高 磊 鄒志強(qiáng) 孫榮玲 姜 芬周建芹

山東省煙臺(tái)市傳染病醫(yī)院醫(yī)療三科，山東煙臺(tái) 264001

糖尿病性肝損傷（diabetic liver disease，DLD）是指糖尿病引起的肝組織學(xué)和功能改變的病變[1]。近年來(lái)，糖尿病合并肝損傷的發(fā)病率正逐年提高，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道該病發(fā)生率為10%～30%。糖尿病相關(guān)性肝損傷最常見(jiàn)的原因是脂肪肝、高血脂，其他原因依次為膽囊炎、膽石癥、糖尿病腎病、酮癥酸中毒、糖尿病引起的冠心病、降糖藥物、糖尿病非酮癥高滲綜合征、肝硬化等[2]。對(duì)于糖尿病患者，高血糖可引起糖原在肝臟堆積及肝臟微血管病變，損害肝功，嚴(yán)重者可以導(dǎo)致肝纖維化、肝硬變，另外降糖藥物本身也可引起肝損害，而肝功損害又使糖、脂肪代謝紊亂，二者相互影響，形成惡性循環(huán)[3]。這些都將影響到糖尿病的療效和預(yù)后。而對(duì)于非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、肝硬化等患者，糖尿病對(duì)其的影響往往不被重視，又由于肝臟代償功能較強(qiáng)，早期的肝臟損害常常癥狀不明顯，不容易被發(fā)現(xiàn)，而當(dāng)肝損害進(jìn)展至后期，如肝硬化甚至肝癌，病情往往己經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)。由于臨床上的相關(guān)重視不足，國(guó)內(nèi)的既往研究多從糖尿病合并某單一肝病進(jìn)行臨床觀察或致病機(jī)制探討，而結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)糖尿病合并多種原因引起的肝損傷尚缺少綜合論述，現(xiàn)從以下幾種常見(jiàn)肝損傷病因入手，就糖尿病在合并肝損傷患者中的危險(xiǎn)性進(jìn)行綜述，以期為臨床的及時(shí)診療提供相關(guān)依據(jù)。

1 脂肪肝

目前國(guó)內(nèi)外已有大量研究證明，與其他慢性肝病相比，糖尿病與脂肪肝有更為密切的關(guān)系。在糖尿病患者中，脂肪肝并發(fā)率相當(dāng)高，據(jù)報(bào)道約50%糖尿病患者可合并脂肪肝[4]。在引起脂肪肝的所有病因中，糖尿病占第3 位，僅次于肥胖與飲酒。在我國(guó)糖尿病引起的脂肪肝占非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）比例較大，這主要與糖尿病引起的糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗（IR）有關(guān)。在臨床上，2 型糖尿病合并NAFLD者較不合并NAFLD者具有更高的中心性肥胖、高血壓患病率以及更嚴(yán)重的脂代謝紊亂的特點(diǎn)[5]。糖尿病合并NAFLD患者谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平顯著高于非NAFLD患者，而谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平則無(wú)顯著差異[6]。

NAFLD形成機(jī)制較復(fù)雜，目前認(rèn)為胰島素抵抗綜合征與NAFLD密切相關(guān)[7]，在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中可能起著決定性作用[8]。糖尿病患者胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足，長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，葡萄糖不能充分利用，過(guò)剩的葡萄糖不斷刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，肝臟在胰島素的作用下，合成大量三酰甘油（TG），肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積，形成脂肪肝；過(guò)多的糖原在肝臟中也以脂質(zhì)的形式沉積，加速脂肪肝形成。除此之外，近年研究發(fā)現(xiàn)，肝臟是2 型糖尿病胰島素抵抗的關(guān)鍵器官[9]。胰島素抵抗發(fā)生時(shí)胰島素對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用減弱[10]，使外周脂肪組織脂解作用加強(qiáng)，血中游離脂肪酸（FFA）增多，F(xiàn)FA轉(zhuǎn)化為T(mén)G增多，導(dǎo)致血中TG濃度增高并進(jìn)入肝臟。同時(shí)高胰島素血癥患者，肝細(xì)胞線粒體內(nèi)的脂肪酸氧化代謝減弱，TG在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）能力減弱，使TG在肝內(nèi)進(jìn)一步蓄積，而肝細(xì)胞脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱，從而使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積形成脂肪肝。另外，IR促進(jìn)了FFA的氧化，導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生，以氧化應(yīng)激為主的各種原因造成的炎癥和纖維化的形成也是學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)可的NAFLD的病因之一[11]。

