阮洪平

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冠心病心血瘀阻證的病機(jī)綜述

阮洪平

（重慶市云陽縣南溪中心衛(wèi)生院，云陽 404505）

從冠心病心血瘀阻證與基因、免疫、循環(huán)活性物質(zhì)及組學(xué)的關(guān)系等幾方面來分析其病機(jī)，為臨床從更深層次揭示冠心病的證候本質(zhì)提供依據(jù)。

冠心?。恍难鲎?；微觀辨證；病機(jī)

冠心病（CHD）是嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病，屬中醫(yī)胸痹、心痛范疇，其病因有正虛、寒凝、痰濁、氣滯、瘀血之不同，但基本病機(jī)為心血瘀阻。心血瘀阻證是CHD 最常見的證型之一。CHD心血瘀阻證的形成可以從基因、免疫、組學(xué)、生化、影像等多個(gè)角度開展研究，有利于深層次揭示CHD的證候本質(zhì)。現(xiàn)將近年的研究淺述如下。

1 與基因的關(guān)系

薛梅[1]作TaqMan 探針表明，冠心病血瘀證和非血瘀證的rs5918多態(tài)位點(diǎn)分型皆為純合子TT型，即PLA1/ PLA2型，而PLA1/PLA1（TC）型和PLA2/PLA2（CC）型缺如，認(rèn)為GP Ⅲa PLA1/PLA2多態(tài)位點(diǎn)不是漢族人冠心病和冠心病血瘀證的危險(xiǎn)因素，相關(guān)的易感基因可能存在于其他多態(tài)位點(diǎn)中。李杰[2]研究湖南漢族人群，在冠心病血瘀證家系中發(fā)現(xiàn)FVII基因M1/M2多態(tài)性與冠心病血瘀證存在關(guān)聯(lián)，但與疾病基因座不存在連鎖，認(rèn)為該基因座可能不是冠心病血瘀證的遺傳易患基因，而是冠心病血瘀證的發(fā)病危險(xiǎn)因素之一。黃獻(xiàn)平[3]通過對冠心病血瘀證患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性的檢測分析，結(jié)果提示ACE-DD基因型和D等位基因的頻率增高可能與CHD心血瘀阻證有一定內(nèi)在聯(lián)系，可能與D等位基因?qū)е翧gII異常增多有關(guān)。毛以林[4]的研究顯示，冠心病血瘀證組ACE-DD基因型及D等位基因頻率高于非血瘀證組和健康對照組，ET/NO冠心病血瘀證組明顯升高，ET、AgⅡ冠心病血瘀證組明顯高于非血瘀證組和健康對照組，ET/NO、AgⅡ各組中以冠心病血瘀證組DD型為最高，因此結(jié)論認(rèn)為DD型ACE基因可能為冠心病血瘀證發(fā)病的易感基因。黃獻(xiàn)平[5]檢測分析冠心病血瘀證凝血因子Ⅶ（FⅦ）基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)CHD心血瘀阻證組在基因型M1M1和等位基因M1頻率分布均顯著高于健康對照組，F(xiàn) Ⅶ基因M1M1型的F Ⅶc檢測值均較M1M2型顯著增高，結(jié)論認(rèn)為FⅦ基因M1M1多態(tài)性和M1等位基因與 CHD心血瘀阻證相關(guān)，F(xiàn) Ⅶ基因多態(tài)性與血漿Ⅶc密切相關(guān)。楊保林[6]通過對冠心病血瘀證相關(guān)基因b13的篩查和臨床驗(yàn)證，得出結(jié)論認(rèn)為差異基因b13通過T淋巴細(xì)胞的活化，引起免疫反應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)一步內(nèi)皮損傷，刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子、趨化因子及細(xì)胞黏附分子，促進(jìn)炎性細(xì)胞黏附及脂質(zhì)沉積，參與了內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈硬化的形成，與冠心病血瘀證的病理改變密切相關(guān)。王階[7]的相似研究認(rèn)為差異基因中b13、23b從不同途徑導(dǎo)致或參與了脂代謝、血液高粘高聚高凝狀態(tài)的形成，并通過分泌炎性細(xì)胞因子，調(diào)控細(xì)胞凋亡，參與了內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈硬化的形成，與冠心病血瘀證的病理改變密切相關(guān)。

