國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心（北京100061）

作為全球第二大醫(yī)療器械生產(chǎn)和消費者，歐盟對醫(yī)療器械管理具有值得借鑒的經(jīng)驗。在二十世紀九十年代初期，以英國、法國和德國為代表的歐盟各國初步形成了各自不同的醫(yī)療器械管理體系，如英國的生產(chǎn)企業(yè)注冊制度（MRS）、GMP 要求及不良事件報告制度；法國的臨床試驗要求和德國的藥品法以及醫(yī)療設(shè)備安全法規(guī)。隨著歐盟統(tǒng)一市場條約的頒布，統(tǒng)一協(xié)調(diào)后的歐洲醫(yī)療器械指令（Medical Devices Directive）在1993年正式發(fā)布，其目的是在歐盟各成員國內(nèi)消除貿(mào)易壁壘、相互認可和技術(shù)協(xié)調(diào)。

1.醫(yī)療器械指令概述

歐共體理事會于1990、1993、1998年先后發(fā)布了三個指令，歐共體成員國按這三個指令制定各自的法律。醫(yī)療器械指令是歐盟最重要的立法工具之一，作為統(tǒng)一市場計劃的一部分，歐盟委員會制定的三個指令，即《有源植入醫(yī)療器械指令》（AIMD，90/385/EEC）、《體外診斷醫(yī)療器械指令》（IVD，98/79/EEC）、《醫(yī)療器械指令》（MDD，93/42/EEC），以立法形式規(guī)定只有符合三個醫(yī)療器械指令要求并通過CE 認證的醫(yī)療器械產(chǎn)品才能進入歐盟市場。

醫(yī)療器械指令是繼1976年美國第一部真正全面的醫(yī)療器械法規(guī)—美國食品藥品化妝品法案（FDCA）后，另一部有重大影響的醫(yī)療器械法規(guī)（MDD），其對醫(yī)療器械的安全有效要求進行了延伸和細化。在附錄中制定了一系列重要安全指標，并把這些指標作為判斷某個醫(yī)療器械是否安全的主要原則性依據(jù)。此外，歐洲醫(yī)療器械指令還提出“統(tǒng)一標準”，把標準中的技術(shù)指標作為上市前審查的具體依據(jù)，醫(yī)療器械生產(chǎn)者必須執(zhí)行相關(guān)的標準以確保上市產(chǎn)品達到醫(yī)療器械指令中所要求的重要安全要求。更為重要的是，歐洲醫(yī)療器械指令突破了前人將醫(yī)療器械法規(guī)作為藥品法延伸的做法，而是單獨立法，并體現(xiàn)了與藥品法完全不同的“工程管理模式”（Engineering Approach）。醫(yī)療器械指令在歐盟所有成員國執(zhí)行并有良好的成效，該指令有如下突出的特點：分類管理制度：將醫(yī)療器械按照分類規(guī)則分成四類，并分別遵循不同的符合性審查途徑；對藥械復(fù)合產(chǎn)品的管理：提出了“含藥醫(yī)療器械”的概念，并提出判斷含藥醫(yī)療器械的三個原則；提出基本要求作為確保醫(yī)療器械安全和性能的基本條件，并配合使用醫(yī)療器械標準細化產(chǎn)品的技術(shù)指標；進行醫(yī)療器械風(fēng)險評估的要求；與醫(yī)療器械安全有效相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)的要求；生產(chǎn)者報告不良事件與檢測其上市醫(yī)療器械的義務(wù)；提出第三方審查機構(gòu)的概念，實行分權(quán)式管理。

2.醫(yī)療器械指令

2.1 有源植入性醫(yī)療器械指令（Active Implantable Medical Devices Directive 90/385 EEC），針對通過電源或其他能源起作用，器械在手術(shù)后，全部或部分介入人體，留在體內(nèi)的產(chǎn)品。該指令要求所有有源植入醫(yī)療器械，例如心臟起搏器、體內(nèi)給藥器械、除顫器等自1990年6月20日開始認證，取得CE 標志；在1994年12月31日以后沒有CE 標志的有源植入醫(yī)療器械不能在歐盟市場銷售。2.2 體外診斷器械指令（In Vitro Diagnostics Directive 98/79 EEC），針對試劑產(chǎn)品、校準物、質(zhì)控物、儀器、設(shè)備或系統(tǒng)等體外診斷醫(yī)療器械。該指令要求體外診斷試劑和儀器自1998年開始CE 認證。

