梁 青，鄭 毅，崔湘屏

(北京市普仁醫(yī)院病理科，北京 100062)

胃腸道癌根據(jù)其臨床癥狀，當屬中醫(yī)的“積聚”、“噎嗝”、“反胃”、“伏梁”等范疇。《景岳全書》曰:“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病?！薄督饏T要略》載:“朝食暮吐，暮食朝吐，宿食不化，名曰反胃?！鼻濉し秸貦鄬Α胺e聚”癥狀的描述甚為詳盡:“積聚……按之有形，或疼痛，仍居胃腑之間……或惡心嘔吐，或惡阻飲食，或成堅硬者。”可見，胃腸道癌的臨床癥狀與中醫(yī)“積聚”非常接近。消化系統(tǒng)神經內分泌癌也屬中醫(yī)“積聚”范疇，其較少見，文獻報道約占消化系統(tǒng)惡性腫瘤0.4%～1.8%，其生物學特性、惡性程度、病理學特征及預后差異很大，臨床表現(xiàn)不典型，病理診斷標準也不統(tǒng)一，以致影響臨床治療及預后判斷。本文復習了33例消化系統(tǒng)神經內分泌癌并參照有關文獻，討論消化系統(tǒng)神經內分泌癌病理組織學特點和免疫組化染色檢查的意義及其與臨床預后的關系。

1 材料與方法

收集我院1998～2007年經病理確診的消化系統(tǒng)神經內分泌癌33例，標本均經10%福爾馬林固定，常規(guī)取材，石蠟包埋制片，HE染色，光鏡觀察，部分作免疫組化染色，免疫組化采用ABC法，ABC試劑盒為美國 DaKo公司產品。NSE(神經元特異性烯醇化酶)、Syn(突觸蛋白)、CgA(嗜鉻素 A)、CK(細胞角蛋白)、EMA(上皮膜抗原)均為 DaKo公司產品，DAB顯色蘇木素復染。用已知的中等程度陽性片作陽性對照，PBS取代第一抗體作為陰性對照。以腫瘤胞漿染成棕黃色為陽性，其中28例附有隨訪資料。

2 結果

2.1 臨床概況

復習整理病歷資料共33例，其中男21例，女12例，年齡34歲～79歲，平均58.7歲。主要臨床表現(xiàn)有胸骨后灼痛、吞咽困難、上腹部不適及疼痛、腹脹、腹瀉、嘔血、便血、黃疸等癥狀。而發(fā)生于食管者6例，胃11例，十二指腸2例，結腸3例，直腸5例，胰腺4例，膽囊1例。

2.2 巨檢觀察

本組33例消化系統(tǒng)神經內分泌癌巨檢為早期糜爛型4例，斑塊型2例，潰瘍型14例，息肉型5例，結節(jié)型6例，隆起型2例。其中早期癌6例，有3例位于食管，3例位于直腸，其體積均小于2.0×1.8×0.6cm，浸潤深度不超過黏膜下層;其余為中晚期癌，浸潤達肌層或漿膜層甚至相鄰器官，其體積由2.1×1.8×1.3cm～8.7×8.0×6.0cm不等。腫塊表面無包膜，邊界不清，切面呈灰白色、質地硬，有的伴有壞死。

2.3 顯微鏡下觀察

神經內分泌癌按其分化程度不同分為典型類癌、不典型類癌、小細胞癌。本組33例中典型類癌有11例，其鏡下特點為癌細胞形態(tài)較一致，中等大小，胞漿較豐富，呈淡嗜伊紅色或透亮，核呈圓形、卵圓形，居中，核分裂相罕見。癌組織排列較規(guī)則，形成巢狀、島嶼狀、梁索狀或腺泡狀、小管狀結構，無壞死。在這11例中6例屬于早期癌，5例為中晚期癌，有1例出現(xiàn)局部淋巴結轉移，1例并有腺癌成分。不典型類癌有9例，鏡下特點為癌細胞形態(tài)不一，大小不等，呈圓形、卵圓形或短梭形，胞漿中等量，核呈圓形或卵圓形，染色質顆粒粗，核分裂易見。癌細胞排列成巢或片塊狀、腺管狀及菊形團樣結構，壞死多見。9例均屬于中晚期癌，其中4例有局部淋巴結轉移，2例并有腺癌。小細胞癌有13例，鏡下特點為癌細胞體積小且較一致，胞漿稀少或呈裸核狀，核呈圓形、卵圓形或短梭形，深染，細胞界限不清，彌漫排列成片或呈巢團狀，并可見大片壞死，有的還可見菊形團樣結構。13例中5例屬于早期癌，且都位于食管，8例為中晚期癌，有3例出現(xiàn)局部淋巴結轉移，2例合并有鱗癌。

2.4 免疫組織化學

部分病例作 NSE、Syn、CK、EMA 及 CgA，絕大多數(shù)為陽性。

2.5 隨訪結果

11例典型類癌患者中，4例在術后5個月、14個月死亡，其余7例健在，11例中有4例術后作常規(guī)化療;不典型類癌9例中，5例在術后3個月至2年半死亡，2例健在。11例患者均在術后作常規(guī)化療，1例失訪;13例小細胞癌中，6例在術后6個月至1年死亡，2例健在，5例失訪，其中3例發(fā)生于食管者曾作放療，另外3例均在術后作常規(guī)化療。

