俞志勇 李欲航 李渤濤 胡亮釘 陳 虎

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院造血干細(xì)胞移植中心，北京 100071

萬古霉素是目前臨床上抗陽性球菌感染治療的頂級抗生素，具有起效快、作用強(qiáng)大的優(yōu)勢。但其主要副作用——腎毒性的發(fā)生及預(yù)防情況，一直是醫(yī)學(xué)界爭論的焦點(diǎn)，也是阻礙其臨床廣泛使用的的重要因素。筆者報(bào)道了2例患者長療程靜脈使用萬古霉素抗感染治療的腎毒性觀察情況，并同時(shí)對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者一，男，26歲，身高 185 cm，體重 86 kg。2009年 6月因確診急性髓性白血病-M6，為行造血干細(xì)胞移植入住我科。7月21日起給予MA方案化療。8月3日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.8℃，左小腿可見一約2.5 cm×2.5 cm大小紅腫，局部明顯壓痛，CRP 95.0 mg/L，考慮為陽性球菌感染，給予萬古霉素0.5 g，每隔6 h一次，靜滴抗感染治療，8月13日降低用藥劑量為0.5 g，每隔8 h一次，靜滴，連用14 d后體溫恢復(fù)正常，CRP降至4.0 mg/L，左小腿紅腫消退，期間肝腎功正常。9月14日再次給予MA方案化療，9月27日開始發(fā)熱，體溫38.6℃，左下肢膝關(guān)節(jié)下方拳頭大小區(qū)域皮溫高于右側(cè)，無腫脹，無觸痛，CRP 117 mg/L，再次給予萬古霉素0.5 g，靜滴，3次/d，效果不佳，體溫升至40.0℃，下肢腫脹明顯，局部觸痛，明顯皮溫升高，CRP 128 mg/L，考慮為萬古霉素劑量不足，即將萬古霉素加量至為 0.625 g[按 15 mg/（kg·d）計(jì)算]，靜滴，4次/d，連用10 d，患者體溫開始逐漸下降，至10月22日，患者體溫恢復(fù)正常，雙下肢紅腫明顯消退，局部無充血，部分顏色發(fā)暗，皮溫下降，觸痛明顯減輕。將萬古霉素劑量減至0.5 g，靜滴，4次/d。10月30日再將萬古霉素劑量調(diào)整為0.5 g，靜滴，3次/d，11月2日停藥。在用萬古霉素的26 d時(shí)間里，連續(xù)檢測尿常規(guī)變化情況未見明顯異常，間斷監(jiān)測血清腎功能變化情況，肌酐波動于39～52μmol/L之間，尿酸波動于182～337μmol/L之間，尿素氮波動于2.33～3.80 mmol/L之間。綜合判斷患者在治療期間腎功能維持正常。

患者二，女，41歲，身高161 cm，體重60 kg。主因“乏力伴面色蒼白九月余”于2004年8月14日入我科?；颊叽_診急性髓性白血病-M2a，9月18日給予HMAC方案化療，10月4日患者出現(xiàn)高熱，最高體溫可達(dá)40.5℃，左臀部可見一6 cm×7 cm大小紅腫，伴壓痛感，考慮為局部軟組織癰，給予萬古霉素0.75 g，每隔12 h一次，抗感染治療，效果不明顯，患者仍持續(xù)高熱，伴明顯畏寒，左臀部紅腫迅速增大達(dá)15 cm×10 cm，局部溫度高，壓痛明顯，伴液波感，增大萬古霉素用量為0.5 g，每隔6 h一次，加強(qiáng)抗陽性球菌感染，患者體溫開始緩慢下降。11月12日查體示左臀部紅腫大部消散，局部可捫及少許硬結(jié)，無壓痛，CRP檢查連續(xù)兩次示小于6.0 mg/L。萬古霉素于11月14日停藥。在持續(xù)使用萬古霉素40 d的時(shí)間內(nèi)，患者監(jiān)測血清肌酐波動于30～48μmol/L之間，尿酸波動于52～266μmol/L之間，尿素氮波動于1.21～4.16 mmol/L之間。腎功能未出現(xiàn)受損跡象。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

