王 璐，沙 泉，沈繼龍

弓形蟲（Toxopl asma gondii）廣泛寄生于人和動(dòng)物的有核細(xì)胞內(nèi)，是人獸共患寄生蟲病的重要病原體之一。據(jù)血清學(xué)調(diào)查，全世界約有三分之一左右的人呈隱性感染［1］。弓形蟲具有嗜神經(jīng)性，神經(jīng)系統(tǒng)疾病與弓形蟲感染關(guān)系密切，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變是該病最為嚴(yán)重的類型之一。在免疫功能正常的機(jī)體內(nèi)，弓形蟲感染主要呈慢性隱性感染狀態(tài)；而在免疫功能缺陷的宿主，如AIDS、器官移植患者、腫瘤放化療以及大量免疫抑制劑的應(yīng)用，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和全身播散性感染。是造成患者死亡的繼發(fā)病因之一。諸多研究顯示，弓形蟲慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染可以改變?nèi)撕蛣?dòng)物的行為和認(rèn)知功能，例如癲癇和精神分裂癥等［2－4］。因而對(duì)于弓形蟲腦炎的研究甚為重要，本文主要探討弓形蟲腦炎的病理?yè)p傷及其分子機(jī)制。

北美和歐洲的弓形蟲蟲株主要分為type I，type II和type III 3種基因型［5］，分別通過(guò)蟲體的分泌型細(xì)胞器致密顆粒（dense granules，GRAs）和棒狀體（r hoptries，ROPs）分泌的不同蛋白來(lái)調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)。其中type I和type III分泌的GRA15不能活化感染細(xì)胞的NF－κB，且ROP16持續(xù)誘導(dǎo)STAT6和STAT3活化，從而限制IL－12，IL－1β和IL－6等前炎癥因子的產(chǎn)生［6］，最終使得弓形蟲在宿主體內(nèi)大量復(fù)制產(chǎn)生病理?yè)p傷。而type II表達(dá)GRA15的活化形式，能激活感染細(xì)胞的NF－κB［7］，且 低 功 能 形 式 ROP16 引 起 STAT6 和STAT3短暫的活化，進(jìn)而在感染的早期有大量的前炎癥因子產(chǎn)生，且蟲體誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th1型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致弓形蟲在宿主體內(nèi)緩慢復(fù)制。

1 神經(jīng)系統(tǒng)損傷

弓形蟲的致病作用與蟲株毒力、基因型和宿主的免疫狀態(tài)密切有關(guān)。蟲體侵入人體后，籍其寄生的有核細(xì)胞，尤其是單核巨噬細(xì)胞隨血液進(jìn)入全身許多器官和組織。弓形蟲有3種分泌型細(xì)胞器，包括棒狀體（rhoptries，ROPs）、微線體（micronemes，MICs）和致密顆粒（dense granules，GRAs），這些器官分泌的蛋白以納蟲泡（parasitophorous vacuole，PV）的形式進(jìn)入宿主細(xì)胞，甚至構(gòu)成納蟲泡膜（PV M）的一部分。Ahn見(jiàn)到，其中GRA10與細(xì)胞核和核仁內(nèi)的STAT6、TAF1B和Ran BP1有著特殊的關(guān)聯(lián)，能調(diào)節(jié)宿主的TAF1和P38 MAPK，它能進(jìn)入宿主細(xì)胞核是通過(guò)核仁定位序列（No LS），即GRA10的199－213任意重復(fù)的賴氨酸和精氨酸片段［8］。

