對(duì)同種異體骨質(zhì)量管理體系風(fēng)險(xiǎn)控制重點(diǎn)和存在問題的探討

從控制同種異體骨在臨床使用時(shí)存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)的角度，探討對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制的措施和質(zhì)量管理的重點(diǎn)關(guān)注環(huán)節(jié)，并匯總介紹了國內(nèi)現(xiàn)有生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理體系方面存在的主要問題。

同種異體骨；潛在風(fēng)險(xiǎn)；質(zhì)量管理體系；風(fēng)險(xiǎn)控制；問題

同種異體骨指從人類不同個(gè)體獲取與制備的骨組織[1]，是組織庫或生產(chǎn)企業(yè)利用捐獻(xiàn)的人類合格供體，經(jīng)深低溫冷凍、成型、凍干、清洗、除病毒和滅菌等方法處理加工而成的植入性產(chǎn)品[2]。同種異體骨是臨床上最常用的骨移植材料，幾乎適用于所有需要植骨的骨傷、骨缺損之處，主要用于修復(fù)、填充骨缺損，起到固定和支撐作用[3]。由于其原材料來源的特殊性，如果在生產(chǎn)和使用過程中控制不當(dāng)，很容易在臨床移植時(shí)產(chǎn)生較大的安全性風(fēng)險(xiǎn)。這些風(fēng)險(xiǎn)主要包括：由異體骨的免疫原性導(dǎo)致的免疫排斥反應(yīng)[4]；由源自異體組織的病原體（病菌和病毒）引起的疾病傳播[5-7]；移植后發(fā)生并發(fā)癥或產(chǎn)品本身不良的成骨活性導(dǎo)致的移植效果欠佳甚至移植失敗。鑒于該類產(chǎn)品的上述風(fēng)險(xiǎn)，同種異體骨材料屬于第三類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品，需嚴(yán)格監(jiān)控以保證其安全性和有效性。我國主管部門自2000年正式批準(zhǔn)第一個(gè)同種異體骨產(chǎn)品上市以來，一直把該類產(chǎn)品作為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)管，并多次列入全國專項(xiàng)檢查品種的范圍。2009年底SFDA發(fā)布了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》[8]及配套文件，自2011年1月開始對(duì)無菌和植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP檢查。在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》中，針對(duì)同種異體產(chǎn)品設(shè)置了13條專用條款，其中5條為重點(diǎn)檢查項(xiàng)目[9]。作者先后兩次(2007年和2011年)參與了SFDA對(duì)同種異體骨的全國性專項(xiàng)檢查工作，對(duì)該類產(chǎn)品及國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的現(xiàn)狀有一定了解?，F(xiàn)從同種異體骨產(chǎn)品在臨床應(yīng)用上存在潛在風(fēng)險(xiǎn)的角度，來探討對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制的主要措施和質(zhì)量管理的重點(diǎn)環(huán)節(jié)，并介紹國內(nèi)現(xiàn)有企業(yè)在生產(chǎn)質(zhì)量管理體系方面存在的主要問題，以供監(jiān)督管理部門和生產(chǎn)企業(yè)參考。

1 同種異體骨產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)及主要控制措施

1.1 免疫排斥反應(yīng)

1.1.1 潛在風(fēng)險(xiǎn)

同種異體骨與其他移植的同種異體組織或器官一樣具有抗原性，在植入受體體內(nèi)后會(huì)引起免疫排斥，出現(xiàn)以大量淋巴細(xì)胞核巨噬細(xì)胞聚集為特征的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致愈合過程變慢，甚至植骨的失敗。同種骨移植的排斥反應(yīng)多出現(xiàn)在術(shù)后幾周或數(shù)月后，表現(xiàn)為植入骨的過度吸收或伴有骨不連、骨折和深部感染。骨組織中的骨髓組織、成骨細(xì)胞、血細(xì)胞、血管、神經(jīng)纖維和結(jié)締組織都具有一定的抗原性，只是程度不同，相對(duì)而言骨髓最強(qiáng)、骨細(xì)胞次之，骨基質(zhì)最弱[4]。免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致臨床植骨的失敗，而組織配型和術(shù)后服用免疫抑制劑等常規(guī)預(yù)防方法又由于該類產(chǎn)品的特點(diǎn)（配型困難和免疫抑制劑的嚴(yán)重副作用）不宜采用，因此該類產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中必須采取各種減低骨組織免疫原性的措施來控制植骨時(shí)免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2 控制措施和重點(diǎn)