2 與免疫的關(guān)系

王強(qiáng)[8]對80例冠心病血瘀證和69例正常對照組的患者，分別測定超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）水平，并作相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證組高Hs-CRP水平發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常對照組，因此認(rèn)為冠心病患者可能存在隱性炎癥，Hs-CRP檢測對了解冠心病血瘀證患者血管內(nèi)皮功能治療、轉(zhuǎn)歸有一定的意義。毛以林[9]發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證患者Hs- CRP、ET/NO、總膽固醇、低密度脂蛋白較非血瘀證者明顯升高，但NO明顯降低，據(jù)此認(rèn)為Hs- CRP升高可作為冠心病血瘀證微觀辨證的指標(biāo)之一。作者的另一研究[10]檢測45例冠心病血瘀證患者血清Hs-CRP、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、組織型纖溶酶原激活物（1-PA）、組織纖溶酶原激活物-1（PAI-1），結(jié)果發(fā)現(xiàn)前二者明顯升高，1-PA/ PAI-1明顯下降，同樣得出結(jié)論認(rèn)為Hs-CRP升高可作為冠心病血瘀證微觀辨證的指標(biāo)之一。尹克春[11]采用流式細(xì)胞儀檢測不同類型和不同中醫(yī)證型冠心病中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞CD11b/CD18表達(dá)，結(jié)論認(rèn)為冠心病病人中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞CD11b/CD18 表達(dá)明顯上調(diào)，其增加程度與心肌缺血的類型及冠心病中醫(yī)血瘀證有關(guān)。

3 與血液循環(huán)的關(guān)系

解華[12]觀察到氣虛血瘀證和痰瘀互阻證患者的ApoA-Ⅰ蛋白表達(dá)水平明顯低于健康對照組，氣虛血瘀證和痰瘀互阻證患者的α1-AT蛋白表達(dá)水平明顯高于健康對照組，從而認(rèn)為炎癥反應(yīng)是冠心病血瘀證形成的機(jī)制之一。呂中[13]研究認(rèn)為，冠心病血瘀證患者血漿纖溶活性降低，可能是血瘀證形成的病理改變之一，血脂增高是冠心病血瘀證患者纖溶活性降低的因素之一。

冼紹祥[14]發(fā)現(xiàn)氣虛心血瘀阻患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度比氣滯心血瘀阻證患者嚴(yán)重，ET與NO之間的平衡遭到更嚴(yán)重的破壞，平衡明顯傾向于ET；氣虛心血瘀阻患者TXB2、6-keto-PGEF1a失衡嚴(yán)重于氣滯心血瘀阻證患者；行氣活血法和益氣活血法都可以改善患者ET與NO和TXB2與6-keto-PGEF1a間的平衡。作者另一研究[15]發(fā)現(xiàn)2法能改善患者血小板功能亢進(jìn)，血液的濃、粘、凝、聚狀態(tài)，益氣活血法還可增強(qiáng)心功能，減輕心房的壓力和擴(kuò)張程度，而且發(fā)現(xiàn)2種治法對證治療時(shí)效果最佳。王佑華[16]發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證患者血漿D-2聚體（DD）、血管血友病因子（vWF）高于冠心病非血瘀證患者和健康者，從分子角度提示冠心病血瘀證患者存在著繼發(fā)性纖溶活性的增強(qiáng)和內(nèi)皮細(xì)胞受損，提示內(nèi)皮細(xì)胞受損可能是血瘀證發(fā)生發(fā)展的損傷因素之一。袁肇凱[17]檢測分析血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）、血管緊張素Ⅱ（AgⅡ）、可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICAM-1）和可溶性血管細(xì)胞黏附分子（sVCAM-1）等血管活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)ET、AgⅡ、sICAM-1和sVCAM-1的異常程度均呈CHD心血瘀阻證組＞CHD非血瘀證組＞健康人對照組的趨勢，而CHD心血瘀阻證組和非冠心病心血瘀阻證組之間差異無顯著性，因此認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的ET、AgⅡ、sICAM-1和sVCAM-1等血管活性物質(zhì)與CHD形成及病情變化密切相關(guān)，可能是CHD“血瘀”病理重要標(biāo)志物。毛以林[18]研究發(fā)現(xiàn)CHD血瘀證患者血漿血小板顆粒膜蛋白（GMP-140）明顯高于非血瘀證和健康對照組，CHD患者血瘀證PAI-1活性明顯升高，t-PA活性明顯降低，與非血瘀組和健康組相比差異有顯著性意義，進(jìn)一步分析表明，t-PA/PAI-1比值各組相比均具有顯著差異，以血瘀證組最低，認(rèn)為這些指標(biāo)可作為冠心病血瘀證的微觀辨證參考指標(biāo)。林桂永[19]研究發(fā)現(xiàn)冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者vWF、P-選擇素、ICAM-1含量增高，超出正常范圍，變化趨勢為：氣滯血瘀組＞氣虛血瘀組＞非血瘀（心腎陰虛）組＞對照組。結(jié)論認(rèn)為，冠心病血瘀證病人存在內(nèi)皮功能障礙，vWF、P-選擇素、ICAM-1分泌明顯增高，以氣滯血瘀組最為明顯，證明內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子含量增加與氣滯血瘀相關(guān)。