萬古霉素屬三環(huán)糖肽類抗生素，它可以通過抑制粘肽側(cè)鏈的形成來抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，損傷細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，破壞其屏障作用，還可以阻礙細(xì)菌RNA的合成，破壞細(xì)菌遺傳物質(zhì)的傳遞。通過這些作用可以有效對抗葡萄球菌（包括MRSA及MRSE）、鏈球菌（包括化膿性鏈球菌及肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌）、腸球菌屬、難辨梭狀芽胞桿菌及類白喉菌等大量致病菌。美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）規(guī)定的萬古霉素使用適應(yīng)證為：MRSA及MRCNS所致的嚴(yán)重感染；腸球菌及鏈球菌心內(nèi)膜炎；耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎；粒細(xì)胞減低患者合并G+球菌感染；偽膜性腸炎經(jīng)甲硝唑治療無效者；特殊情況下的預(yù)防用藥。盡管目前國際上已有耐萬古霉素的球菌案例出現(xiàn)，但由于其數(shù)量稀少，可以認(rèn)為萬古霉素仍是當(dāng)前臨床抗陽性球菌感染的頂級抗生素。

盡管萬古霉素的使用挽救了許多危重感染患者的生命，但其重要的副作用——腎毒性卻也是萬古霉素臨床使用中不可忽視的，甚至有因使用萬古霉素導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎衰竭死亡的報(bào)道[1]，這成為抑制萬古霉素臨床廣泛應(yīng)用的重要因素。萬古霉素是水溶性大分子物質(zhì)，主要以原形從腎小球?yàn)V出，其血清半衰期與腎功能有關(guān)，如在體內(nèi)蓄積，可引起腎功能損害。而通常認(rèn)為，萬古霉素所含的雜質(zhì)是導(dǎo)致腎毒性的重要原因。其機(jī)制可能是對近端腎小管功能損害，使尿酶增加；重者出現(xiàn)非少尿型或少尿型急性腎功能衰竭，此時(shí)在光鏡下可以見到廣泛腎小管上皮細(xì)胞壞死，以近端小管最為嚴(yán)重，重者會累及腎單位。自從萬古霉素在20世紀(jì)50年代問世之初，由于當(dāng)時(shí)提純工藝的技術(shù)限制，僅可達(dá)到70%左右的純度，從而導(dǎo)致大量嚴(yán)重腎毒性副作用的發(fā)生。其后隨著純度的提高，其臨床腎毒性的發(fā)生率有明顯的下降。但由于其治療范圍窄，治療范圍的峰濃度及谷濃度與中毒濃度相當(dāng)接近，且個(gè)體差異大，尤其在大劑量或長療程使用的患者，仍經(jīng)常出現(xiàn)嚴(yán)重腎毒性發(fā)生的報(bào)道。目前普遍認(rèn)為萬古霉素致腎毒性發(fā)生率為5%左右[2]。另一方面，影響萬古霉素出現(xiàn)腎毒性反應(yīng)的相關(guān)因素很多，主要的高危因素有：①應(yīng)用時(shí)間長，超過21 d；②高齡；③原有腎功能不全，肌酐清除率＜1.002 mL/s（60 mL/min）；④合并使用氨基糖苷類及喹諾酮類抗生素、袢利尿劑（如呋塞米、托拉塞米、依地尼酸）、環(huán)孢霉素A、兩性霉素B、桿菌肽、卷曲霉素、巴龍霉素、多粘菌素等藥物；⑤肺部感染控制不佳；⑥原有腎臟疾病、肝病、高血壓病、糖尿??；⑦已出現(xiàn)多器官功能障礙[3]。這其中，相對于單獨(dú)使用萬古霉素只有5%的腎損傷發(fā)生率而言，聯(lián)合其他腎毒性藥物所致的腎損傷發(fā)生率會升高至22%[4]。