通用的可降低同種骨免疫原性的措施有深低溫冷凍、清洗去除骨髓、冷凍干燥、60Co射線輻照、脫鈣脫脂等。同種異體骨原料經(jīng)過這些工藝過程的處理，大量細(xì)胞被破壞，流失部分被水解為骨蛋白，從而降低了抗原性[4]。雖經(jīng)過上述工藝系列處理后的骨組織免疫原性然而可以降得很低，但仍不能完全避免疫反應(yīng)的發(fā)生。因此，生產(chǎn)企業(yè)還必須在整個(gè)質(zhì)量管理體系中加強(qiáng)對(duì)免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)的控制,重點(diǎn)是對(duì)上述工藝方法的有效性和穩(wěn)定性的控制，以將其風(fēng)險(xiǎn)降到最小的程度。

1.2 病毒與細(xì)菌傳播

1.2.1 潛在風(fēng)險(xiǎn)

同種異體骨的另一潛在風(fēng)險(xiǎn)是通過骨移植把供體內(nèi)的病原微生物傳播給接受移植的患者，除了常見的細(xì)菌感染，最受關(guān)注的是HIV病毒和肝炎病毒的傳播。在同種骨移植史上，不乏通過移植引起受體感染HIV和肝炎等病毒的報(bào)道[6]。2001年在美國發(fā)生的芽孢桿菌污染事件，使細(xì)菌污染再次受到人們的重視[7]。關(guān)節(jié)假體周圍感染率只有1%～3%，同種異體移植物的感染發(fā)生率可達(dá)4%～12%[10]，可見其感染率還是相當(dāng)高的。在接受移植者被感染后，往往需要手術(shù)去除感染骨并切除可能受累的區(qū)域，給病人帶來更大的痛苦。因此，在同種異體骨供體的選擇上要嚴(yán)格控制，并在生產(chǎn)過程中有效地滅除異體骨組織的病毒和細(xì)菌，減少臨床移植時(shí)的感染發(fā)生率就顯得極其重要。

1.2.2 控制措施和重點(diǎn)

病毒和細(xì)菌既可以來源于供體本身，也可以來自骨組織生產(chǎn)過程的外在污染。因此，對(duì)疾病傳染性風(fēng)險(xiǎn)控制的環(huán)節(jié)包括三個(gè)方面：一是通過嚴(yán)格的篩選，排除罹患傳染病的供體；二是在生產(chǎn)工藝中設(shè)置有效的病毒滅活和終末滅菌的工序；三是嚴(yán)格控制生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備和生產(chǎn)人員的衛(wèi)生、清潔和消毒，避免生產(chǎn)過程中對(duì)產(chǎn)品的污染和交叉污染。1.3 移植失敗或效果欠佳

1.3.1 潛在風(fēng)險(xiǎn)

如上所述，為了降低同種骨的免疫原性和病原體感染的風(fēng)險(xiǎn)，在其制備過程中需要采用一些必要的物理或化學(xué)方法，如深低溫冷凍、超聲波、巴氏消毒法滅活病毒、冷凍干燥、輻照滅菌、化學(xué)脫脂脫鈣等。這些處理方法在實(shí)現(xiàn)其上述目的的同時(shí)，也可能對(duì)產(chǎn)品的生物活性、性狀、力學(xué)性能產(chǎn)生一定的影響。因此，一旦對(duì)相關(guān)工藝的條件和參數(shù)控制不當(dāng)，就可能影響到產(chǎn)品移植后的成骨效果，甚至導(dǎo)致移植失敗，給接受移植的病人帶來更大的痛苦。這樣產(chǎn)品的有效性問題也是成為同種異體骨產(chǎn)品在生產(chǎn)中必須控制的風(fēng)險(xiǎn)之一。

1.3.2 控制措施和重點(diǎn)