2.3 醫(yī)療器械指令（Medical Devices Directive 93/42 EEC），適用范圍最廣，包括除有源植入性和體外診斷器械之外的幾乎所有的醫(yī)療器械，如無源醫(yī)療器械（敷料、血袋、注射器、導(dǎo)管等），以及有源性醫(yī)療器械，如核磁共振儀、超聲診斷和治療儀、輸液泵、麻醉機等。這些器械自1993年開始進行CE 認證，1998年6月13日以后沒有CE 標志的產(chǎn)品不能再在歐盟市場銷售。

1993 年至2003年間，三個指令分別作了幾次修正，2005年12月22日歐盟對這三個指令又發(fā)布了最新的修正指令。

由于醫(yī)療器械的種類繁多，醫(yī)療器械指令按產(chǎn)品的風(fēng)險程度進行分類，對其進行不同程度的控制，從而最大限度地保證病人與使用者的健康。歐盟將醫(yī)療器械分成I，IIa，IIb 和III 類四個類別：

I 類為不會穿透人體表面又無能量釋放(無源)的器械。這類產(chǎn)品約占全部醫(yī)療器械品種的23%。

IIa 類包括診斷設(shè)備、體液儲存、輸入器械，以及短暫使用(持續(xù)時間小于1h)并有侵害性的外科器械。

IIb 類為短期使用(持續(xù)時間lh～30d)并有侵害性的外科用器械、避孕用具和放射性器械。IIa和IIb 類產(chǎn)品約占64%。

III 類器械為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟接觸的器械、在體內(nèi)降解的器械、植入體內(nèi)的器械和藥物釋放器械，以及長期使用(持續(xù)時間大于30d)并有侵害性的外科器械。這類產(chǎn)品約占13%。

醫(yī)療器械指令規(guī)定，不管是何種醫(yī)療器械，都必須建立產(chǎn)品的技術(shù)文檔，其內(nèi)容在附錄七中給出，包括風(fēng)險分析，按協(xié)調(diào)化標準、國際標準或其它標準的測試報告等。歐洲的分類制度被被GHTF 采納進指導(dǎo)文件“Principles of Medical Devices Classification”中。

醫(yī)療器械指令的要求可概括如下；

a.所有的醫(yī)療器械應(yīng)滿足指令的基本要求。

b.每種醫(yī)療器械在投放市場之前，應(yīng)通過符合評價程序。

c.所有已進行相應(yīng)的符合性評價的醫(yī)療器械應(yīng)帶有CE 標志。

制造商必須滿足指令中規(guī)定的要求。在這里所謂“制造商”是指把醫(yī)療器械以自己的名義投放市場的人，而不論是否實際生產(chǎn)、由別人代其生產(chǎn)或僅僅銷售該器械。由于歐盟由多個主權(quán)國家組成，為了在歐盟范圍內(nèi)統(tǒng)一審批方法，消除貿(mào)易壁壘，歐盟從各成員國的第三方質(zhì)量認證機構(gòu)中統(tǒng)一認定了一批“通告機構(gòu)”(NB)負責(zé)審查。歐盟要求所在國主管部門對通告機構(gòu)進行監(jiān)督，定期檢查其審批情況和財務(wù)狀況，以確保其秉公執(zhí)法。

3.指令的符合性評審程序

歐洲醫(yī)療器械指令為生產(chǎn)者提供了多種方法來表明符合指令，即生產(chǎn)者（不包括生產(chǎn)非滅菌和沒有測量功能的一類醫(yī)療器械企業(yè)）可以基于單獨地執(zhí)行質(zhì)量體系、或質(zhì)量體系和產(chǎn)品測試一起、或單獨的產(chǎn)品測試來選擇符合性評審程序。在這些選擇中，大多在歐洲銷售的醫(yī)療器械企業(yè)都選擇了包括執(zhí)行質(zhì)量體系的符合性評審程序。很多認證機構(gòu)采用了EN46000 協(xié)調(diào)化標準族—醫(yī)療器械ISO9000 應(yīng)用的專用要求來執(zhí)行質(zhì)量管理體系。在此情況下，MDD 附錄II 全面質(zhì)量保證體系對應(yīng)的相關(guān)協(xié)調(diào)化標準是EN46001:1996；對于附錄Ⅴ生產(chǎn)質(zhì)量保證體系，相關(guān)協(xié)調(diào)化標準是EN46002:1996；對于附錄Ⅵ產(chǎn)品質(zhì)量保證體系是EN46003:1996。作為產(chǎn)品測試的程序有附Ⅳ批次檢驗；附錄III 型式試驗。企業(yè)可以根據(jù)實際情況選擇最適合自身路徑來獲得CE 標識。