4 組學(xué)研究

趙慧輝[20]初步發(fā)現(xiàn)肌動(dòng)蛋白（Actin）僅在冠心病不穩(wěn)定性心絞痛氣虛血瘀證患者血漿中表達(dá)；纖維連接蛋白（FN）、載脂蛋白H（ApoH）、膜聯(lián)蛋白（ANXA6）僅在冠心病不穩(wěn)定性心絞痛氣虛血瘀證患者中高表達(dá)。此外，與健康人比較，血清淀粉樣蛋白（SAA）、銅藍(lán)蛋白（CP）、肌球蛋白H11（MYH11）及補(bǔ)體C6在冠心病不穩(wěn)定性心絞痛氣虛血瘀證患者中高表達(dá)；載脂蛋白A4（ApoA4）、凝溶膠蛋白（GSM）、血紅蛋白B（HBB）及轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）等6種蛋白在冠心病不穩(wěn)定性心絞痛氣虛血瘀證患者中低表達(dá)。簡維雄[21-22]研究認(rèn)為葡萄糖、甘油、木糖醇、馬尿酸、油酸酰胺、丙酮為CHD 心血瘀阻證尿液生物代謝產(chǎn)物譜；CHD 心血瘀阻證代謝途徑涉及脂質(zhì)代謝紊亂以及應(yīng)激因素，同時(shí)也與肝腎有一定相關(guān)性。花生四烯酸、硬脂酸、乳酸、尿素、檸檬酸、2羥基丁酸、油酸、葡萄糖、丙氨酸為CHD 心血瘀阻證患者的血漿代謝產(chǎn)物譜；從血漿代謝產(chǎn)物譜分析，CHD心血瘀阻證與脂質(zhì)代謝、糖代謝相關(guān)，同時(shí)也與缺氧、劇痛引起的應(yīng)激相關(guān)。吳紅金[23]采集正常健康者、冠心病心血瘀阻證病人的血漿，用雙向電泳、圖像分析、質(zhì)譜鑒定等蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)測定冠心病血瘀證與正常人血漿中的蛋白變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證病人血漿與正常相比有3個(gè)蛋白質(zhì)下調(diào)和6個(gè)蛋白質(zhì)上調(diào)，膠內(nèi)酶切提取蛋白進(jìn)行質(zhì)譜鑒定，其中冠心病血瘀證病人血漿與正常相比升高的蛋白質(zhì)有免疫球蛋白、纖維蛋白原、粒酶，冠心病血瘀證病人血漿與正常相比降低的蛋白質(zhì)有CD44SP，結(jié)論認(rèn)為纖維蛋白原、粒酶有望作為診斷冠心病血瘀證的標(biāo)志物。