產(chǎn)品的安全性和有效性有時(shí)會(huì)成為一種矛盾，需要綜合考慮和平衡，以免顧此失彼。例如，在采用輻照方法滅活病毒和滅菌時(shí)，如果輻照劑量或時(shí)間不足就可能影響對(duì)細(xì)菌或病毒產(chǎn)生有效的滅活，(至少50 kGy的γ射線照射才能保證異體骨內(nèi)污染的HIV病毒被完全滅活[10])，但太大的輻照劑量又可能導(dǎo)致異體骨的生物力學(xué)強(qiáng)度遭到嚴(yán)重破壞，骨誘導(dǎo)活性完全喪失[11]。在有效性風(fēng)險(xiǎn)的控制上涉及質(zhì)量管理體系的諸多方面，例如企業(yè)在產(chǎn)品的工藝研究和驗(yàn)證階段，應(yīng)當(dāng)選擇最適當(dāng)?shù)墓に嚄l件，以保證上述免疫排斥和病原體感染風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到有效控制的同時(shí),又不影響產(chǎn)品的生物活性和力學(xué)性能。在供體的篩選標(biāo)準(zhǔn)中也必須包括有效性的內(nèi)容，例如對(duì)供體捐獻(xiàn)者年齡和用藥情況的限制等。在生產(chǎn)過程中，強(qiáng)化對(duì)中間品和產(chǎn)品的防護(hù)也很重要。此外，產(chǎn)品的儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件的控制是否嚴(yán)格，包裝是否完整無損也會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不可忽視的影響。

2 同種異體骨質(zhì)量管理須重點(diǎn)關(guān)注的環(huán)節(jié)

2.1 重視產(chǎn)品的工藝研究和風(fēng)險(xiǎn)管理

企業(yè)在產(chǎn)品研發(fā)階段就應(yīng)當(dāng)充分評(píng)價(jià)、驗(yàn)證所采取的各工藝步驟,包括低溫冷凍、冷凍干燥、清洗去除骨髓、脫脂、脫鈣、病毒滅活和輻照滅菌等工序方法和參數(shù)的有效性，并在此基礎(chǔ)上明確關(guān)鍵工序和特殊過程，制定科學(xué)有效的生產(chǎn)工藝規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)書等文件。還要對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行認(rèn)真分析、評(píng)價(jià)和管理，制定切實(shí)可行的控制預(yù)防措施。

2.2 嚴(yán)格控制供體來源和篩選

企業(yè)必須制定并執(zhí)行嚴(yán)格的供體篩選標(biāo)準(zhǔn)和采購控制程序。要對(duì)供體供方的資質(zhì)和質(zhì)量管理水平進(jìn)行評(píng)價(jià)和控制。在獲取骨組織之前，要對(duì)每個(gè)可能采納的供體的病史、體檢和化驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。供體篩選的重點(diǎn)是排除罹患活動(dòng)性感染、惡性腫瘤自體免疫性疾病、獲取部位的局部感染和艾滋病高危風(fēng)險(xiǎn)的供體。根據(jù)YY/T05131-2009[1]，供體的篩查要求應(yīng)包括：（1）無結(jié)核、肝炎、梅毒、艾滋病、以少勝多瘧疾和麻風(fēng)病史；（2）無腫瘤病史；（3）無大面積燒傷；（4）無自身免疫性或骨代謝疾病史；（5）應(yīng)用類固醇不超過3個(gè)月；（6）無藥物中毒史；（7）局部無接受過放射治療；（8）供體年齡女15～55歲，男15～55歲，結(jié)構(gòu)性植骨供體應(yīng)無骨質(zhì)疏松；（9）獲取時(shí)間: 即刻，最遲不超過12 h（室溫），24 h（2～10oC）。供體血清學(xué)檢驗(yàn)(HIV、HBsAg、HCVAb、梅毒)必須陰性。獲取供體必須在符合要求的環(huán)境和條件下，由有醫(yī)學(xué)知識(shí)并經(jīng)培訓(xùn)的人員嚴(yán)格按照供體篩選條件進(jìn)行，骨組織的獲取必須嚴(yán)格遵守外科無菌操作規(guī)范。企業(yè)必須保存供體供者志愿捐贈(zèng)書、血清學(xué)檢驗(yàn)報(bào)告、供體提供單位提供的合法性證明或倫理委員會(huì)確認(rèn)文件等資料。