4.上市前管理

對同一產(chǎn)品的上市前審查，歐盟醫(yī)療器械指令提供了不同的申報途徑（體系或產(chǎn)品確認），生產(chǎn)者可以根據(jù)實際情況進行選擇。

在歐盟，生產(chǎn)I 類無菌醫(yī)療器械和具有測量功能的器械，以及II、III 類醫(yī)療器械企業(yè)可到通告機構(gòu)提出上市申請，由通告機構(gòu)負責(zé)審查；通過審查后，發(fā)給認證證明，貼上CE 標志，就可以進入歐盟各成員國市場。

按歐盟指令規(guī)定，對不同類別的醫(yī)療器械采用不同的審查方式。I 類產(chǎn)品由生產(chǎn)企業(yè)自行負責(zé)質(zhì)量、安全性和有效性審查，并在生產(chǎn)所在國主管部門備案；IIa 類產(chǎn)品由通告機構(gòu)審查，其中產(chǎn)品設(shè)計由生產(chǎn)企業(yè)負責(zé)，通告機構(gòu)主要檢查其質(zhì)量體系；IIb 類產(chǎn)品由通告機構(gòu)審查，檢查質(zhì)量體系、抽檢樣品，同時生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提交產(chǎn)品設(shè)計文件；III 類產(chǎn)品由通告機構(gòu)審查，要檢查質(zhì)量體系、抽檢樣品，并審查產(chǎn)品設(shè)計文件，特別是審查產(chǎn)品風(fēng)險分析報告。通告機構(gòu)的審查結(jié)果要報告所在國管轄部門和歐盟委員會。

5.質(zhì)量體系要求

歐盟將質(zhì)量體系要求融入歐洲統(tǒng)一標準中，并在產(chǎn)品上市前審查中得以體現(xiàn)。在醫(yī)療器械指令中，已成功將對質(zhì)量體系的保證作為產(chǎn)品上市前控制的主要手段。醫(yī)療器械指令附錄中包括全面質(zhì)量保證體系、生產(chǎn)質(zhì)量保證體系、產(chǎn)品質(zhì)量保證體系。全面質(zhì)量保證體系包括產(chǎn)品的設(shè)計和生產(chǎn)過程，生產(chǎn)商必須具有設(shè)計驗證和生產(chǎn)驗證的質(zhì)量保證體系。對于最高危險程度的III 類醫(yī)療器械，除了質(zhì)量保證體系外，還必須由公告機構(gòu)對設(shè)計文檔進行評審。

歐共體制定的質(zhì)量體系標準（EN 46000 系列）與ISO9000 以及ISO13485（醫(yī)療器械質(zhì)量體系專用要求）是基本一致的。通告機構(gòu)按EN 46000系列標準對生產(chǎn)廠家生產(chǎn)體系進行審查。通告機構(gòu)在對企業(yè)進行質(zhì)量認證的同時，還要對高風(fēng)險的產(chǎn)品在其實驗室中進行檢測。通過質(zhì)量體系認證的，表明生產(chǎn)者符合了指令的要求，產(chǎn)品上貼 有CE 標志，產(chǎn)品才可以在歐共體范圍內(nèi)自由銷售。