3 討論

消化系統(tǒng)神經內分泌癌起源于彌散性神經內分泌系統(tǒng)的APUD細胞。關于APUD細胞Perse認為，是來自神經內分泌編碼的原始外胚層細胞，但近十幾年來，有些學者提出消化道的APUD細胞來源于內胚層和消化道上皮同源，起源于全能干細胞，在致癌因素作用下，全能干細胞發(fā)生惡性轉化，既可以發(fā)生神經內分泌癌，也可以發(fā)生鱗狀細胞癌或腺癌。Kim KM等人通過基因研究還發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腺-神經內分泌混合性癌可能繼發(fā)于腺癌的1個前體細胞，在腺癌進展過程中，由于基因丟失或變異而發(fā)生神經內分泌分化。本組資料中，類癌伴發(fā)腺癌3例，小細胞癌伴發(fā)鱗癌2例，且全部病例都不同程度顯示上皮性和神經內分泌源性的免疫組化表達，提示更加支持后一種觀點，即全能干細胞具有多向分化的特點，并在一定條件下以向神經內分泌方向分化為主。近年來，隨著免疫組化及電鏡技術的廣泛應用，對消化系統(tǒng)神經內分泌癌的分型有了新認識，它是由高向低分化的腫瘤構成的一個譜系，這一譜系的腫瘤在其病理形態(tài)、臨床表現(xiàn)及治療預后均有不同。本文結合Ackerman外科病理學和Tahara分類標準將其分為3型。Ⅰ型:典型類癌，是一種低度惡性腫瘤，鏡下特點如前所述，病理診斷常無困難，但因臨床表現(xiàn)和內窺鏡檢查與癌及一些良性病變如息肉、腺瘤等不易區(qū)分，小組織活檢時又常因取材表淺發(fā)生漏診或誤診，因此取材時應盡量深取。本組病例中就有2例直腸類癌先以息肉形式切除，確診后方行擴大切除術;Ⅱ型:不典型類癌，中度惡性，此型類癌易誤診為低分化腺癌，但與腺癌比較起來，瘤細胞總體形態(tài)較一致，常排列呈巢、條索或小梁狀，具有器官樣或菊形團樣結構等，有助于鑒別。如診斷仍有困難，可借助于免疫組化染色，腺癌 NSE、Syn、CgA均呈陰性表達，不典型類癌則呈陽性。Ⅲ型:小細胞癌，此型惡性度高，活檢時易誤診為低分化腺癌、鱗癌及淋巴瘤，診斷時除依靠光鏡下特點外，也可利用免疫組化，例如淋巴瘤LCA(+)，而小細胞癌LCA(－)。關于復合型癌，則采用Tahara方案處理辦法，當神經內分泌癌細胞達50%以上時，診斷為神經內分泌癌;小于50%，診斷為癌伴神經內分泌分化。診斷神經內分泌癌主要依靠其光鏡下組織學特點，尤其是典型類癌。本組病例中3例就是活檢后直接診斷，在直接診斷有困難時，可輔助給予免疫組化染色，常用的標記物有 NSE、Syn、CgA。NSE是首先發(fā)現(xiàn)的共同標記物，其敏感性強，特異性差，故常與其他標記物合用，也是篩選神經內分泌癌的良好標記物;Syn、CgA是敏感且特異性強的標記物，本組病例中 NSE、Syn陽性率分別達到78%、93%，而4例作CgA標記，均為陽性。在復合型癌中，腺癌或鱗癌成分呈陰性反應。上皮性標記物 CK、EMA在3種類型神經內分泌癌中均有不同程度的表達，陽性率分別達到81%、88%，提示瘤細胞有多向分化特點。根據(jù)本組資料和文獻看，消化系統(tǒng)神經內分泌癌預后與類型相關，類癌預后最好，文獻報道5年生存率可達70%，不典型類癌次之，但仍優(yōu)于低分化腺癌，小細胞癌預后最差，平均生存期不足1年。本組3種類型生存率分別為66.7%、50%、57.1%，與文獻報道有差異，其原因一是隨訪時間短，二是受臨床分期影響，類癌中死亡的2例都屬晚期癌，小細胞癌中4例存活者，其中3例屬于早期癌，1例隨訪時間不足1年。因此，對于消化系統(tǒng)神經內分泌癌要爭取早發(fā)現(xiàn)早治療，進一步重視內鏡在診斷中的應用，選擇手術、放療、化療等綜合治療措施，以提高生存率。

［1］Helpap B，Kollermann J.Immunohistochemical analysis of the pro-liferative activity ofneuroendocrine tumorsfrom various organs.Are there indications fora neuroendocrine tumorcarcinoma sequence?［J］.pathology，2001，438(1):86-91.

［2］Kim KM，Kim MJ，Cho BK，et al.Genetic evidence for the multistep progression of mixed glandular-neuroendocrine gastric carcinomas［J］.pathology，2002，440(1):85-93.

［3］Tahara E，Haizuka S，Kodama T，et al.The relationship of gastrointestinal endocrine cells to gastric epithelial changes with special reference to gastric cancer［J］.Acta Pathol，1975，25(1):161-167.

［4］Moertel CG，Kvols LK，O ＇Connell MJ，et al.Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin.Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms［J］.Cancer，1991，68(2):227-232.

［5］Kumarasinghe MP，Weng EK.Pathological features and their prognostic implications in colorectal endocrine cell tumours:a longterm follow-up study［J］.Pathology，2005，37(3):204-210.

［6］Akintola-Ogunremi O，Pfeifer JD，Tan BR，et al.Analysis of protein expression and gene mutation of c-kit in colorectal neuroendocrine carcinomas［J］.Am J Surg Pathol，2003，27(12):1551-1558.

［7］Grabowski P， Schindler I， Anagnostopoulos I， et al.Neuroendocrine differentiation is a relevant prognostic factor in stage Ⅲ-Ⅳcolorectal cancer［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13(4):405-411.

［8］Helpap B， Kollermann J. Immunohistochemicalanalysisof theproliferative activity of neuroendocrine tumors from various organs.Are there indications for a neuroendocrinetumor-carci-noma sequence?［J］.Virchows Arch，2001，438(1):86-91.