2.3 保證充分有效的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備

生產(chǎn)設(shè)備的生產(chǎn)能力、運(yùn)行參數(shù)范圍、精確度要與生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求相符合，保證在整個(gè)生產(chǎn)過程中全部設(shè)施、設(shè)備滿足生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求，并進(jìn)行合理的設(shè)置和安裝，以利于保養(yǎng)、清潔、調(diào)試和使用。所有設(shè)施、設(shè)備均應(yīng)進(jìn)行安裝、性能和操作的確認(rèn)。

2.4 嚴(yán)格控制生產(chǎn)環(huán)境

企業(yè)須遵循《無菌植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）設(shè)置原則》[12]和《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY/T0033-2000）[13]的要求，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)施和布局進(jìn)行合理和科學(xué)的配置。生產(chǎn)應(yīng)在十萬級(jí)的潔凈環(huán)境下進(jìn)行。生產(chǎn)人員須經(jīng)衛(wèi)生學(xué)和微生物等專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，考核合格后方可上崗。接觸產(chǎn)品的人員必須定期體檢，身體健康，不得罹患傳染性疾病。

2.5 嚴(yán)格執(zhí)行工藝文件并做好記錄

生產(chǎn)工藝一旦確立并形成文件，就應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行，避免生產(chǎn)條件和參數(shù)的波動(dòng)。如有變化，必須經(jīng)過評(píng)價(jià)和再驗(yàn)證。嚴(yán)格按照產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求并遵循作業(yè)指導(dǎo)書操作。必須做好并保存對(duì)供體采購、生產(chǎn)和銷售的記錄。這些記錄應(yīng)做到前可追溯到供體的來源，后可追溯到接受移植的患者，以便一旦發(fā)生不良事件時(shí)，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并追回同批次產(chǎn)品。

2.6 嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染

生產(chǎn)過程必須控制污染和交叉污染，包括對(duì)人流、物流的控制；對(duì)生產(chǎn)過程產(chǎn)生的粉塵、廢渣的控制；對(duì)廢棄人體組織和不合格品的控制；對(duì)環(huán)境和設(shè)備清潔、消毒的控制；對(duì)清洗用水的控制等。

2.7 必須在生產(chǎn)工藝過程中涵蓋有效的病毒滅活工藝

盡管對(duì)供體進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選，仍然存在漏檢和未知病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)，以及生產(chǎn)過程中帶入外源病毒的風(fēng)險(xiǎn)。尤其由于HIV等病毒窗口期的存在，單靠供體篩選并不能完全排除傳播的風(fēng)險(xiǎn)。因此，同種異體骨在生產(chǎn)過程中應(yīng)采用有效性經(jīng)過驗(yàn)證的病毒滅活工藝，以確保最終的異體移植材料不會(huì)傳染HIV等病毒。為此，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[14]。常見的病毒滅活方法包括巴氏消毒法、干熱法、γ射線輻照法、過氧乙酸-乙醇法等[14-15]。生產(chǎn)企業(yè)在選擇病毒滅活方法時(shí)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行選擇，并經(jīng)有資質(zhì)單位的驗(yàn)證。

2.8 產(chǎn)品包裝后必須經(jīng)過終末滅菌

同種異體骨產(chǎn)品要求達(dá)到的滅菌保證水平SAL為10-6。目前用于同種骨滅菌的方法主要是輻照滅菌和環(huán)氧乙烷滅菌。與環(huán)氧乙烷法相比，輻照滅菌穿透力強(qiáng)、易控制、沒有溫度增加和有害物質(zhì)殘留，是同種異體骨產(chǎn)品終末滅菌的首選方法[2]。輻照滅菌過程應(yīng)執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求-輻照滅菌》(GBl8280-2000)[16]的規(guī)定。生產(chǎn)企業(yè)必須制定并嚴(yán)格執(zhí)行滅菌過程控制文件，做好相關(guān)滅菌記錄。在委托滅菌時(shí)，必須對(duì)受委托單位的滅菌資質(zhì)、滅菌工藝、滅菌參數(shù)、質(zhì)量保證體系等內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)和評(píng)價(jià)。