2 病毒性肝炎

流行病學(xué)研究顯示，慢性乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染與糖尿病和脂肪肝等疾病密切相關(guān)，增加了2 型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。而糖尿病患者也更易患病毒性肝炎，患病率為正常人的2～4 倍。研究資料顯示，慢性肝炎并發(fā)糖尿病患者中的4%為慢性乙型肝炎合并肝源性糖尿病[14]。這種患者同時(shí)有慢性乙型肝炎和糖尿病的臨床特征，因此有別于單純慢性乙型肝炎患者，其臨床主要特點(diǎn)是胰島素分泌功能無(wú)顯著障礙，空腹胰島素量正?；蚵愿?，C肽多正常，而血糖偏高，所以又稱之為“肝源性糖尿病”。該病的特點(diǎn)是高糖血癥、高胰島素血癥，而典型的“三多一少”癥狀常不明顯，微血管病變、神經(jīng)病變、酮癥酸中毒等并發(fā)癥少見(jiàn)。

有研究表明，慢性丙型肝炎及丙肝肝硬化患者與慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化患者相比，前者合并糖尿病的幾率明顯高于后者[15-16]。Knobler等[17]的研究表明，慢性丙型肝炎患者的糖尿病并發(fā)率為21%～50%。Mehta[18]的臨床研究顯示，8.4%的?2 型糖尿病及2.1%的1 型糖尿病患者為HCV陽(yáng)性，其中，40歲以上糖尿病患者感染HCV的幾率更高，是正常人的3 倍，其原因可能為胰島素注射增加了病毒感染的機(jī)會(huì)，糖尿病患者免疫力低下等。

另?yè)?jù)研究結(jié)果顯示：IR與病毒性肝炎繼發(fā)的糖脂代謝紊亂密切相關(guān)，并能影響肝纖維化的進(jìn)展和病毒性肝病抗病毒治療的療效[19]。據(jù)報(bào)道，50%～80%的慢性肝病患者存在糖耐量異常的情況，其中，17.5%的慢性病毒性肝炎患者有繼發(fā)糖尿病發(fā)生，而在正常人群中糖尿病發(fā)生率僅為0.6%左右。由此可見(jiàn)，慢性病毒性肝病可能引起胰島素抵抗，繼而引發(fā)糖、脂代謝紊亂，而IR也會(huì)隨著肝病的發(fā)展而進(jìn)一步加重。此外，另?yè)?jù)報(bào)道糖尿病還可能增加肝炎病毒致癌的作用[20]。