5 其他研究

宋慶橋[24]研究發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證、非血瘀證血清組織纖維蛋白溶解酶原激活物抑制劑-1（tPAI-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)均較對照組顯著升高，血瘀證組高于非血瘀證組；血瘀證與tPAI-1、sICAM-1 和MMP-9具有相關(guān)性，后三者之間具有相關(guān)性，認(rèn)為冠心病患者具有一定程度炎性反應(yīng)和高凝狀態(tài)，血瘀證患者表現(xiàn)更為明顯，可能為冠心病心絞痛患者中的高危人群。楊軍輝[25]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病心絞痛血瘀證血漿AT-Ⅲ濃度除痰濁血瘀組外，其他明顯低于冠心病心絞痛非血瘀證組和健康對照組。各亞型之間比較，陰虛血瘀＜?xì)馓撗觯細(xì)鉁觯继禎嵫?，認(rèn)為冠心病心絞痛血瘀證不同亞型與AT-Ⅲ有密切的相關(guān)性，虛證較實(shí)證抗凝血酶功能更低下，更存在發(fā)生血栓的危險(xiǎn)。

劉紅旭[26]分析相關(guān)文獻(xiàn)顯示，冠心病病人冠狀動(dòng)脈病變的支數(shù)、狹窄程度與血瘀證存在密切的關(guān)系，血瘀證在一定程度上可以反映冠狀動(dòng)脈的病變程度。林凱旋[27]研究發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平明顯高于冠心病非血瘀證患者，認(rèn)為冠心病血瘀證與Hcy水平升高密切相關(guān)。童曉云對310例心血管疾病患者（心血瘀阻證160例與非心血瘀阻證150例）的90項(xiàng)癥狀和體征進(jìn)行調(diào)查，選出與心血瘀阻證最具診斷意義的11項(xiàng)指標(biāo)，建立了心血瘀阻證計(jì)量診斷表，并進(jìn)一步簡化成診斷計(jì)分表；檢測血小板最大聚集率、血液流變學(xué)、內(nèi)皮素、一氧化氮、血栓素、前列環(huán)素、血脂、凝血四項(xiàng)、心臟彩超、心功能等多項(xiàng)相關(guān)的能反映血液、血管及心臟狀態(tài)的理化指標(biāo)，運(yùn)用逐步判別分析法篩選出對心血瘀阻證有重要診斷意義的四項(xiàng)指標(biāo):全血粘度、一氧化氮、血栓素/前列環(huán)素、左室舒張末期內(nèi)徑，并建立了心血瘀阻證的微觀診斷判別函數(shù)式，回代檢驗(yàn)的符合率高，判別效果較好。

6 小結(jié)

近年主要是在基因、免疫、組學(xué)、循環(huán)中的一些活性物質(zhì)方面研究，進(jìn)一步深入揭示冠心病心血瘀阻證的本質(zhì)，提供微觀辨證的依據(jù)。目前的研究主要局限于冠心病心絞痛的心血瘀阻證，而急性心肌梗死等其他類型則明顯研究不足。引起心血瘀阻的原因有氣虛、氣滯、寒凝、痰阻、陰虛、陽虛等，目前研究還只涉及到氣虛與氣滯，其他方面研究不足。要揭示心血瘀阻證的本質(zhì)，就需要在微觀辨證上下功夫，尤其應(yīng)該重視微觀指標(biāo)的計(jì)量診斷。因此，冠心病心血瘀阻證的研究尚需更大樣本量的、規(guī)范化研究方法的、更廣闊思路和角度（如與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化的關(guān)系）的進(jìn)一步深入研究。

[1] 薛梅,陳可冀,殷惠軍.漢族人血小板膜糖蛋白Ⅲa PLA 基因多態(tài)性與冠心病血瘀證的相關(guān)性[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2009,7(4):325-329.

[2] 李杰,袁肇凱,黃獻(xiàn)平.湖南漢族人群FVII基因M1/M2多態(tài)性與冠心病血瘀證的遺傳流行病學(xué)研究[J].中國中醫(yī)急癥,2009,18(2):253-355.

[3] 黃獻(xiàn)平,袁肇凱,譚光波.冠心病血瘀證患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性的檢測分析[J].中醫(yī)雜志,2007,48(1):65-68.

[4] 毛以林,袁肇凱,黃獻(xiàn)平.冠心病血瘀證與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性的相關(guān)性研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004,24(9):776-780.

[5] 黃獻(xiàn)平,袁肇凱,毛以林.冠心病血瘀證凝血因子Ⅶ基因多態(tài)性的檢測分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2006,4(2):97-99.

