范藝凡，周東輝，徐民俊，李成琳，朱興全，蔣文燦

頂復(fù)門（Apicomplexan）寄生蟲包括多種專性寄生于細(xì)胞內(nèi)的原蟲，有一些不僅嚴(yán)重危害人類和動物的健康，而且還給全球畜牧業(yè)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。其中，瘧原蟲（Pl asmodium）、隱孢子蟲（Cr y ptosporidiu m par vu m）、弓形蟲（Toxopl asma gondii）等危害比較嚴(yán)重［1］。為了保證在細(xì)胞內(nèi)生存，頂復(fù)門原蟲能精確地識別有利于它們發(fā)育的宿主細(xì)胞，并向宿主細(xì)胞內(nèi)分泌一些蛋白質(zhì)，從而干擾宿主信號通路（例如細(xì)胞凋亡，細(xì)胞因子的產(chǎn)生），改變宿主的防御性能［2－4］。雖然已有研究證明頂復(fù)門原蟲能改變宿主細(xì)胞環(huán)境，但具體改變的分子機(jī)制仍然不清楚。最近，頂復(fù)門原蟲誘導(dǎo)宿主micro RNAs（mi RNAs）表達(dá)水平變化的發(fā)現(xiàn)也許將為研究寄生蟲如何改變宿主體內(nèi)環(huán)境的分子機(jī)制提供新的線索［5－9］。

mi RNAs是一類長度約為22個核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA，它們通過與靶mRNAs的完全或不完全結(jié)合來降解或抑制靶m RNAs的翻譯，對動物和植物轉(zhuǎn)錄后基因的表達(dá)調(diào)控起著重要的作用［10］。mi RNAs約占人類總基因的0．5%～1．5%，卻調(diào)控大約30%的基因轉(zhuǎn)錄，mi RNAs的靶基因分布廣泛，每個成熟的mi RNA可以抑制幾十甚至數(shù)百個靶mRNAs的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞生長、凋亡、發(fā)育、代謝、基因轉(zhuǎn)錄、翻譯和免疫反應(yīng)等［11－14］。

1 頂復(fù)門原蟲改變宿主體內(nèi)環(huán)境

1．1 Toll－like受 體 與 免 疫 應(yīng) 答 Toll－like受 體（TLRs）是一類識別病原微生物的重要蛋白質(zhì)。通過對弓形蟲、伯氏瘧原蟲（Pl asmodiu m ber ghei）、克氏錐蟲（Tr y panosoma cr uzi）等的研究，發(fā)現(xiàn) TLRs參與了宿主對入侵頂復(fù)門原蟲的識別［15－17］。弓形蟲感染宿主后，宿主通過依賴骨髓分化蛋白88（My D88）的 TLRs途徑促進(jìn)IFN－r的產(chǎn)生，因此TLRs途 徑 對 宿 主 抵 抗 弓 形 蟲 感 染 很 重 要［18－19］。TLRs受體激活一系列轉(zhuǎn)換蛋白（例如 My D88）最終導(dǎo)致一系列包括核因子（NF－k B），Janus激酶（JAK）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號途徑的激活。信號途徑的激活促使一系列宿主細(xì)胞抗病原蛋白轉(zhuǎn)錄的激活，然后產(chǎn)生抗微生物分子（例如促炎細(xì)胞因子、趨化因子和IL－12），最終將增強(qiáng)非特異性免疫［20－22］。為了維持免疫應(yīng)答平衡，上皮細(xì)胞對TLRs受體免疫信號通路進(jìn)行了負(fù)饋調(diào)控。例如，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的Src同源2蛋白（CIS）和細(xì)胞因子信號抑制物4（SOCS）將使致炎癥因子的產(chǎn)生得到明顯的抑制。最有代表性的SOCS家族成員是CIS和SOCSI－3蛋白質(zhì)，它們通過干擾JAK／STAT信號途徑來抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。因此，在感染頂復(fù)門原蟲的機(jī)體中，識別病原的TLRs受體能誘導(dǎo)CIS／SOCS的表達(dá)和調(diào)控細(xì)胞因子受體的信號通路［23－26］。

