國強華 宋維鵬 張慧敏 劉 麗 王慶勝 (秦皇島市第一醫(yī)院，河北 秦皇島 066000)

血管平滑肌(VSM)增生對于新生血管的生長是非常必要的，但受到生長因子和其他環(huán)境信號的影響，VSM增生也會導(dǎo)致心血管疾病和病理狀態(tài)的發(fā)生如高血壓、粥樣硬化病變形成、血管成型術(shù)后再狹窄以及對生長中的腫瘤供給營養(yǎng)豐富的血液〔1〕?？刂芕SM增生的機制是非常復(fù)雜和多因素的，其中一個重要的因素就是鈣激活鉀通道(KCa)。KCa能夠通過基因的協(xié)同表達(dá)，使VSM由收縮表型向增生表型的轉(zhuǎn)變。KCa按照其電導(dǎo)性、生理及藥理學(xué)差異分為大電導(dǎo)鈣激活鉀通道(BKCa)、中電導(dǎo)鈣激活鉀通道(IKCa)和小電導(dǎo)鈣激活鉀通道(SKCa)。BKCa活性改變對VSM增殖起哪些作用?本文綜述BKCa在VSM增殖中的研究進展。

1 BKCa

1.1 BKCa通道的特性 鉀通道是一類古老的離子通道。多數(shù)鉀通道由α亞基與β亞基構(gòu)成。按其α亞基結(jié)構(gòu)和功能特性可分為3個主要家族:2TM(2次跨膜)家族、4TM家族、6TM家族。KCa屬6TM家族。BKCa通道于1991年首次被發(fā)現(xiàn)，BKCa通道單通道電導(dǎo)較高，在細(xì)胞內(nèi)外高K時，單通道電導(dǎo)可高達(dá)250 PS，這種高電導(dǎo)的特性決定了BKCa通道作為一種重要的反饋機制調(diào)節(jié)電壓依賴性鈣通道。BKCa通道對Na幾乎不通透，可被鉀通道阻斷劑如四乙胺(TEA)所阻斷，其特異性阻斷劑為北非蝎毒素和iberiotoxin〔2〕。SK阻斷劑蜜蜂神經(jīng)毒素(apamin)和Kv通道阻斷劑4-AP對BKCa通道幾乎沒有阻斷作用。NS1619及NS004則為其通道激動劑〔2〕。

1.2 BKCa通道的調(diào)節(jié) BKCa主要表達(dá)于收縮表型的平滑肌細(xì)胞中。生理情況下，肌漿網(wǎng)釋放Ca2+產(chǎn)生的Ca2+火花，當(dāng)鈣濃度為10 nmol/L～10 μmol/L，即可激活BKCa通道。在去極化過程中，每達(dá)10～15 mV通道開放率呈冪指數(shù)增長，這說明BKCa通道的激活表現(xiàn)為很強的電壓依賴性。BKCa通道的通道蛋白磷酸化后可激活PKA、PKG(cAMP、cGMP依賴的蛋白激酶A)，從而通過第二信使傳導(dǎo)通路增加鈣火花的釋放〔3，4〕。除此之外，BKCa還受氧化、NO及雌激素的調(diào)節(jié)，Li等〔5〕研究表明活性氧(ROS)能夠抑制BKCa活性，NO直接激活內(nèi)皮細(xì)胞BKCa，但機制不明。