在宿主有效的免疫應(yīng)答產(chǎn)生后，大部分蟲體可被巨嗜細(xì)胞殺滅，但由于弓形蟲具有嗜中樞神經(jīng)系統(tǒng)的親和性，腦部的血管豐富［9］，以及抗體不易通過(guò)血腦屏障等，致使細(xì)胞內(nèi)殘存的蟲體得以在腦、眼、肌肉等組織內(nèi)潛存數(shù)月、數(shù)年乃至宿主一生。當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能低下時(shí)，包囊破裂，囊內(nèi)的緩殖子轉(zhuǎn)化成速殖子大量增殖并釋放，可導(dǎo)致局灶或播散性腦膜腦炎［10］。局部的抗原抗體反應(yīng)引起細(xì)胞水腫及毛細(xì)血管周圍炎癥或微血栓形成，導(dǎo)致腦微循環(huán)障礙。先天性弓形蟲腦膜腦炎表現(xiàn)為腦積水、小頭畸形、抽搐、智能遲鈍及顱內(nèi)鈣化；而獲得性的腦病主要表現(xiàn)為頭痛、腦膜刺激征，以及癲癇發(fā)作等。弓形蟲腦病的CT特征為皮質(zhì)多發(fā)片狀肉芽腫、基底節(jié)有條索狀或腦室周圍為主的雙側(cè)對(duì)稱性鈣化影及腦積水征［11］。

Caspase是一組天門冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶，是細(xì)胞凋亡中最為關(guān)鍵的酶，被激活后可發(fā)生連續(xù)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，水解胞漿底物，激活特定的核酸酶，導(dǎo)致凋亡發(fā)生。此外，cyt C是線粒體呼吸鏈的重要組成部分，在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，是第一種被發(fā)現(xiàn)的線粒體釋放的促凋亡蛋白。周永華等［12］發(fā)現(xiàn)，弓形蟲慢性感染大鼠10周后，其海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡率與正常對(duì)照組相比明顯增加，且cyt C和caspase－3的蛋白表達(dá)上調(diào)，而線粒體膜電位明顯下降。因而推測(cè)其機(jī)制是海馬神經(jīng)細(xì)胞被弓形蟲感染后，或受蟲體分泌排泄物的影響，大腦供能系統(tǒng)障礙，三羧酸循環(huán)被破壞，導(dǎo)致其線粒體腫脹，膜mPTP開放增強(qiáng)，使大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞線粒體磷脂含量及膜的流動(dòng)性下降，引起膜電位崩解，促進(jìn)cyt C的釋放，激活caspase－3等酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，啟動(dòng)凋亡程序，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

Gretchen等見(jiàn)到，弓形蟲感染小鼠5～12個(gè)月（相當(dāng)于人從幼年到中年），腦部MRI改變最明顯的區(qū)域是導(dǎo)水管周圍和腦室周圍，這與人先天性感染的情況相似：先天性感染的嬰兒和小鼠由于導(dǎo)水管周圍的炎癥都會(huì)形成腦積水。MRI和組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，在慢性感染小鼠腦室周圍有ABCA4基因的表達(dá)，它能將有毒的氧化脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，而它的等位基因與人先天性感染形成的腦積水有關(guān)。此外，VCAM 和ICAM 基因也與弓形蟲感染有關(guān)，其中弓形蟲微線體蛋白2（MIC2）與VCA M相關(guān)聯(lián)，在弓形蟲入侵細(xì)胞時(shí)發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步的說(shuō)明了弓形蟲分泌的產(chǎn)物能改變一些重要基因的表達(dá)，這些基因與神經(jīng)發(fā)育、感染神經(jīng)元的死亡以及腦部免疫功能的改變有關(guān)［13－15］。Miller研究表明位于海馬的血管套增加了神經(jīng)前體細(xì)胞和脈管系統(tǒng)的正常距離，這與小鼠認(rèn)知功能減低有關(guān)［16］。