1．2 向宿主細(xì)胞內(nèi)分泌蛋白質(zhì) 當(dāng)寄生蟲侵入宿主細(xì)胞后，會分泌一些能改變宿主細(xì)胞環(huán)境的效應(yīng)分子，例如：弓形蟲利用棒狀體和致密顆粒分泌細(xì)胞器向宿主細(xì)胞注入一些有效因子。這些因子能幫助弓形蟲適應(yīng)宿主細(xì)胞環(huán)境，其中包括：①有助于弓形蟲侵入宿主細(xì)胞的棒狀體蛋白ROP16，它磷酸化STAT3和STAT6，從而降低白介素（IL－6，IL－2）的產(chǎn)生［27－28］。②ROP18磷酸化宿主細(xì)胞免疫相關(guān)的GTP酶，干涉細(xì)胞抵抗外來微生物入侵的途徑［29－30］。③GRA15，它是一種致密顆粒蛋白，激活宿主轉(zhuǎn)錄因子NF－k B［31］。④還有一種進(jìn)入宿主細(xì)胞核，但仍不清楚功能的蛋白磷酸化酶2C［32］。⑤UIS3是瘧原蟲在納蟲空泡膜內(nèi)分泌的一種蛋白質(zhì)，它結(jié)合肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白（L－FABP）幫助瘧原蟲攝取宿主的脂肪酸［33］。⑥泰勒蟲分泌一些蛋白質(zhì)同AT－h(huán)ook DNA結(jié)合基序連接，它們從寄生蟲轉(zhuǎn)運(yùn)到宿主細(xì)胞核從而改變宿主基因表達(dá)［34］。⑦弓形蟲分泌的親環(huán)蛋白－18（C－18）能刺激宿主通過TLRs受體通路產(chǎn)生IL－12［35］。因此，寄生蟲能分泌一些特異的效應(yīng)分子調(diào)控宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子（例如，STAT3和 NF－k B）。所以，有研究者推測這些寄生蟲分泌蛋白有助于改變宿主mi RNAs，從而重塑宿主體內(nèi)環(huán)境。

2 頂復(fù)門原蟲改變宿主mi RNAs的表達(dá)

mi RNAs在哺乳動物體內(nèi)的地位很重要，是免疫反應(yīng)的重要調(diào)控因子。因此，一些mi RNAs參與特異性免疫和非特異性免疫（例如，炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的增值，T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化）。它們?nèi)缤坏腊踩y門抵抗外來基因在機(jī)體內(nèi)表達(dá)，mi RNAs基因調(diào)控的失調(diào)將引發(fā)很多疾?。ɡ纾喊┌Y）。哺乳動物細(xì)胞內(nèi)的mi R－NAs通過與病毒（例如水泡性口炎病毒、泡沫病毒、艾滋病毒）直接結(jié)合而清除它們［36－38］。擬南芥的mi R－393通過抑制生長素信號途徑來抵抗細(xì)胞外病原假單胞菌的入侵，與此同時，細(xì)胞外病原假單胞菌也分泌一些蛋白質(zhì)來抵抗小RNA介導(dǎo)的宿主免疫反應(yīng)［39－40］。由于病毒，細(xì)菌能改變被感染機(jī)體 mi RNAs的表達(dá)量，一些研究者開始研究頂復(fù)門寄生蟲是否也通過影響宿主mi RNAs的表達(dá)量，最終誘導(dǎo)宿主細(xì)胞環(huán)境的改變。

2．1 弓形蟲 研究者發(fā)現(xiàn)弓形蟲感染宿主細(xì)胞后，將顯著改變宿主細(xì)胞mi RNAs表達(dá)。例如：Zeiner等發(fā)現(xiàn)人包皮成纖維細(xì)胞的mi R－17～92和mi R－106b～25隨著細(xì)胞感染弓形蟲后表達(dá)量將大量增加。然而，當(dāng)人包皮成纖維細(xì)胞感染犬新孢子蟲（Neospor a caninu m）后，mi R－17 家 族 mi RNAs的表達(dá)量卻沒有改變。不同的頂復(fù)門原蟲對宿主細(xì)胞mi R－17家族mi RNAs表達(dá)量的不同影響，表明不同的頂復(fù)門原蟲能夠用自己獨(dú)特的方式改變宿主一些mi RNAs的表達(dá)［9］。后來Zeiner等又用一系列引物延伸實驗進(jìn)一步證明了人包皮成纖維細(xì)胞在感染弓形蟲后，mi R－17家族 mi RNAs將顯著增加［41］。另外，已有研究表明，mi R－17～92能誘導(dǎo)髓樣細(xì)胞增殖和分化，從而參與機(jī)體抵御病原體早期免疫應(yīng)答反應(yīng)的調(diào)節(jié)［42］。由此可見，弓形蟲在感染宿主后，能引起宿主某些mi RNAs表達(dá)的改變，從而引起宿主的急性免疫應(yīng)答反應(yīng)。