6.上市后監(jiān)督

目前歐盟在上市后管理方面還未制定統(tǒng)一法規(guī)，仍由各國主管部門負責(zé)。但提出在醫(yī)療器械進入市場和投入服務(wù)時，成員國主管當(dāng)局應(yīng)當(dāng)采取一切必要的措施，確保器械正確安裝、維護和使用，有義務(wù)監(jiān)督這些器械的安全性和質(zhì)量。歐盟在最近新修訂的監(jiān)管文件中，進一步強調(diào)了對制造廠商采取上市后監(jiān)督活動的重要性，并且要求上市后監(jiān)督作為制造廠商質(zhì)量管理體系的一部分。一般來說，上市后管理主要集中在以下兩方面：(1)對生產(chǎn)企業(yè)進行質(zhì)量體系檢查：在生產(chǎn)企業(yè)取得CE 標志后，通告機構(gòu)仍然每年或兩年至少一次對企業(yè)的質(zhì)量體系進行審查，以確保生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量合格、安全有效的醫(yī)療器械。(2)建立不良事件報告和反饋體系：各國主管部門要求醫(yī)療機構(gòu)建立不良事件報告制度和植入器械隨訪記錄。同時，各個生產(chǎn)企業(yè)也必須建立不良事件檔案，并作為質(zhì)量體系檢查的一個重要內(nèi)容。

醫(yī)療器械一旦在上市后出現(xiàn)事故，為了最大限度減少危害，歐洲的法規(guī)特別強調(diào)了要建立警戒系統(tǒng)。它要求非歐洲本地的企業(yè)要在歐洲找一個授權(quán)代表，以便于器械的主管機構(gòu)能及時與企業(yè)取得聯(lián)系，控制事態(tài)的發(fā)展。對于如何建立警戒系統(tǒng)，發(fā)生事故后企業(yè)需要做什么，如何報告事故，報告給什么機構(gòu)，企業(yè)如何減少自己的產(chǎn)品責(zé)任等問題，在歐洲醫(yī)療器械警戒系統(tǒng)指南MEDDEV2.12-1 中有詳細描述。最新版本已從1998 第三版升級到2001 第四版。此版本對上述三個指令都是適用的。

7.啟示

與歐洲相比，我國醫(yī)療器械監(jiān)管歷史較短，醫(yī)療器械法規(guī)有很多方面尚需進一步完善，汲取歐盟醫(yī)療器械管理的先進經(jīng)驗，對我國醫(yī)療器械監(jiān)管有如下啟示和借鑒：

在產(chǎn)品責(zé)任主體上，歐盟在其法規(guī)中明確規(guī)定，生產(chǎn)者是主要責(zé)任主體，對產(chǎn)品因故障造成的一切后果負責(zé)，在中國法規(guī)中沒有對此作出明確規(guī)定，因此政府承擔(dān)著產(chǎn)品及使用的責(zé)任，成為矛盾和沖突的根源。我們應(yīng)在法規(guī)中明確企業(yè)的責(zé)任和承諾的內(nèi)容。目前我國對上市前控制仍注重最終產(chǎn)品審查，應(yīng)在上市前審查和上市后監(jiān)管方面加強對企業(yè)質(zhì)量體系控制。在產(chǎn)品分類上，中國與歐盟的產(chǎn)品分類級別存在差異，歐盟只有占總數(shù)8～10%的醫(yī)療器械被劃分為第III 類醫(yī)療器械管理，而中國超過20%的醫(yī)療器械被作為高風(fēng)險醫(yī)療器械管理。過多的產(chǎn)品被劃分為III 類高風(fēng)險產(chǎn)品管理，既給生產(chǎn)者帶來經(jīng)濟負擔(dān)，又造成政府管理上的高成本和低效率。分類應(yīng)根據(jù)器械的預(yù)期用途決定，由專家委員會對分類目錄進行管理。對產(chǎn)品上市后管理應(yīng)加大力度，這是國際上對醫(yī)療器械監(jiān)管的趨勢，應(yīng)實施監(jiān)督后的通告制度。上市后的管理應(yīng)有完善的反饋體系，要明確報告的范疇、報告的內(nèi)容、評價的程序、公告的范圍，以及召回的程度和程序，應(yīng)當(dāng)把不良事件的監(jiān)測體系融入整個反饋體系。

[1]歐洲醫(yī)療器械法規(guī)最新動態(tài)，《當(dāng)代醫(yī)學(xué)》2003年第8 期

[2]歐洲共同體理事會93/42/EEC 醫(yī)療器械指令（MDD）（歐共體議會和理事會2003年9月29日通過的歐盟規(guī)則第1882/2003 號