2 分子病理機(jī)制

2．1 殺傷性小膠質(zhì)細(xì)胞 腦組織寄居的小膠質(zhì)細(xì)胞起源于CD45＋骨髓前體細(xì)胞，它在出生前遷移到腦組織，爾后進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，形成一群能自我更新的細(xì)胞群［17－18］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免器官（i mmunologically privileged organ）之一，因?yàn)樗邢鄬?duì)選擇性不滲透的血腦屏障和免疫抑制的微環(huán)境來(lái)限制免疫細(xì)胞的進(jìn)入。但是小膠質(zhì)細(xì)胞能直接對(duì)親神經(jīng)性的病原體首先發(fā)生反應(yīng)［19］。因此小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有免疫應(yīng)答的主要成分［20］。在弓形蟲感染時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌INF－γ，誘導(dǎo)前炎癥因子和趨化因子產(chǎn)生［21］，和T細(xì)胞一起發(fā)揮抗弓形蟲腦炎的作用［22］。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和神經(jīng)炎癥是重要的宿主防御機(jī)制，能保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)防止感染的擴(kuò)散，但是慢性的小膠質(zhì)細(xì)胞活化對(duì)神經(jīng)元是有害的，可通過(guò)持續(xù)分泌神經(jīng)毒性分子，如NO、S100β以及前炎癥因子TNF－ɑ等導(dǎo)致組織的損傷［23］。

活化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)不同的機(jī)制具有2種不同的功能：包括促進(jìn)神經(jīng)元再生和殺傷神經(jīng)元［24－26］，依據(jù)不同的功能分別稱為殺傷性小膠質(zhì)細(xì)胞和保護(hù)性小膠質(zhì)細(xì)胞。He等證實(shí)感染弓形蟲的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞能夠迅速活化，高表達(dá)TNF－α、NO和CCL25，損傷神經(jīng)元。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)感染弓形蟲的小膠質(zhì)細(xì)胞CCR9表達(dá)為78%，且CCL25能誘導(dǎo)感染弓形蟲的小膠質(zhì)細(xì)胞趨化遷移，在海馬區(qū)還有免疫應(yīng)答基因（i mmunoresponsive gene 1；Ir g 1）表達(dá)，這表明小膠質(zhì)細(xì)胞主要是通過(guò)表達(dá)的趨化因子受體CCR9，趨化因子配體CCL25以及免疫應(yīng)答基因Ir g1即CCR9／CCL25／Ir g1通路發(fā)揮作用的，將這種CCR9＋I(xiàn)r g1＋的細(xì)胞稱為殺傷性小膠質(zhì)細(xì)胞［27］。

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，該信號(hào)蛋白家族主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1／2）、C－jun氨基末端激酶（JNK）和P38 MARK。其中與EKR相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被認(rèn)為是經(jīng)典MARK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而P38／MARK通路的激活劑和JNK通路相似。Zhong等通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)將活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元共培養(yǎng)，48 h后經(jīng)臺(tái)盼藍(lán)染色神經(jīng)元被染成藍(lán)色，并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，神經(jīng)元存活率逐漸下降，到第5 d只有20%，用免疫印跡法檢測(cè)到MAPK的表達(dá)，說(shuō)明MAPK參與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和神經(jīng)元的凋亡，明確了小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡是通過(guò)MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)的。分別加入MEK1／2的抑制劑 U0126、JNK1，－2，－3的抑制劑SP600125和p38的抑制劑SB203580 3條 MAPK通路的抑制劑，培養(yǎng)48 h后，用臺(tái)盼藍(lán)檢測(cè)神經(jīng)元存活率，證明主要是JNK MAPKs和P38 MAPKs信號(hào)通路可以保護(hù)神經(jīng)元［28］。