2．2 隱孢子蟲 Let－7家族mi RNAs能在人類膽管上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，感染了隱孢子蟲的人類膽管上皮細(xì)胞將導(dǎo)致pri－Let－7i和成熟Let－7表達(dá)量的降低，Let－7表達(dá)量的降低伴隨TLR4表達(dá)量的上調(diào)。在感染了隱孢子蟲的細(xì)胞中，Let－7與TLR4蛋白質(zhì)表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)的變化說明了mi RNAs介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控途徑對頂復(fù)門原蟲感染的宿主細(xì)胞的基因調(diào)控很重要［5］。也有研究者發(fā)現(xiàn)，隱孢子蟲感染宿主后，將降低宿主 mi R－98和let－7的表達(dá)量，mi R－98或let－7與SOCS4的3末端非翻譯區(qū)結(jié)合將抑制SOCS4的翻譯，最終促進(jìn)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的Src同源2蛋白（CIS）和細(xì)胞因子信號抑制物4（SOCS）的表達(dá)。CIS和SOCS蛋白質(zhì)通過干擾JAK／STAT信號途徑來抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生［8］。以上數(shù)據(jù)充分表明宿主在感染隱孢子蟲后，會顯著改變與調(diào)控TLR信號途徑相關(guān)mi RNAs的表達(dá)量。這表明，依賴mi RNAs為基礎(chǔ)的調(diào)控途徑將有助于宿主防御反應(yīng)的產(chǎn)生。另外，隱孢子蟲還能降低膽管上皮細(xì)胞mi R－513表達(dá)水平，而且mi R－513能調(diào)控B7－H1蛋白［7］。

2．3 瘧原蟲 感染了夏氏瘧原蟲（Pl asmodiu m chabaudi mal aria）的肝臟細(xì)胞，將促進(jìn)編碼IL－1β，TNF－α，IFN－γ，NF－κ和i NOS蛋白的 m RNAs表達(dá)，而這些因子涉及天然免疫，并且調(diào)控宿主感染病原后的免疫反應(yīng)；同時降低CYP7 A1和SULT2 A2蛋白m RNA的表達(dá)，而這兩個蛋白與肝臟新陳代謝有關(guān)。另外，肝臟細(xì)胞的 mi R－26b，MCMV－mi RM23－1－5p，mi R－1274a表達(dá)量增加的同時降低了mi R－101b，let－7a，let－7g，mi R－193a－3p，mi R－192，mi R－142－5p，mi R－465d，mi R－677，mi R－98，mi R－694，mi R－374＊，mi R－450b－5p，mi R－464，mi R－377，mi R－20a＊ 和 mi R－466d－3p的表達(dá)量［43］。然而感染了瘧原蟲的肝臟，卻沒引起mi R－21的表達(dá)變化，而有研究者發(fā)現(xiàn)這個mi RNA涉及肝細(xì)胞的分化［44］。這些免疫因子和mi RNAs的動態(tài)變化證明宿主保護(hù)性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生結(jié)合了不同種類mi RNAs表達(dá)的重塑。岡比亞按蚊（Anopheles ga mbiae）感 染 瘧 原 蟲 后，Aga－mi R－34，aga－mi R－1174和 aga－mi R－1175表達(dá)量將降低，然而 agami R－989的表達(dá)量卻顯著升高。阻斷Dicer1和Ago1的mRNAs表達(dá)后將加強(qiáng)瘧原蟲感染岡比亞按蚊，說明這些mi RNAs調(diào)控岡比亞按蚊的免疫應(yīng)答［45］。由于隱孢子蟲和瘧原蟲感染不同種類的宿主或宿主細(xì)胞后，都將降低let－7家族mi RNAs的表達(dá)量，表明let－7在宿主感染寄生蟲后起重要作用。

