

1.10 雷公藤內(nèi)酯醇雷公藤內(nèi)酯醇是雷公藤的主要有效成分之一，具有顯著的抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用。研究表明，雷公藤內(nèi)酯醇可以抑制β-淀粉樣蛋白（Aβ）1-40誘導(dǎo)的大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低小膠質(zhì)細(xì)胞IL-1β和PGE2的表達(dá)，減輕它們介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用［24］。

1.11 靈芝提取物靈芝（GL）有保護(hù)神經(jīng)的作用，與其抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用有關(guān)。丁暉等［25］研究發(fā)現(xiàn)，GL提取物可以下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)TNF-α和IL-1β mRNA的表達(dá)，降低細(xì)胞炎性因子（TNF-α、IL-1β）和細(xì)胞毒性因子（NO）的產(chǎn)生，是減輕多巴胺神經(jīng)元損傷的重要機(jī)制之一。

1.12 梔子苷梔子苷是從梔子中提取的環(huán)烯醚萜苷類化合物，具有抗炎［26］、保護(hù)缺血性腦神經(jīng)損傷［27］等作用。侯金才等［28］研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷可以抑制缺氧/復(fù)氧原代小膠質(zhì)細(xì)胞TLR4 mRNA和TLR4蛋白的表達(dá)，并通過髓性分化因子88（MyD88）依賴途徑進(jìn)一步抑制下游蛋白MyD88、NF-κBp65、p-ERK1/2、p-IκBα和p38的表達(dá)。說明梔子苷可以通過抑制MyD88依賴性TLR4信號通路達(dá)到抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的作用。

1.13 楓葉黃酮楓葉黃酮是從槭樹科植物元寶楓中提取的，即槲皮素［29］。研究發(fā)現(xiàn)，楓葉黃酮可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞炎性細(xì)胞通路中NF-κB mRNA和NF-κB蛋白的表達(dá)，從而抑制iNOS、COX-2的表達(dá)和促炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β）的釋放，減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)［30］。

1.14 氧化苦參堿氧化苦參堿是從豆科植物苦參、苦豆子等提取的生物堿，屬于四環(huán)的喹嗪啶類，具有明顯的抗炎作用［31］。董曉巧等［32］研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可以抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞的活化，減少促炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的釋放，這可能也是氧化苦參堿發(fā)揮抗炎作用的重要機(jī)制。

1.15 五味子醇甲五味子醇甲是從木蘭科植物五味子Schisandra chinensis（Turez.）Bail1.的干燥葉中提取的一種單體成分，可明顯抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株N9細(xì)胞的激活，并使其產(chǎn)生的NO減少，從而減輕其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［33］。

1.16 天麻素天麻素是天麻的主要有效成分，有抗炎、抗氧化的作用，其發(fā)揮抗炎作用的重要機(jī)制與抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化有密切關(guān)系。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，天麻素能抑制終末糖基化產(chǎn)物（AGEs）誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞的活化，減少促炎性細(xì)胞因子（IL-6、IL-1β）的釋放，發(fā)揮抗炎作用［34］。

1.17 三七皂苷Rg1三七皂苷Rg1是從三七中提取的單體成分，有抗炎、抗氧化、清除氧自由基等作用。它能抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞的激活，其機(jī)制可能與抑制磷酸化IκB-α和CREB蛋白的表達(dá)，以及抑制促分裂原活化蛋白激酶（MAPKs）家族中的ERK1/2、c-Jun氨基端激酶（JNK）和p38MAPK等細(xì)胞信號通路蛋白的表達(dá)有關(guān)［35］。

1.18 木樨草素木樨草素是黃酮家族的主要成員之一，具有抗炎、抗氧化和類植物雌激素的作用。研究表明，木樨草素能抑制TLR靶基因的TRIF依賴信號途徑下游的干擾調(diào)控因子3（IRF3）和NF-κB的活性［36-37］。此外，還可能通過抑制TLR4受體的表達(dá)而抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞株BV-2細(xì)胞的激活，降低iNOS的表達(dá)，減少NO的釋放［38］，發(fā)揮抗炎作用。

1.19 文冠果殼苷研究表明，文冠果殼苷對Aβ25-35/IFN-γ誘導(dǎo)原代小膠質(zhì)細(xì)胞及N9細(xì)胞的激活均有抑制作用，其機(jī)制可能降低NF-κB及MAPK通路相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)。此外，它還能抑制TLR2、iNOS、COX-2、IL-1β及TNF-α mRNA表達(dá)，減少IL-1β、TNF-α及亞硝酸鹽含量，從而減輕其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［39］。1.20藁本內(nèi)酯藁本內(nèi)酯（LIG）是從傘形科植物東當(dāng)歸、川芎的根中提取的有效成分，對CNS有抑制作用。研究表明，LIG可以通過抑制NF-κB通路而抑制MG的活化，減少iNOS和COX-2的表達(dá)，降低NO、TNF-α、IL-1β和單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）的水平，從而表現(xiàn)出抗炎作用［40］。

1.21 粉防己堿粉防己堿（TET）是從中藥粉防己中提取的有效成分，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、肌肉松弛等作用。研究表明，TET可以通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性而抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，同時(shí)減少NO和氧自由基的產(chǎn)生，減少TNF-α、IL-6的釋放，發(fā)揮其抗炎作用［41］。

2 展望

綜上所述，中藥成分抑制活化小膠質(zhì)細(xì)胞而發(fā)揮抗炎作用的途徑主要包括以下幾個(gè)方面：（1）抑制TLR mRNA及蛋白的表達(dá)，如TLR4、TLR2 mRNA和蛋白等；（2）抑制胞漿內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如MAPKs通路，包括ERK1/2通路、JNK通路、p38MAPK通路等；（3）抑制細(xì)胞核內(nèi)的相關(guān)因子的表達(dá)，如磷酸化IκB-α、NF-κB等；（4）抑制細(xì)胞分子和炎性因子mRNA的表達(dá)，如iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6、IL1-β mRNA等；（5）減少細(xì)胞分子和炎性因子的釋放，如NO、TNF-α、IL-6、IL1-β、MCP-1、PGE2等。

中藥對活化小膠質(zhì)細(xì)胞的抑制作用研究取得了重要進(jìn)展，已涉及到細(xì)胞、信號通路、炎性分子，甚至基因等多個(gè)環(huán)節(jié)，為中藥治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)性疾病提供了理論支持。但這些研究也存在一些不足之處，如有些研究的中藥成分尚不完全明確。大多數(shù)研究偏于研究中藥成分抑制活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性因子而介導(dǎo)的炎性反應(yīng)等。

小膠質(zhì)細(xì)胞的功能包括多個(gè)方面，除了介導(dǎo)炎癥反應(yīng)外，它還有清除死亡神經(jīng)元，分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、胰島素樣生長因子1（IGF1）、堿性成纖維生長因子（bFGF）、神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（NCAM）等神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)再生的作用［42］。在今后的研究中，可以研究中藥促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的其他作用，比如神經(jīng)再生等。通過進(jìn)一步研究，中藥作用于小膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制必將更加明確，為中藥治療小膠質(zhì)細(xì)胞參與的疾病提供更好的理論支持。

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