如何降低萬古霉素臨床使用腎毒性的發(fā)生率，大量研究主要從以下幾方面入手：

第一方面是如何做到盡早發(fā)現(xiàn)腎毒性的產(chǎn)生，臨床上觀察腎毒性的產(chǎn)生主要是從患者連續(xù)監(jiān)測腎功能發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)異常或患者已出現(xiàn)腎功能異常的臨床癥狀來進(jìn)行判斷的，靠他們來預(yù)防腎毒性的產(chǎn)生往往會延誤患者的治療。國外已有研究從基因檢測層面預(yù)測萬古霉素腎毒性的發(fā)生，有研究發(fā)現(xiàn)[5]小鼠在使用大劑量萬古霉素后可以上調(diào)腎臟細(xì)胞KIM-1/Havcr1、Spp1及Clu等基因的表達(dá)，而它們已被看作是出現(xiàn)明顯血清腎功能檢測異常及臨床出現(xiàn)腎功能損害癥狀前可以提前預(yù)報(bào)出現(xiàn)早期腎功能損害的敏感信號。如果在人類研究中亦可證明此現(xiàn)象的存在，則可大大提前萬古霉素所致患者腎毒性的預(yù)警，盡早停藥以降低未來可能腎毒性的發(fā)生幾率。

第二種手段是嘗試各種不同的給藥方式以嘗試找出腎毒性出現(xiàn)最低的用藥方式，但至少到目前為止還沒有見到滿意的結(jié)果。張宏文等[6]提出腎功能損傷時(shí)可以使用藥物減量法或延長用藥間期法以減輕腎毒性的設(shè)想，但最終統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)二者出現(xiàn)腎功能損傷的幾率無明顯差異；Wysocki等[7]對ICU危重患者進(jìn)行研究，比較了萬古霉素連續(xù)和間斷靜脈滴注的療效及安全性。結(jié)果亦顯示二者無顯著區(qū)別。Cohen等[8]對103例住院患者進(jìn)行了兩種萬古霉素給藥方式（每天給藥1次和每天給藥2次）的臨床對照研究，結(jié)論是二者在臨床療效及腎毒性方面均無顯著性差異。Paul等[9]觀察了門診患者按照持續(xù)（C1）或間斷（C2）靜脈滴注萬古霉素進(jìn)行抗炎治療患者的情況，發(fā)現(xiàn)C1組比C2組出現(xiàn)腎毒性損害的時(shí)間略有延后，但總體發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

第三種嘗試，調(diào)整萬古霉素的血藥濃度是否可以降低腎毒性的發(fā)生。目前公認(rèn)的觀點(diǎn)是：腎毒性的發(fā)生與萬古霉素血清谷濃度過高有關(guān)[10]。Nguyen[11]認(rèn)為，萬古霉素腎損傷的顯著預(yù)測因子是用藥時(shí)間的長度和藥物總平均水平。萬古霉素血清谷濃度超過15 mg/L的患者，其腎毒性危險(xiǎn)顯著升高，可達(dá)58.8%。而據(jù)Hidayat[12]報(bào)道接受谷濃度為15～20 mg/L萬古霉素治療的患者出現(xiàn)腎毒性并發(fā)癥的幾率較低谷濃度萬古霉素（＜15 mg/L）治療組患者明顯升高（12%vs 0%）。Levita等[13]報(bào)道使用萬古霉素出現(xiàn)腎毒性的患者均是因?yàn)橛昧砍^15 mg/L 者（15～20 mg/L），占 12%（11/63），其中 6.3%的患者在使用萬古霉素7 d以內(nèi)出現(xiàn)腎損害表現(xiàn)，21.1%在8～14 d出現(xiàn)，30%在14 d以后出現(xiàn)，表明萬古霉素的腎損害與血藥濃度是直接相關(guān)的[14]。所以目前臨床通常推薦的萬古霉素臨床使用的理想峰濃度（靜脈輸注后1～2 h）為25～40 mg/L，谷濃度（給藥前）為5～15 mg/L。提高血藥濃度并不能加速藥物對細(xì)菌的殺滅作用，反而加重了腎毒性出現(xiàn)的概率。而血藥峰濃度高于50 mg/L，谷濃度超過15 mg/L即為中毒范圍。