[6] 楊保林,王階,姜燕.冠心病血瘀證相關(guān)基因b13的篩查和臨床驗(yàn)證[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2007,13(1):69-71.

[7] 王階,楊保林,姜燕.冠心病瘀血證相關(guān)基因研究[J].世界科學(xué)技術(shù)·中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2005,7(1):16-19.

[8] 王強(qiáng),黃紹湘,劉鈞超.冠心病血瘀證與超敏C- 反應(yīng)蛋白關(guān)系的臨床探討[J].廣西中醫(yī)藥,2005,28(3):7-8.

[9] 毛以林,李旭,彭素娟.冠心病血瘀證與高敏C-反應(yīng)蛋白相關(guān)性研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2007,14(8):26-27.

[10] 毛以林,譚光波,袁肇凱.高敏C反應(yīng)蛋白和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1與冠心病血瘀證的相關(guān)性研究[J].新中醫(yī),2007,39(3):25-26.

[11] 尹克春,羅翌,曾星.冠心病血瘀證病人血白細(xì)胞 CD11b/CD18 表達(dá)的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2003,1(7):381-383.

[12] 解華,王偉,趙慧輝.冠心病血瘀證血漿ApoA-Ⅰ和α1-AT與炎癥關(guān)系的研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,33(4):253-256.

[13] 呂中,祝光禮.冠心病血瘀證血漿纖溶活性改變及其與血脂水平的相關(guān)性研究[J].中國中醫(yī)藥科技,2009,16(6):425-426.

[14] 冼紹祥,黃鸝,劉小虹.益氣、行氣活血法在冠心病心血瘀阻證中的作用機(jī)理探討[J].新中醫(yī),2002,34(11):18-20.

[15] 冼紹祥,黃鸝,劉小虹.益氣、行氣活血法在冠心病心血瘀阻證中的治療作用研究[J].新中醫(yī),2001,33(4):14-16.

[16] 王佑華,王國維,張宏考.冠心病血瘀39例患者血漿DD、vWF改變研究[J].中醫(yī)研究,2003,16(3):23-25.

[17] 袁肇凱,黃獻(xiàn)平,譚光波.冠心病血瘀證血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的檢測分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,26(5):407-410.

[18] 毛以林,袁肇凱, 黃獻(xiàn)平,等.冠心病血瘀證與血小板顆粒膜蛋白和纖溶功能關(guān)系的探討[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,24(3):29-31.

[19] 林桂永,王子健.冠心病血瘀證氣血辨證與內(nèi)皮細(xì)胞損傷的關(guān)系[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2005,3(10):856-858.

[20] 趙慧輝,侯娜,王偉.冠心病氣虛血瘀證的蛋白質(zhì)組學(xué)特征研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,29(6):489-492.

[21] 簡維雄,袁肇凱,黃獻(xiàn)平.冠心病心血瘀阻證尿液代謝組學(xué)的檢測分析[J].中醫(yī)雜志,2010,50(8):729-732.

[22] 簡維雄,袁肇凱,黃獻(xiàn)平.冠心病心血瘀阻證血漿代謝組學(xué)的檢測分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,20(6):579-584.

[23] 劉紅旭,王振裕,尚菊菊.冠心病病人冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果與血瘀證相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2007,5(3):189-190.

[24] 林凱旋,安輝,繆燦銘.冠心病血瘀證與同型半胱氨酸的相關(guān)性研究[J].中醫(yī)研究,2007,20(2):32-33.

[25] 吳紅金,馬增春,高月.蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對冠心病血瘀證相關(guān)蛋白的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2005,3(3):189-191.

[26] 宋慶橋,胡元會(huì),商秀洋.冠心病穩(wěn)定型心絞痛血瘀證患者tPAI-1、sICAM-1 及MMP-9的表達(dá)變化[J].中國中醫(yī)急癥,2011,20(9):1377-1380.

[27] 楊軍輝,周小青.冠心病心絞痛血瘀證四亞型與AT-Ⅲ相關(guān)性探討[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,7(34):22-24.

2012-02-17

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.07.112

1672-2779（2012）-07-0163-03

（本文校對：張文娟 ）