3 展 望

隨著mi RNAs相關(guān)技術(shù)的日趨成熟，關(guān)于頂復(fù)門原蟲誘導(dǎo)宿主mi RNAs表達(dá)變化的研究將會越來越多。然而，一個關(guān)鍵性問題有待解決：頂復(fù)門原蟲感染宿主后，宿主mi RNAs的重塑是因為原蟲干擾了宿主mi RNAs通路，還是宿主對病原的一個普遍免疫應(yīng)答反應(yīng)？事實上，犬新孢子蟲和弓形蟲對宿主細(xì)胞mi R－17家族mi RNAs表達(dá)量的差異性影響［9］，表明頂復(fù)門原蟲對宿主mi RNAs的改變不只是由宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)引起。這些獨(dú)特的方式會是像病毒一樣通過自己的脫氧核苷酸改變宿主mi RNAs嗎［46］？有研究者推測弓形蟲通過分泌自己的mi RNAs來擊破宿主細(xì)胞mi RNAs防御途徑。弓形蟲能產(chǎn)生一系列包括mi RNAs在內(nèi)的內(nèi)源性小RNA，然而一些原蟲卻沒有mi RNA調(diào)控機(jī)制，例如：隱孢子蟲、瘧原蟲［47］。那么，不能產(chǎn)生mi RNAs的頂復(fù)門原蟲又是怎樣改變宿主mi RNAs的呢？也許，頂復(fù)門原蟲通過分泌到宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)來改變宿主mi RNAs。當(dāng)然，宿主mi RNAs的改變也可能由依賴識別病原的TLRs受體通路引起的。宿主外在的病原影響因子和自身的免疫應(yīng)答都可能改變宿主mi RNAs表達(dá)，從而重塑體內(nèi)環(huán)境。進(jìn)一步研究頂復(fù)門原蟲分泌到宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)和宿主mi RNAs之間的關(guān)系，或許將拓寬我們對頂復(fù)門原蟲與宿主相互影響分子機(jī)制的認(rèn)識。

［1］Haki mi MA，Cannella D．Apico mplexan parasites and subversion of the host cell micro RNA pat h way［J］．Trends Parasitol，2011，27（11）：481－486．DOI：10．1016／j．pt．2011．07．001

［2］Plattner F，Soldati－favre D．Hijacking of host cell ular f unctions by the Apico mplexa［J］．Annu Rev Microbiol，2008，62：471－487．DOI：10．1146／annurev．micro．62．081307．162802

［3］Luder CG，Gross U．Apoptosis and its modulation during infection wit h Toxopl asma gondii：molecular mechanis ms and r ole in pathogenesis［J］．Curr Top Microbiol Immunol，2005，289：219－237．DOI：10．1007／3－540－27320－4＿10

［4］Luder CG，Stan way RR，Chaussepied M，etal．Intracellular survival of apico mplexan parasites and host cell modification［J］．Int J Parasitol，2009，39（2）：163－173．DOI：10．1016／j．ijpara．2008．09．013

［5］Chen XM，Splinter PL，O＇hara SP，etal．A cellular micro－RNA，let－7i，regulates Toll－like receptor 4 expression and contributes to cholangiocyte i mmune responses against Cr yptosporidiu m par vum infection［J］．J Biol Chem，2007，282（39）：28929－28938．DOI：10．1074／jbc．M702633200

［6］Dkhil M，Abdel－baki AA，Delic D，etal．Ei meria papill ata：upregulation of specific mi RNA－species in the mouse jejunu m［J］．Exp Parasitol，2011，127（2）：581－586．DOI：10．1016／j．exppara．2010．11．002

［7］Gong AY，Zhou R，Hu G，etal．Cr yptosporidium parvu m induces B7－H1 expression in cholangiocytes by down－regulating micro RNA－513［J］．J Infect Dis，2010，201（1）：160－169．DOI：10．1086／648589

［8］Hu G，Zhou R，Liu J，etal．Micro RNA－98 and let－7 regulate expression of suppressor of cytokine signaling 4 in biliary epithelial cells in response to Cr yptosporidiu m par vu m infection［J］．J Infect Dis，2010．202（1）：125－135．DOI：10．1086／653212

［9］Zeiner GM，Nor man KL，Thomson JM，etal．Toxoplasma gondii infection specifically increases the levels of key host micro RNAs［J］．PLoS One，2010，5（1）：e8742．DOI：10．1371／journal．pone．0008742

［10］Bartel DP．Micr o RNAs：geno mics，biogenesis，mechanis m，and f unction［J］．Cell，2004，116（2）：281－297．DOI：10．1016／S0092－8674（04）00045－5

［11］Lee RC，F(xiàn)einbau m RL，Ambros V．The C．elegans heterochronic gene lin－4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin－14［J］．Cell，1993，75（5）：843－854．DOI：10．1016／0092－8674（93）90529－Y

［12］Shi Y，Jin Y．Micr o RNA in cell differentiation and develop ment［J］．Sci China C Life Sci，2009，52（3）：205－211．DOI：10．1007／s11427－009－0040－5