了解了腎毒性的發(fā)生率與萬古霉素血清的關(guān)系濃度，嚴(yán)密監(jiān)控血藥濃度并按照理想血藥濃度用藥似乎應(yīng)該是減少腎毒性發(fā)生的有效措施。王曉偉等[15]報(bào)道1例57歲男性因肺部感染持續(xù)使用萬古霉素63 d的記錄，根據(jù)腎功及血藥濃度調(diào)整用藥劑量及給藥時(shí)間，最終患者未出現(xiàn)明顯腎功能損傷。Iwarnoto等[16]對萬古霉素TDM的臨床效果進(jìn)行研究，共納入184例感染MRSA并且使用萬古霉素治療的患者，隨機(jī)分為TDM組（73例）和非TDM組（111例），比較兩組患者腎毒性的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，非TDM組患者的肌酐清除率較TDM組有明顯下降（P＜0.05），說明進(jìn)行TDM可以大大降低腎毒性的發(fā)生率。Lee等[17]報(bào)道，有充分證據(jù)表明，對于腎功能不全患者、老年患者、兒童患者、合并使用其他具有耳毒性和腎毒性藥物的患者等特殊人群，實(shí)施TDM是必要的，因?yàn)樵谶@些人群中有潛在的、可以加重萬古霉素不良反應(yīng)的因素。

然而，但更多的文獻(xiàn)報(bào)道持有相反觀點(diǎn)。Cantú等[18]對在一般人群中進(jìn)行萬古霉素常規(guī)監(jiān)測的必要性提出置疑。他們評價(jià)了一般人群監(jiān)測萬古霉素血藥濃度與治療有效性和毒性的相關(guān)性，結(jié)果表明萬古霉素的血藥濃度與治療效果和毒性的相關(guān)性并不是十分好，而且常規(guī)監(jiān)測的花費(fèi)巨大。張弨等[19]匯總了全世界萬古霉素治療藥物監(jiān)測的隨機(jī)對照研究，比較了萬古霉素TDM組（監(jiān)測藥物濃度用藥）和非TDM組在療效和安全性方面的差異，其結(jié)果是兩者在療效及安全性上均無顯著差異。因此其結(jié)論是TDM并非是萬古霉素臨床治療所必需的，關(guān)鍵是將萬古霉素的濃度控制在合適的范圍內(nèi)。張宏文等[6]報(bào)道使用萬古霉素后，藥物對腎功能無顯著影響。萬古霉素是一類時(shí)間依賴型藥物，它的殺菌效應(yīng)與血藥濃度高于最低抑菌濃度（MIC）的持續(xù)時(shí)問和抗生素后效應(yīng)（PAE）有關(guān)，采用增大藥量來提高殺菌作用是無用的，反而會加重其毒副作用。目前國際上已不將峰濃度作為萬古霉素治療的檢測指標(biāo)[20]。

之所以對萬古霉素TDM在個(gè)體化用藥的作用有不同看法，主要是由于TDM方法本身就存在局限性。首先血藥濃度會受到多種因素的影響，通過血藥濃度監(jiān)測結(jié)果對給藥劑量進(jìn)行調(diào)整往往具有經(jīng)驗(yàn)性。如果兩個(gè)患者因監(jiān)測的血藥濃度相同，而進(jìn)行的相同劑量的用藥，就無法真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的用藥。其次，臨床上合并用藥情況的廣泛出現(xiàn)，往往存在有些藥物可能會影響萬古霉素的體內(nèi)藥物濃度，僅僅依據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行給藥方案的調(diào)整也是不準(zhǔn)確和不全面的。另外血藥濃度和藥理效應(yīng)之間并不是簡單的線性定量關(guān)系，藥效會受到多種因素的影響，用血藥濃度來評估藥效本身也存在一定的局限性。

