方少華，林英鵬，覃嬋娟，胡敏（1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院/宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北宜昌443003；.宜昌市點(diǎn)軍區(qū)人民醫(yī)院，湖北宜昌 443004）

阿利吉侖（aliskiren）是由諾華公司開(kāi)發(fā)的，一種口服有效的非肽類(lèi)直接的腎素抑制劑（DRI），2007年3月7日美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)其上市[1，2]。在單獨(dú)或聯(lián)合其他藥使用時(shí)可有效地降壓。當(dāng)阿利吉侖每天口服1次150～300 mg時(shí)，可有效地降低和控制24 h的血壓，對(duì)于輕中度高血壓患者，其單獨(dú)使用1年的耐受性良好[3]。給藥劑量為150～300 mg·d－1時(shí)，其短期（1～3個(gè)月）的降壓作用明顯優(yōu)于氫氯噻嗪（HCTZ）12.5～25 mg，而且其短期降壓作用不低于或明顯優(yōu)于雷米普利5～10 mg·d－1，其降壓作用與氯沙坦100 mg·d－1、纈沙坦160～320 mg·d－1相似，但作用較厄貝沙坦每天給藥150 mg的降壓作用更好。當(dāng)與HCTZ、雷米普利、氨氯地平、纈沙坦合用時(shí)，其降壓作用更顯著且耐受性更好[4]。

1 作用機(jī)制

阿利吉侖通過(guò)降低血漿腎素活性（PRA）而阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，影響有較強(qiáng)生物活性的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成，進(jìn)而減少腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中下游所有的有生物活性的內(nèi)源性物質(zhì)的生成[5]。阿利吉侖的臨床治療作用與血管緊張素受體拮抗藥（ARBs）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIs）作用相關(guān)，但在增加血漿腎素活性（PRA）方面又有所不同：ARBs和ACEIs抑制AngⅡ后由于機(jī)體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)使血漿腎素水平和PRA增高，但阿利吉侖通過(guò)直接抑制腎素，降低PRA而發(fā)揮降壓作用[5，6]。

2 藥理作用

腎素的生理作用非常廣泛，關(guān)于其病理生理作用的研究仍在繼續(xù)[6]。雖然藥物導(dǎo)致的PRA的增高未與心血管系統(tǒng)意外風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生產(chǎn)生直接關(guān)系，但PRA水平與多種不同疾病和死亡（如冠狀動(dòng)脈型心臟病以及心衰）有關(guān)，且PRA水平的增高與靶器官（腎臟）的損傷直接相關(guān)[7]。由于阿利吉侖可降低PRA，臨床前研究的數(shù)據(jù)表明，除降血壓作用外，由于對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和動(dòng)脈粥樣硬化的有利作用，阿利吉侖對(duì)心臟和腎臟具有良好的保護(hù)作用[8～10]。

2.1 對(duì)心臟的保護(hù)作用

左心室（LV）肥厚是末端器官心臟損害的一個(gè)重要標(biāo)志，可增加心血管疾病的發(fā)病率以及死亡率。相對(duì)于其他抗高血壓藥，RAAS抑制劑可顯著地降低左心室重量。

Solomon[11]的一項(xiàng)研究中，465名體重指數(shù)超過(guò)25 kg·m－2伴心室壁肥厚的高血壓患者被隨機(jī)分為3組，每天分別給予1次阿利吉侖300 mg、氯沙坦100 mg以及將二者聯(lián)合使用。經(jīng)過(guò)9個(gè)月的治療后，通過(guò)心血管磁共振成像對(duì)3組患者試驗(yàn)前后LV質(zhì)量的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖組、氯沙坦組和聯(lián)合用藥組左心室質(zhì)量指數(shù)分別下降4.9、4.8、5.8 g·m－2（P＜0.0001）。這3組降血壓作用、安全性以及耐受性無(wú)明顯差異。阿利吉侖和氯沙坦阻止LV質(zhì)量增加的作用相似，聯(lián)合用藥組減少LV質(zhì)量的作用與氯沙坦單獨(dú)使用的效果無(wú)明顯差異（P＝0.52）。因此阿利吉侖在減輕左心室肥厚的高血壓患者心肌末端器官損害的作用與ARB的作用相似。