［13］Wienholds E，Plaster k RH．Micro RNA f unction in animal develop ment［J］．FEBS Lett，2005，579（26）：5911－5922．DOI：10．1016／j．febslet．2005．07．070

［14］Du T，Zamore PD．Beginning to understand micro RNA f unction［J］．Cell Res，2007，17（8）：661－663．DOI：10．1038／cr．2007．67

［15］Scanga CA，Aliberti J，Jankovic D，etal．Cutting edge：My D88 is required for resistance to Toxopl asma gondii infection and regulates parasite－induced IL－12 production by dendritic cells［J］．J Immunol，2002，168（12）：5997－6001．

［16］Adachi K，Tsutsui H，Kashi wa mura S，etal．Pl asmodiu m ber ghei infection in mice induces liver injury by an IL－12－and t oll－like recept or／myeloid differentiation factor 88－dependent mechanism［J］．J Immunol，2001，167（10）：5928－5934．

［17］Campos MA，Closel M，Valente EP，etal．Impaired production of proinflammator y cytokines and host resistance to acute infection with Tr ypanosoma cr uzi in mice lacking f unctional myeloid differentiation factor 88［J］．J Immunol，2004，172（3）：1711－1718．

［18］Yarovinsky F，Sher A．Toll－like receptor recognition of Toxopl asma gondii［J］．Int J Parasit ol，2006，（3）：255－259．DOI：10．1016／j．ijpara．2005．12．003

［19］Gazzinelli RT，Ropert C，Ca mpos MA．Role of the Toll／interleukin－1 receptor signaling pat h way in host resistance and pathogenesis during infection wit h pr ot ozoan parasites［J］．Immunol Rev，2004，201：9－25．DOI：10．1111／j．0105－2896．2004．00174．x

［20］Takeda K，Kaisho T，Akira S．Toll－like receptors［J］．Annu Rev Immunol，2003，21：335－376．DOI：10．1146／annurev．i mmunol．21．120601．141126

［21］Iwasaki A，Medzhit ov R．Toll－like receptor contr ol of the adaptive i mmune responses［J］．Nat Immunol，2004，5（10）：987－995．DOI：10．1038／ni1112

［22］Yarovinsky F，Zhang D，Andersen JF，etal．TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin－like protein［J］．Science，2005，308 （5728）：1626－1629． DOI：10．1126／science．1109893

［23］Yoshi mura A，Naka T，Kubo M．SOCS proteins，cytokine signalling and i mmune regulation［J］．Nat Rev Immunol，2007，7（6）：454－465．DOI：10．1038／nri2093

［24］Li S，Chen S，Xu X，etal．Cytokine－induced Src homology 2 pr otein（CIS）pro motes T cell receptor－mediated proliferation and prolongs survival of activated T cells［J］．J Exp Med，2000，191（6）：985－994．

［25］Mansell A，Smit h R，Doyle SL，etal．Suppressor of cytokine signaling 1 negatively regulates Toll－like recept or signaling by mediating Mal degradation［J］．Nat Immunol，2006，7（2）：148－155．DOI：10．1038／ni1299

［26］Pot hlichet J，Chignard M，Si－tahar M．Cutting edge：innate i mmune response triggered by influenza A vir us is negatively regulated by SOCS1 and SOCS3 t hrough a RIG－I／IFNAR1－dependent pat h way［J］．J Immunol，2008，180（4）：2034－2038．

［27］Saeij JP，Coller S，Boyle JP，etal．Toxoplasma co－opts host gene expression by injection of a poly mor phic kinase ho mologue［J］．Nature，2007，445（7125）：324－327．DOI：10．1038／nature05395

［28］Ya ma moto M，Standley DM，Takashi ma S，etal．A single poly mor phic amino acid on Toxopl asma gondii kinase ROP16 deter mines the direct and strain－specific activation of Stat3［J］．J Exp Med，2009，206（12）：2747－2760．DOI：10．1084／jem．20091703

［29］Steinfeldt T，Konen－waisman S，Tong L，etal．Phosphor ylation of mouse i mmunity－related GTPase（IRG）resistance proteins is an evasion strategy for vir ulent Toxoplasma gondii［J］．PLoS Biol，2010，8（12）：e1000576．DOI：10．1371／journal．pbio．1000576

［30］Fentress SJ，Behnke MS，Dunay IR，etal．Phosphor ylation of i mmunity－related GTPases by a Toxoplasma gondii－secreted kinase pr o motes macr ophage survival and vir ulence［J］．Cell Host Microbe，2010，8（6）：484－495．DOI：10．1016／j．cho m．2010．11．005