2 BKCa通道與平滑肌收縮張力的調(diào)節(jié)

在平滑肌細(xì)胞中，BKCa通道主要參與調(diào)節(jié)平滑肌收縮的張力。當(dāng)細(xì)胞興奮時細(xì)胞膜去極化，細(xì)胞膜上的L型鈣通道開放，產(chǎn)生高強度的鈣內(nèi)流，作用于肌質(zhì)網(wǎng)終末池上的RyRs敏感性鈣通道，誘發(fā)鈣火花的釋放，與膜去極化胞外內(nèi)流產(chǎn)生的Ca2+增高不同，由肌質(zhì)網(wǎng)上RyRs敏感的鈣通道產(chǎn)生的Ca2+火花導(dǎo)致的局部〔Ca2+〕增加并不改變?nèi)訡a2+濃度，它可以使局部(如:20 nm)，Ca2+濃度可達(dá)到 10 ～100 μmol/L，而距離釋放處幾百nm外，Ca2+將被緩沖達(dá)到動態(tài)平衡，因此不引起平滑肌收縮，而是激活與之鄰近的BKCa，BKCa通道開放，產(chǎn)生瞬時外向鉀電流，使膜超極化，L型鈣通道關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度下降，而鈣內(nèi)流減少促使血管壁肌纖維舒張，血管從收縮狀態(tài)到舒張狀態(tài)實現(xiàn)血管收縮的負(fù)反饋調(diào)節(jié)〔6〕。

3 BKCa通道與平滑肌細(xì)胞增殖

VSM細(xì)胞有兩種表型，收縮表型與增生表型。在成熟健康血管中，平滑肌細(xì)胞絕大部分處于收縮狀態(tài)，即收縮表型。收縮表型的平滑肌細(xì)胞大部分表達(dá)大電導(dǎo)鈣激活鉀通道〔7，8〕。BKCa通道的激活減少了血管的收縮性從而對L型鈣通道產(chǎn)生抑制的影響。但是，當(dāng)血管損傷或處于疾病的狀態(tài)時，VSM細(xì)胞的生長反應(yīng)性逐漸提高，和表型調(diào)節(jié)相關(guān)的基質(zhì)也逐漸增長。在這種狀態(tài)下，平滑肌細(xì)胞不再表達(dá)BKCa通道，而是表達(dá)一個全新的中電導(dǎo)鉀鈣激活鉀通道，IKCa表現(xiàn)出和BKCa完全不同的特性。這種鈣激活鉀通道的表型轉(zhuǎn)變引起了平滑肌細(xì)胞電性質(zhì)的戲劇性轉(zhuǎn)變，平滑肌細(xì)胞在功能上也隨之發(fā)生轉(zhuǎn)變。BKCa通道抑制鈣內(nèi)流，而MKCa通道增加了鈣內(nèi)流，從而導(dǎo)致和平滑肌生長有關(guān)的特殊細(xì)胞機制的開啟〔9〕。

平滑肌細(xì)胞BKCa向IKCa表達(dá)的轉(zhuǎn)換可能是組成啟動血管生長分子進程的一部分。Ivanov等〔10，11〕研究表明，將生長因子EGF注射到大鼠小腦延髓池中，結(jié)果顯示出:EGF和EGF受體配體能夠通過EGFR引起大鼠腦基底動脈平滑肌細(xì)胞中BKCa的激活，從而使基底動脈平滑肌細(xì)胞超極化，超極化對于EGFR活化誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的增殖反應(yīng)起決定性作用。已有研究表明，絲裂原可以通過激活胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使BKCa表達(dá)下調(diào)。BKCa轉(zhuǎn)錄水平及功能下調(diào)不需要鈣動員及erk激活，而需要p38-MAP激酶、c-Jun氨基端激酶、PKC、鈣/鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ和Src激酶激活。同時促有絲分裂劑能夠通過包括轉(zhuǎn)錄起始點上游的特異啟動子的轉(zhuǎn)錄子機制誘導(dǎo)T細(xì)胞中電導(dǎo)鈣激活鉀通道m(xù)RNA的表達(dá)，這其中AP1和 Ik-2對于增加啟動子活性是很重要的〔12〕。

4 現(xiàn)狀與展望

如果說BKCa通道在啟動平滑肌細(xì)胞增殖或平滑肌細(xì)胞增殖的早期起主要作用，那么BKCa通道相關(guān)藥物的研制可以為血管生長的靶向治療提供希望。BKCa通道阻斷劑也可以細(xì)胞增殖的早期就阻止細(xì)胞的生長或平滑肌細(xì)胞的增生。BKCa通道在平滑肌細(xì)胞增殖中的精確機制和重要作用的深入研究將為我們解決現(xiàn)今在血管內(nèi)科所面臨的很多問題提供良好的基礎(chǔ)。

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