目前全球形成共識的建議是萬古霉素的臨床使用應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際體重（ABW）計(jì)算給藥劑量。對于絕大多數(shù)腎功能正常的患者，當(dāng)MIC≤1 mg/L時(shí)，為了達(dá)到建議的血藥濃度，要求每8～12小時(shí)給予萬古霉素15～20 mg/kg。當(dāng)單次給藥劑量＞1g時(shí)，輸液時(shí)間應(yīng)當(dāng)延長到1.5～2.0 h。萬古霉素的TDM在正常肌酐清除率患者中沒有必要，但對那些腎功能不全或合并使用其他腎毒性藥物的患者，TDM是有必要的[21]。具體來講季閩春等[14]認(rèn)為對合并使用其他腎毒性藥物、燒傷患者、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或腦膜炎、靜脈藥物濫用者、敗血癥者以及腎功能急劇變化者，則需進(jìn)行血藥濃度檢測來調(diào)整用藥。另外特別需要重視的是，嚴(yán)震文等[22]考察萬古霉素對老年人腎功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人選患者在使用萬古霉素前后血肌酐水平無顯著性差異。但因老年人腎血流量僅為青年人的40%～50%，腎小球率過濾下降50%，萬古霉素的清除更易受到影響。因此，筆者仍然建議對于老年人使用萬古霉素應(yīng)盡量遵循低劑長時(shí)的用藥方法。

從另一方面來講，隨著萬古霉素提純純度的提高，其臨床腎毒性的發(fā)生率已明顯減低。許多臨床資料表明其使用使用過程中的腎毒性發(fā)生情況并不高。Geoger等[23]報(bào)道1例患者因罹患耐藥MRSA而延長萬古霉素使用時(shí)間至9個(gè)月的報(bào)道，且用藥期間其血藥濃度持續(xù)保持在10 mg/L以上，患者腎功能亦未出現(xiàn)明顯的損害。王曉偉等[15]報(bào)道1例57歲男性因肺部感染持續(xù)使用萬古霉素63 d的記錄，患者同樣未出現(xiàn)明顯的腎功能損傷。目前已有報(bào)道的萬古霉素的使用極量達(dá)到6 g/d而治療成功的報(bào)道[24]。我中心這2例長療程使用萬古霉素的患者，盡管未采用血藥濃度監(jiān)測來調(diào)整用藥劑量，患者腎功能狀況同樣持續(xù)保持穩(wěn)定。表明萬古霉素的使用，其腎毒性的發(fā)生具有明顯的個(gè)體差異。對于大多數(shù)患者，萬古霉素的使用是安全的，腎毒性發(fā)生率也是很低的，而且很重要的一點(diǎn)是，目前已形成共識的是一旦在出現(xiàn)腎毒性的早期及時(shí)停藥，萬古霉素所引起的腎損害是完全可以恢復(fù)的。臨床上對于萬古霉素的應(yīng)用既要警惕其腎毒性的發(fā)生，同時(shí)也不能因?yàn)檫^高估計(jì)其腎毒性的發(fā)生情況而耽誤對于嚴(yán)重感染患者的有效治療。

[1]魚愛和，聶昭光，孫光.萬古霉素致腎衰竭死亡2例[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2008，10（3）：205-206.

[2]桑福德.桑福德抗微生物治療指南2010-2011[M].40版（中文版）.王愛霞，范洪偉，方衛(wèi)綱，等，譯.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2010：87.

[3]魚愛和，聶昭光，孫光.萬古霉素相關(guān)的致腎衰危險(xiǎn)因素與預(yù)防[J].中國藥師，2008，11（10）：1253-1254.

[4]Rybak MJ.The pharmacokinetic and pharmaccodynamic properties of vancomycin[J].Clin Infect Dis，2006，42（1）：35-39.