3 肝硬化

糖尿病與肝硬化也密切相關(guān)，隱源性肝硬化在糖尿病患者中的發(fā)病率是一般人群的4 倍，脂肪肝病程5年以上者可發(fā)展為肝硬化[21]，繼而導(dǎo)致肝功能衰竭而死亡。且糖尿病是隱源性肝硬化進(jìn)展及發(fā)生癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tolman等[22]研究指出，在糖尿病患者中，終末期肝病的病死率甚至高于心血管疾病，其中，由糖尿病引起的肝臟病變最常見(jiàn)的是NAFLD，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。作為肝硬化的常見(jiàn)誘因，NASH發(fā)展成為肝纖維化的一個(gè)重要因素就是糖尿病的高血糖狀態(tài)[23]。Jacqueminet等[24]指出，糖尿病患者有并發(fā)NASH并進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)一項(xiàng)針對(duì)糖尿病患者進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果顯示，NAFLD在2 型糖尿病肥胖患者中的發(fā)病率正逐步升高，并且NAFLD可能與糖尿病性肝損傷、肝硬化和肝癌的發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)[25]。而針對(duì)酒精性肝病患者的研究則顯示，血糖水平與肝纖維化積分呈正相關(guān)[26]。Ratziu等[27]報(bào)道，在病程相同的情況下，與血糖正常的丙型肝炎患者相比，血糖偏高的丙型肝炎患者發(fā)生肝間質(zhì)纖維化的比例明顯更高。另外，通常認(rèn)為糖尿病性肝損傷一般經(jīng)歷由脂肪肝到肝纖維化再到肝硬化的病理演變過(guò)程，但在對(duì)糖尿病大鼠肝脂肪變性研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，纖維染色時(shí)已伴有膠原纖維增生，這表明脂肪肝與肝纖維化可能同時(shí)發(fā)生，且糖尿病持續(xù)高血糖狀態(tài)可能與肝纖維化有密切的關(guān)系[28]。

4 膽石癥

研究顯示，糖尿患者中膽結(jié)石的發(fā)病率明顯比正常人高，Lieber[29]研究表明，膽石癥在糖尿患者中的發(fā)病率為30.2%，而在非糖尿患者中的發(fā)病率僅為11.6%。糖尿病患者并發(fā)膽石癥可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：①糖尿病產(chǎn)生的代謝紊亂導(dǎo)致脂代謝異常。糖尿病合并膽石癥患者TG、ApoB、ApoCⅡ、ApoCⅢ 、ApoE 水 平 明 顯 升 高 ，ApoA、ApoA2、ApoA/ApoB、HDL-C/TC顯著下降[30]。而血清膽固醇、TG含量與膽汁膽固醇飽和指數(shù)成正比[31]，高脂血癥易導(dǎo)致膽汁膽固醇過(guò)飽和。因此，糖尿病的高脂血癥是是膽石癥中較為肯定的危險(xiǎn)因素[32]。②糖尿病患者的膽囊通常因糖尿病并發(fā)的廣泛血管及自主神經(jīng)功能障礙而受累，出現(xiàn)體積增大、餐后收縮功能不良等情況，這稱為糖尿病性神經(jīng)源性膽囊?；颊叩哪懩页霈F(xiàn)廣泛的微血管病變[33]，引起微血管狹窄，基底板增厚，內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞嚴(yán)重變性，可見(jiàn)低電子密度沉著物，而無(wú)糖尿病的膽石癥患者則沒(méi)有以上表現(xiàn)。這些病理改變導(dǎo)致膽汁黏稠度增高，膽汁淤滯，排出受阻，膽囊排空障礙，從而有利于膽汁中的結(jié)晶形成，最終導(dǎo)致結(jié)石的產(chǎn)生。③糖尿病患者免疫力較低，易發(fā)生感染。膽囊在發(fā)生細(xì)菌感染之后，細(xì)菌將產(chǎn)生有毒物質(zhì)，增加膽囊黏膜物質(zhì)分泌，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，加快結(jié)石形成。另外，細(xì)菌產(chǎn)生的磷脂酶使卵磷脂降解成為軟脂酸而形成沉積，同時(shí)降低了膽固醇溶解度并促使核形成。而膽囊的炎癥可使臨近的肝細(xì)胞損傷并沿著膽囊管擴(kuò)散，引起總膽管與膽囊不同程度的損傷，加重肝功能損害[34]。④高胰島素水平還可激活LDL受體，促使LDL由血液進(jìn)入到肝臟，同時(shí)胰島素濃度升高促進(jìn)膽固醇排泄到膽汁中，從而使膽汁膽固醇飽和度升高[35]。