當(dāng)長(zhǎng)期使用ACEI時(shí)會(huì)導(dǎo)致腎素釋放負(fù)反饋抑制的缺失，進(jìn)而會(huì)造成腎素釋放以及RAAS內(nèi)相關(guān)物質(zhì)代償性的升高，當(dāng)這種代償性的升高超過(guò)ACEI的抑制作用時(shí)，ACEI也就喪失了其治療作用。而直接作用于腎素的藥物不會(huì)造成這種反饋性的升高。

McMurray等[12]的一項(xiàng)研究中，302名紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)、有高血壓病史或目前血壓偏高、腦利鈉肽（BNP）水平超過(guò)100 pg·mL－1、目前已接受β受體阻滯藥與ACEI（或ARB）聯(lián)合治療3個(gè)月的心衰患者被隨機(jī)地分為2組，在目前已經(jīng)給予的藥物的基礎(chǔ)上，分別額外給予阿利吉侖150 mg·d－1和安慰劑的治療。經(jīng)過(guò)9個(gè)月的試驗(yàn)后，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖組BNP的降幅是安慰劑組的5倍，且N端BNP原和尿醛固酮水平的降幅較安慰劑組明顯偏大。而這些生化指標(biāo)的改變與臨床上心衰患者可觀的治療結(jié)果以及死亡率的降低有直接的關(guān)聯(lián)。

2.2 對(duì)腎臟的保護(hù)作用

慢性腎病患者并發(fā)心血管疾病的概率很大，而心血管系統(tǒng)疾病是腎病患者這一人群死亡的一個(gè)主要因素。在眾多的危險(xiǎn)因素中，高血壓和蛋白尿是引起腎功能損害的一個(gè)主要因素，如果二者不能得到有效的控制，則有可能最終發(fā)展成為腎衰和其他終末期腎病。在大多數(shù)腎病的早期，高血壓和蛋白尿二者可分別得到控制，但隨著病情的進(jìn)行性發(fā)展，二者可加速腎功能的損害，因此降低血壓和減少蛋白尿是減緩腎病發(fā)展的必要措施。ACEI和ARB可有效地控制血壓和蛋白尿，由于RAAS通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，PRA會(huì)升高，當(dāng)PRA升高時(shí)，雖然可控制血壓和蛋白尿，但較高濃度的腎素水平會(huì)造成終末端器官的損害。而作為一種新型的具有抗蛋白尿潛能的新型抗高血壓藥，阿利吉侖單獨(dú)使用和聯(lián)合使用均可減緩腎病的進(jìn)程。目前的研究均以尿蛋白作為腎功能損害的標(biāo)志[13]。

在Persson[14]報(bào)道的一項(xiàng)小樣本的公開(kāi)研究中，經(jīng)過(guò)4周的試驗(yàn)前藥物清除期后，15名伴蛋白尿的2型糖尿病患者，經(jīng)過(guò)28 d連續(xù)的呋塞米和阿利吉侖（300 mg·d－1）治療后，再經(jīng)過(guò)4周的藥物清除期后，試驗(yàn)前后尿白蛋白/肌酐比值（UACR）下降44%（P＜0.001），而4周清除期后的12天UACR仍較試驗(yàn)前低。另外，PRA和AngⅡ也分別降低68%（P＜0.001）和42%（P＝0.044），且二者在4周的清除期后才緩慢恢復(fù)至試驗(yàn)前水平。

在Persson[15]報(bào)道的另一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)交叉試驗(yàn)中，26名伴高血壓和蛋白尿的2型糖尿病患者，經(jīng)過(guò)1個(gè)月的試驗(yàn)前藥物清除期后，分為4組，分別連續(xù)2個(gè)月給予安慰劑、阿利吉侖300 mg·d－1、厄貝沙坦300 mg·d－1以及阿利吉侖300 mg·d－1聯(lián)合厄貝沙坦300 mg·d－1。與安慰劑相比，前兩者的蛋白尿分別降低48%（P＜0.001）、58%（P＜0.001），而聯(lián)合用藥組蛋白尿下降高達(dá)71%（P＜0.001），而三者的白蛋白清除分?jǐn)?shù)分別下降46%、56%和67%。該項(xiàng)試驗(yàn)可看出阿利吉侖與厄貝沙坦腎臟保護(hù)作用相似，但當(dāng)二者聯(lián)合使用時(shí)，腎臟保護(hù)作用明顯增強(qiáng)。