[5]Christine D，Angela P，Sylvia L，et al.Gene Expression analysis reveals new possible mechanisms of vancomycin-induced nephrotoxicity and identifies gene markers candidates[J].Toxicological Sciences，2009，107（1）：258-269.

[6]張宏文，王蔚青，劉云.萬古霉素血藥濃度監(jiān)測回顧性分析[J].藥學(xué)與臨床研究，2006，17（3）：257-259.

[7]Wysocki M，Delatour F，F(xiàn)aurisson F，et al.Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections：prospectivemulticenter randomized study[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45（9）：2460-2467.

[8]Cohen E，Dadashev A，Drucker M，et al.Once-daily versus twice-daily intravenous administration of vancomycin for infections in hospitalized patients[J].Antimicrob Chemother，2002，49（1）：155-160.

[9]Paul R， David C，Dale A，et al.Nephrotoxicity of continuous versus intermittent infusion of vancomycin in outpatient parenteral antimicrobial therapy[J].Inter JAntimicrob Agents，2009，34（7）：570-574.

[10]Jeffres N，Isakow W， Doherty JA，et al.A retrospective analysis of possible renal toxity associated with vancomycin in patients with healthcare-associated methicillin-resistant StaphylococcusaureusPneumonia[J].Clin Ther，2007，29（6）：1107-1115.

[11]Nguyen.大劑量萬古霉素增加腎損害危險(xiǎn)[J].臨床薈萃，2007，22（22）：1658.

[12]Hidayat LK.高劑量萬古霉素治療MRSA感染的療效和毒性[J].姚瑜，摘譯.World Notes on Antibiotics，2008，29（2）：96.

[13]Levita K，Hidayat，Pharm D，et al.High-dose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcusaureusinfections[J].Arch Inter Med，2006，166（10）：2138-2144.

[14]季閩春，沈曉英，楊耀芳.萬古霉素的藥代動力學(xué)研究進(jìn)展[J].Chin J Clin Pharmacol，2008，24（6）：529-532.

[15]王曉偉，馮悅玲，關(guān)麗霞.萬古霉素長療程治療1例重度耐甲氧西林葡萄球菌感染患者不良反應(yīng)的觀察及護(hù)理[J].Modern Nursing，2003，9（6）：488.

[16]Iwamoto T，Kagawa Y，Kojima M.Clinical efficacy of therapeutic drug monitoring in patients receiving vancomycin[J].Biol Pharm Bull，2003，26（6）：876-879.

[17]Lee P，Dipersio D，Jerome RN，et al.Approaching and analyzing a large literature on vancomycin monitoring and pharmacokinetics[J].Med Libr Assoc，2007，95（4）：374-380.

[18]Cantú TG，Yamanaka NA，Lietman PS.Serum vancomycin concentrations：reappraisal of their clinical value[J].Clin Infect Dis，1994，18（4）：533-543.

[19]張弨，翟所迪，劉芳.萬古霉素治療藥物監(jiān)測必要性的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國藥理雜志，2009，25（4）：329-333.

[20]Rybak M，Lomaestro B，Rotschafer JC，et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：a consensus review of American Society of Health-System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Am JHealth Syst Pharm， 2009；66（1）：82-98.

[21]Nakayama H，Echizen H，Tanaka M，et al.Reduced vancomycin clearance despite unchanged creatine in clearance in patients treated with vancomycin for longer than 4 weeks[J].Ther Drug Monit，2008，30（1）：103-107.

[22]嚴(yán)震文，張?jiān)吕颍懳目?，?萬古霉素對老年人腎功能的影響[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2002，11（1）：12-13.

[23]Geoger S，Howard S，Robert A，et al.Effects of prolonged vancomycin administration on methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）in a patient with recurrent bacteraemia[J].Antimiccrob Chemother，2006，57（2）：699-704.

[24]Maria M，F(xiàn)ernández G，Dolores S，et al.Vancomycin dosage optimization in patients with malignant haematological disease by pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis[J].Clin Pharmacokinet，2009，48（4）：273-280.