5 糖尿病酮癥酸中毒

糖尿病酮癥酸中毒（DKA）與肝損傷同樣有著密切關(guān)系。Gul等[36]的研究結(jié)果表明，血清總膽紅素濃度及ALT活性與尿丙酮濃度呈正相關(guān)。Grohn等[37]對(duì)重度酮癥的牛肝臟進(jìn)行病理學(xué)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，其肝竇縮小，肝細(xì)胞體積變大，肝脂肪成分增高，肝實(shí)質(zhì)中糖原及高爾基小體減小而肝細(xì)胞內(nèi)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加。其機(jī)制可能是：糖尿病患者常產(chǎn)生微循環(huán)功能障礙，血管通透性改變，氧彌散功能降低，而酮癥酸中毒加重了各器官的缺氧從而導(dǎo)致器官損害。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)合并肝損害的DKA患者的研究結(jié)果表明：酸中毒及脫水與肝損害有密切關(guān)系，可能參與到肝細(xì)胞損傷的病理變化，會(huì)影響肝內(nèi)微循環(huán)，使肝臟發(fā)生缺血缺氧改變，從而導(dǎo)致肝臟供能減少，肝線粒體功能受損，細(xì)胞氧化過(guò)程障礙最終使肝細(xì)胞變性壞死，隨著肝功能損害的加重，酸中毒和脫水程度也加重。而酸中毒發(fā)生時(shí)血液pH值下降，使細(xì)胞膜能透性下降，酶易釋出。同時(shí)，缺血可引起肝細(xì)胞內(nèi)氧供減少，氧消耗增加，二氧化碳蓄積，酸中毒[38]，使肝細(xì)胞磷酸化能力減低，膽紅素代謝紊亂，ALT、AST活性增加，重者可引起肝細(xì)胞壞死[39-40]。另外，1 型糖尿病患者發(fā)生肝損害的幾率明顯高于2 型糖尿病患者，這可能與1 型糖尿病患者的血糖控制不佳，更容易發(fā)生酮癥而引起肝功反復(fù)受損有關(guān)。血糖控制不佳可以導(dǎo)致糖蛋白含量增高，使毛細(xì)血管基底膜增厚，紅細(xì)胞的變形能力被破壞，從而使肝臟供能減少而引起肝功損傷，在此基礎(chǔ)上發(fā)生的DKA則更加重肝損害[41-42]。

6 小結(jié)

結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道及臨床經(jīng)驗(yàn)筆者還發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并肝損傷患者多有肝損傷癥狀不典型、體征不突出等特點(diǎn)，多無(wú)蜘蛛痣、肝掌、脾大等表現(xiàn)，且實(shí)驗(yàn)室檢查膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶及白蛋白大多數(shù)為輕度異常，多數(shù)患者由多食易饑變?yōu)閻盒?、厭食、嘔吐、腹痛、腹脹等癥狀才發(fā)現(xiàn)有糖尿病合并肝損傷情況，部分患者直至肝硬化時(shí)才出現(xiàn)典型癥狀體征。因此，筆者認(rèn)為，糖尿病對(duì)多種常見(jiàn)病因引起的肝損傷都有影響，加速了肝硬化甚至是肝癌的進(jìn)程。而在國(guó)內(nèi)臨床上糖尿病與肝損傷的密切關(guān)系尚未得到足夠重視。由于其早期癥狀不明顯等特點(diǎn)，筆者建議在臨床工作中除了應(yīng)密切關(guān)注肝損傷患者的肝功恢復(fù)情況，同時(shí)應(yīng)積極排查患者是否合并糖尿病，對(duì)于糖尿病患者也應(yīng)密切觀察其肝功能的異常，以免漏診，延誤病情。而對(duì)糖尿病合并肝損傷患者應(yīng)當(dāng)具體分析肝損傷原因，在控制血糖的基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合干預(yù)，這對(duì)于早期截?cái)嘣摬?，改善糖尿病預(yù)后，防止肝損傷的進(jìn)一步發(fā)展，提高患者生存質(zhì)量都有重大意義。

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