Parving等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，599名2型糖尿病型腎病的高血壓患者，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的試驗(yàn)前給藥（氯沙坦100 mg·d－1）后，分為2組，再額外分別給予阿利吉侖（前3個(gè)月150 mg·d－1，后3個(gè)月劑量加大為300 mg·d－1）和安慰劑，進(jìn)行為期6個(gè)月的試驗(yàn)性治療。安慰劑組UACR下降50%以上的患者占該組患者的12.5%，而阿利吉侖組的占該組的24.7%。相對(duì)于安慰劑組，阿利吉侖組UACR平均下降20%。而2組血壓下降，總的不良反應(yīng)以及嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)的概率相似。由此可見(jiàn)，阿利吉侖在高血壓伴2型糖尿病以及腎病的患者中使用推薦劑量時(shí)，有獨(dú)立于血壓下降作用之外的腎臟保護(hù)作用。

3 結(jié)論

阿利吉侖的降壓作用與目前已知的所有降壓藥的降壓作用相比無(wú)明顯的差異[13]，而當(dāng)阿利吉侖作用于左心室肥厚、心衰及2型糖尿病伴蛋白尿的患者時(shí)，由于其心腎保護(hù)作用而具有明顯的優(yōu)勢(shì)。阿利吉侖的半衰期較長(zhǎng)，其單劑量的保護(hù)作用（主要表現(xiàn)為降壓作用）超過(guò)24 h，因此偶爾的藥物間斷也不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果[13]。由于阿利吉侖良好的安全性以及代謝特性，就算患者肝腎功能不全時(shí)，用藥劑量也不需進(jìn)行調(diào)整。相對(duì)于ACEI和ARB，DRI對(duì)RAAS的調(diào)控更加安全、可靠，且由于其心腎保護(hù)作用，使其極有可能成為心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病伴腎病的高血壓患者的首選藥。

[1]Stanton A，Jensen C，Nussberger J，et al.Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor，aliskiren[J].Hypertension，2003，42（6）：1137.

[2]劉建茹，劉新月，朱 珠.抗高血壓新藥——阿利克侖[J].中國(guó)藥房，2008，19（28）：2226.

[3]封宇飛，曾春蘭，傅得興.腎素抑制劑阿利克侖的藥理與臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥雜志，2007，16（20）：1721.

[4]Frampton JE，Curran MP.Aliskiren：A review of its use in the management of hypertension[J].Drugs，2007，67（12）：1767.

[5]Azizi M，Webb R，Nussberger J，et al.Renin inhibition with aliskiren：where are we now，and where are we going?[J].J Hypertens，2006，24（2）：243.

[6]Weintraub HS，Tran H，Schwartzbard A.Potential benefits of aliskiren beyond blood pressure reduction[J].Cardiol Rev，2011，19（2）：90.

[7]Alderman MH，Ooi WL，Cohen H，et al.Plasma renin activity：a risk factor for myocardial infarction in hypertensive patients[J].Am J Hypertens，1997，10（1）：1.

[8]Kelly DJ，Zhang Y，Moe G，et al.Aliskiren，a novel renin inhibitor，is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats[J].Diabetologia，2007，50（11）：2398.

[9]Pilz B，Shagdarsuren E，Wellner M，et al.Aliskiren，a human renin inhibitor，ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats[J].Hypertension，2005，46（3）：569.

[10]Westermann D，Riad A，Lettau O，et al.Renin inhibition improves cardiac function and remodeling after myocardial infarction independent of blood pressure[J].Hypertension，2008，52（6）：1068.

[11]Solomon SD，Appelbaum E，Manning WJ，et al.Effect of the direct renin inhibitor aliskiren，the angiotensin receptor blocker losartan，or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy[J].Circulation，2009，119（4）：530.

[12]McMurray JJ，Pitt B，Latini R，et al.Effect of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure[J].Circ Heart Fail，2008，1（1）：17.

[13]Trimarchi H.Role of aliskiren in blood pressure control and renoprotection[J].Int J Nephrol Renovasc Dis，2011，4：41.

[14]Persson F，Rossing P，Schjoedt KJ，et al.Time course of the antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes[J].Kidney Int，2008，73（12）：1419.

[15]Persson F，Rossing P，Reinhard H，et al.Renal effects of aliskiren compared with and in combination with irbesar-tan in patients with type 2 diabetes，hypertension，and albuminuria[J].Diabetes Care，2009，32（10）：1873.

[16]Parving HH，Persson F，Lewis JB，et al.Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy[J].N Engl J Med，2008，358（23）：2433.