2.9 加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品的防護(hù)

在生產(chǎn)過程中要做好對(duì)中間品和成品的防護(hù)。以無菌狀態(tài)提供的同種異體骨的內(nèi)包裝必須經(jīng)過驗(yàn)證，具有微生物隔離能力，在規(guī)定的條件和期限內(nèi)能確保對(duì)產(chǎn)品提供有效的保護(hù)。還要嚴(yán)格控制產(chǎn)品的儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件，凍干骨可在室溫和以下條件下儲(chǔ)存和運(yùn)輸，而深凍骨則應(yīng)在-40oC以下冰箱保存，在不高于10oC的隔溫容器內(nèi)運(yùn)輸，24小時(shí)內(nèi)應(yīng)送達(dá)用戶[1]。

2.10 重視產(chǎn)品的檢驗(yàn)和質(zhì)量控制

要嚴(yán)格按照產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求以及檢驗(yàn)和試驗(yàn)的程序文件，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)和試驗(yàn)，最終產(chǎn)品必須在全部出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目合格后放行，并保持檢驗(yàn)和試驗(yàn)記錄等產(chǎn)品符合要求的證據(jù)。要按照留樣管理制度對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行留樣，并作好留樣觀測工作及記錄。

2.11 做好上市后的評(píng)價(jià)

要對(duì)上市產(chǎn)品臨床使用的安全有效性，特別是不良事件發(fā)生情況的跟蹤與監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)問題要及時(shí)分析原因，并有針對(duì)性地糾正。要及時(shí)召回發(fā)現(xiàn)的不合格品和過期產(chǎn)品。

3 我國同種異體骨企業(yè)質(zhì)量管理體系存在的主要問題

自2000年國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)第一個(gè)同種異體骨材料注冊上市以來，至今已有6家企業(yè)獲得了同種異體骨注冊證書，產(chǎn)品種類主要是冷凍干燥骨和脫鈣骨。這些企業(yè)為國內(nèi)臨床移植提供了不少的產(chǎn)品，但由于供體來源、生產(chǎn)規(guī)模和技術(shù)的限制，在產(chǎn)品的種類、規(guī)格、型號(hào)和數(shù)量上仍不能滿足臨床移植的需求。此外，還有一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)利用自身能獲得供體的方便，也在本單位內(nèi)開展同種異體骨的移植手術(shù)，但因不具備生產(chǎn)資質(zhì)而不能產(chǎn)業(yè)化。相信隨著臨床對(duì)同種異體骨產(chǎn)品需求的擴(kuò)大，會(huì)有更多的新建企業(yè)研制和申報(bào)同種異體骨產(chǎn)品的注冊。下面匯總了在2011年的全國專項(xiàng)檢查中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)有同種異體骨生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理體系及執(zhí)行《規(guī)范》方面存在的主要問題，以引起有關(guān)企業(yè)的重視并有針對(duì)性地整改。

3.1 在人員培訓(xùn)方面

多數(shù)企業(yè)均不同程度地存在對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員培訓(xùn)不足，因此對(duì)相關(guān)法規(guī)，特別是對(duì)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》及配套文件在理解和執(zhí)行上存在不到位的情況；有的企業(yè)的部分生產(chǎn)人員未接受衛(wèi)生學(xué)和微生物學(xué)的培訓(xùn)；個(gè)別企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人不具備《植入醫(yī)療器械檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》規(guī)定的三年以上從事該類產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)。