［31］Rosowski EE，Lu D，Julien L，etal．Strain－specific activation of the NF－kappa B pat h way by GRA15，a novel Toxopl asma gondii dense granule protein［J］．J Exp Med，2011，208（1）：195－212．DOI：10．1084／jem．20100717

［32］Gilbert La，Ravindran S，Turetzky JM，etal．Toxopl asma gondii targets a protein phosphatase 2C to the nuclei of infected host cells［J］．Eukar yot Cell，2007，6（1）：73－83．DOI：10．1128／EC．00309－06

［33］Mikolajczak SA，Jacobs－lorena V，Mackellar DC，etal．LFABP is a critical host factor for successf ul malaria liver stage develop ment［J］．Int J Parasitol，2007，37（5）：483－489．DOI：10．1016／j．ijpara．2007．01．002

［34］Swan DG，Ster n R，Mckellar S，etal．Characterisation of a cluster of genes encoding Theileria annul ata AT hook DNA－binding pr oteins and evidence for localisation to the host cell nucleus［J］．J Cell Sci，2001，114（15）：2747－2754．

［35］Aliberti J，Valenzuela JG，Carr uthers VB，etal．Molecular mi micry of a CCR5 binding－do main in the microbial activation of dendritic cells［J］．Nat Immunol，2003，4（5）：485－490．DOI：10．1038／ni915

［36］Otsuka M，Jing Q，Geor gel P，etal．Hypersusceptibility to Vesicul ar stomatitis vir us Infection in Dicer1－deficient mice is due t o i mpaired mi R24 and mi R93 expression［J］．Immunity，2007，27（1）：123－134．DOI：10．1016／j．i mmuni．2007．05．014

［37］Lecellier CH，Voinnet O．RNA silencing：no mercy for vir uses［J］．Immunol Rev，2004，198：285－303．

［38］Triboulet R，Mari B，Lin YL，etal．Suppression of micro RNA－silencing pat h way by HIV－1 during vir us replication［J］．Science，2007，315 （5818）：1579－1582． DOI：10．1126／science．1136319

［39］Navarro L，Dunoyer P，Jay F，etal．A plant mi RNA contributes to antibacterial resistance by repressing auxin signaling［J］．Science，2006，312（5772）：436－439．DOI：10．1126／science．1126088

［40］Navarr o L，Jay F，No mura K，etal．Suppression of the micr o RNA pat h way by bacterial effector pr oteins［J］．Science，2008，321（5891）：964－967．DOI：10．1126／science．1159505

［41］Zeiner GM，Boot hr oyd JC．Use of t wo novel appr oaches to discri minate bet ween closely related host micr o RNAs that are manipulated by Toxoplasma gondii during infection［J］．RNA，2010，16（6）：1268－1274．DOI：10．1261／r na．2069310

［42］Fontana L，Pelosi E，Greco P，etal．Micro RNAs 17－5p－20a－106a contr ol monocytopoiesis t hr ough A ML1 tar geting and MCSF receptor upregulation［J］．Nat Cell Biol，2007，9（7）：775－787．DOI：10．1038／ncb1613

［43］Delic D，Dkhil M，Al－quraishy S，etal．Hepatic mi RNA expression repr ogrammed by Pl asmodiu m chabaudi mal aria［J］．Parasitol Res，2011，108（5）：1111－1121．DOI：10．1007／s00436－010－2152－z

［44］Mar quez RT，Wendlandt E，Galle CS，etal．Micro RNA－21 is upregulated during the proliferative phase of liver regeneration，targets Pellino－1，and inhibits NF－kappa B signaling［J］．Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2010，298（4）：G535－541．DOI：10．1152／ajpgi．00338．2009

［45］Winter F，Edaye S，Huttenhofer A，etal．Anopheles ga mbiae mi RNAs as actors of defence reaction against Plas modiu m invasion［J］．Nucleic Acids Res，2007，35（20）：6953－6962．DOI：10．1093／nar／gk m686

［46］Rana T M．Ill u minating the silence：understanding the str uct ure and f unction of s mall RNAs［J］．Nat Rev Mol Cell Biol，2007，8（1）：23－36．DOI：10．1038／nr m2085

［47］Militello KT，Ref our P，Co meaux CA，etal．Antisense RNA and RNAi in pr ot ozoan parasites：wor king har d or har dly wor king［J］．Mol Bioche m Parasitol，2008，157（2）：117－126．DOI：10．1016／j．molbiopara．2007．10．004