2．2 神經(jīng)元和神經(jīng)干細(xì)胞 弓形蟲持續(xù)寄生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)元是弓形蟲入侵的主要靶細(xì)胞，且神經(jīng)元不能限制弓形蟲的入侵和增值，即使加入外源性IFN－γ也不能保護(hù)神經(jīng)元。慢性弓形蟲感染主要形成包囊，超微結(jié)構(gòu)顯示組織包囊主要也在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)。新生大鼠的海馬神經(jīng)元很少被弓形蟲感染［29］，而胎鼠的皮層神經(jīng)元?jiǎng)t有蟲體寄生，可能是由于大鼠不同育齡或不同區(qū)域的神經(jīng)元對(duì)弓形蟲的敏感性不同。神經(jīng)元的損傷可能是當(dāng)其細(xì)胞膜被破壞時(shí)，緩殖子會(huì)募集單核細(xì)胞，釋放大量的炎性因子，導(dǎo)致神經(jīng)損傷。Evans等研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元表面表達(dá)天然抗性相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白（nat ural resistance associated macrophage pr otein，Nramp1），能影響弓形蟲的死亡率［30］。

Bcl－2相關(guān)蛋白主要包括促進(jìn)凋亡分子如bax和抑制凋亡分子如bcl－2，它們?cè)谥袠猩窠?jīng)系發(fā)育過(guò)程中表達(dá)，且在神經(jīng)元損耗中發(fā)揮重要作用［31］。Junko等研究發(fā)現(xiàn)，感染弓形蟲的小鼠在腦部能見(jiàn)到明顯的皮質(zhì)發(fā)育不良，而在弓形蟲感染和未感染的孕鼠中bax表達(dá)并無(wú)明顯差異，說(shuō)明bax誘導(dǎo)的凋亡與弓形蟲感染導(dǎo)致的皮質(zhì)發(fā)育不良無(wú)明顯關(guān)系，但是可能有其他的凋亡蛋白如TNRF與弓形蟲感染誘導(dǎo)的凋亡有關(guān)［32］。

體外實(shí)驗(yàn)將弓形蟲和神經(jīng)元共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，感染的神經(jīng)元能分泌巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP－1α、MIP－2β）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF－β1，能夠募集T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞，發(fā)生炎癥反應(yīng)，而不產(chǎn)生IL－10、GM－CSF等膠質(zhì)細(xì)胞分泌的趨化因子。神經(jīng)元是否分泌趨化因子與弓形蟲的期特異性有關(guān)，因?yàn)樵诠蜗x腦炎中包囊周圍未見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)［33］。神經(jīng)元周圍的其他細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等分泌的炎性因子也會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性損傷，如活化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生NO等損傷神經(jīng)元［34］。

神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的能力，能自我更新并足以提供大量腦組織細(xì)胞。其主要生物特性包括：多向分化潛能、自我更新、低免疫原性以及良好的組織相融性。NSCs是大腦皮質(zhì)細(xì)胞的來(lái)源，任何干擾神經(jīng)干細(xì)胞正常增殖、分化或凋亡過(guò)程的因素，均可阻礙大腦皮質(zhì)的正常發(fā)育［35］。有資料已經(jīng)證實(shí)，某些嗜中樞的先天性生物致畸因子可引起NSCs的分化或凋亡異常，最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)弓形蟲能感染NSCs且可以在細(xì)胞內(nèi)增值，干擾神經(jīng)球的形成。因而推測(cè)弓形蟲感染NSCs并干擾其正常的增殖分化或凋亡，可能是其導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形以及功能損傷的另一重要機(jī)制之一，而弓形蟲對(duì)NSCs增殖分化及凋亡影響的分子機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3 結(jié) 語(yǔ)

弓形蟲腦炎不僅是先天性弓形蟲病的嚴(yán)重類型，也是威脅免疫缺陷或者免疫功能低下人群的致死性疾病。小膠質(zhì)細(xì)胞是構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫保護(hù)的重要防線，然而弓形蟲感染誘導(dǎo)的某些殺傷性小膠質(zhì)細(xì)胞的活化可導(dǎo)致腦組織的損傷。探索這一重要的免疫病理機(jī)制，對(duì)于尋求高效安全的藥物和療法具有重要的意義。目前對(duì)本病的認(rèn)識(shí)大多是基于動(dòng)物模型中獲得的結(jié)果。弓形蟲導(dǎo)致的人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的分子機(jī)制尚待深入研究。

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