3.2 在生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備方面

6家企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)施基本能夠滿足生產(chǎn)的需要，但對(duì)生產(chǎn)環(huán)境特別是潔凈環(huán)境的管理尚有差距。除了硬件的原因外，在軟件管理上存在不同程度的問題，主要包括：執(zhí)行進(jìn)入潔凈區(qū)的消毒程序不嚴(yán)格；對(duì)生產(chǎn)環(huán)境和庫房溫濕度監(jiān)測不到位，記錄不齊全；清潔、消毒、清場狀態(tài)標(biāo)識(shí)缺乏；生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備的使用、維護(hù)、校驗(yàn)記錄不全；個(gè)別企業(yè)某些生產(chǎn)設(shè)備的性能參數(shù)，例如深低溫冰箱的溫度范圍僅能達(dá)到生產(chǎn)工藝的最低要求；有的企業(yè)的原料庫、輔料庫內(nèi)待驗(yàn)區(qū)、合格品區(qū)、不合格品區(qū)分區(qū)管理和標(biāo)識(shí)不明顯；有的企業(yè)貨位卡填寫項(xiàng)目不全；對(duì)設(shè)備和環(huán)境的清潔消毒控制，無論在書面規(guī)定還是在執(zhí)行方面尚顯薄弱；企業(yè)對(duì)工藝用水的控制較薄弱，對(duì)制水設(shè)施的日常維護(hù)和檢測方面執(zhí)行不嚴(yán)格等。

3.3 在文件和記錄控制方面

文件和記錄的完整性、可操作性和可追溯性存在問題，例如，未明確規(guī)定文件記錄的保留期限；潔凈區(qū)清潔消毒規(guī)定未明確消毒方式的定期輪換期限；制定的與產(chǎn)品相關(guān)的技術(shù)文檔內(nèi)容不完整；生產(chǎn)記錄與書面規(guī)定內(nèi)容不一致；記錄保存時(shí)間不能滿足該類產(chǎn)品的追溯期；在生產(chǎn)崗位上缺乏必要的程序文件或作業(yè)指導(dǎo)書等。

3.4 在供體來源控制方面

對(duì)供體的來源控制方面存在的問題最為普遍，例如，對(duì)供體的質(zhì)量要求不能滿足企業(yè)制定的供體篩選標(biāo)準(zhǔn)，也缺乏對(duì)供方控制的有效手段；每具供體的采購信息僅有供方提供的血清學(xué)檢驗(yàn)報(bào)告，而無其他病史、體檢、死亡原因等信息的文件，因此無法向前追溯供體的情況；大部分企業(yè)不能提供與其合作的醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽署的供貨協(xié)議和志愿者捐獻(xiàn)書，能提供供貨協(xié)議和志愿者捐獻(xiàn)書的也不完全符合《植入性醫(yī)療器械檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[9]相應(yīng)條款的要求，例如4901規(guī)定的“在志愿書中應(yīng)明確所捐獻(xiàn)組織的實(shí)際用途”，不能按照4 902條的要求提供供體的合法性證明或倫理委員會(huì)批件。

3.5 在生產(chǎn)管理方面

對(duì)生產(chǎn)工藝條件的控制不夠嚴(yán)格，例如，對(duì)超低溫冰箱的溫度未進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測；病毒滅活記錄的內(nèi)容與病毒滅活程序規(guī)定的參數(shù)不一致；在防止污染與交叉污染上，人流物流有交叉；有的企業(yè)在潔凈區(qū)內(nèi)存在不易清潔的空間和死角，工位器具與清潔器具混放，缺工位器具的管理文件；批生產(chǎn)記錄中缺少每步生產(chǎn)工序制備的中間品的數(shù)量及包裝后成品的數(shù)量，沒法進(jìn)行物料平衡，使得產(chǎn)品生產(chǎn)過程的可追溯性不能保證；在委托滅菌時(shí)不能提供滅菌過程的控制文件，包括滅菌工藝文件、滅菌設(shè)備的SOP、滅菌設(shè)備的保養(yǎng)維護(hù)規(guī)定；未按書面規(guī)程規(guī)定，在生產(chǎn)全過程中用生產(chǎn)批號(hào)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)識(shí)；對(duì)生產(chǎn)過程中設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)識(shí)不清晰；對(duì)中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、包裝后外觀檢驗(yàn)前后的產(chǎn)品的容器未進(jìn)行標(biāo)識(shí)等。

3.6 在產(chǎn)品檢驗(yàn)、監(jiān)測控制方面

有的企業(yè)未按SFDA《關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）及其配套文件有關(guān)問題的通知》[17]的要求設(shè)置獨(dú)立的的無菌檢驗(yàn)室和微生物檢驗(yàn)室，個(gè)別企業(yè)甚至不具備獨(dú)立的無菌檢驗(yàn)室，不能保證產(chǎn)品、潔凈環(huán)境和工藝用水微生物監(jiān)測的要求；對(duì)監(jiān)測設(shè)備例如天平、電導(dǎo)儀等的校正和維護(hù)不符合要求；未按留樣規(guī)程留樣或開展留樣檢驗(yàn)，個(gè)別企業(yè)甚至未建立留樣規(guī)程等。

3.7 在產(chǎn)品銷售和不合格品控制方面

銷售記錄可追溯性差，只能追溯到經(jīng)銷商，而不能追溯到實(shí)施移植手術(shù)的醫(yī)院，更不能追溯到接受移植的病人；不能提供不合格品的管理記錄等。

4 結(jié)語

綜上所述，同種異體骨產(chǎn)品在臨床上的潛在風(fēng)險(xiǎn)很大，需要在研發(fā)、生產(chǎn)、儲(chǔ)存及使用全過程進(jìn)行有針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)控制和質(zhì)量管理。我國現(xiàn)有同種異體骨生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理體系的軟硬件方面均存在一定的薄弱環(huán)節(jié)，距醫(yī)療器械GMP的要求仍有較大的差距。這些問題不僅表現(xiàn)在硬件方面，更反映在質(zhì)量體系的軟件建設(shè)和質(zhì)量保證和風(fēng)險(xiǎn)控制意識(shí)方面。特別是供體來源和篩選方面的共性問題如得不到解決，很可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品帶來較大的隱患。因此，必須加強(qiáng)對(duì)該類產(chǎn)品的監(jiān)督管理。SFDA在2011年專項(xiàng)檢查后下發(fā)了《關(guān)于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系專項(xiàng)檢查涉及有關(guān)企業(yè)處理意見的通知》（食藥辦監(jiān)械函[2011]496），要求企業(yè)對(duì)存在的問題進(jìn)行認(rèn)真整改[18]。同時(shí)針對(duì)供體來源和篩選環(huán)節(jié)的共性問題，下發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)同種異體醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)原料控制環(huán)節(jié)監(jiān)管的通知》（國食藥監(jiān)械 [2011]180），對(duì)同種異體骨的原料來源進(jìn)一步提出了嚴(yán)格控制和監(jiān)管的要求[19]。大部分生產(chǎn)企業(yè)也能正視專項(xiàng)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，并積極采取整改措施以完善其質(zhì)量管理體系，通過培訓(xùn)提升生產(chǎn)、管理人員的質(zhì)量管理意識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)控制意識(shí)，投入資金對(duì)硬件設(shè)施進(jìn)行改造，投入人力對(duì)質(zhì)量體系文件進(jìn)行修訂等。相信這些舉措必將大大提升我國同種異體骨產(chǎn)品的質(zhì)量，進(jìn)一步降低其臨床應(yīng)用時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。

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[18] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系專項(xiàng)檢查涉及有關(guān)企業(yè)處理意見的通知（食藥辦監(jiān)械函[2011]496）[R].2011

[19] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于加強(qiáng)同種異體醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)原料控制環(huán)節(jié)監(jiān)管的通知（國食藥監(jiān)械 [2011]180）[R]. 2011

Discussion on the Key Aspects of Risk Control and Problems of Quality Management Systems for Allogeneic Bone Products

【W(wǎng)riter 】Tian Shaolei
Center for Certification of Drug, State Food and Drug Administration of China, Beijing, 100061

allogeneic bone, risks, quality management system, risk control, problems

R197.31

A

10.3969/j,issn.1671-7104.2012.05.015

1671-7104(2012)05-0365-05

2012-05-10

田少雷，主任藥師，從事醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查工作，E-mail: sltian1@yahoo.com.cn

【 Abstract 】From the view of the potential risks of allogeneic bone products in clinical use. the key aspects of risk control and quality management for these products are discussed, as well as the general problems existing in the quality management system of their production enterprises in China are briefly introuduced.