杜 柏，胡元會，劉瑞華，吳華芹，高 楊

通過建立多種動物模型探討心復康口服液治療充血性心力衰竭（心衰）的作用機制，現(xiàn)將有關(guān)的研究內(nèi)容綜述如下。

1 心復康口服液對心室重塑及心功能的影響

1.1 心復康口服液對急性缺血性心衰的影響 馬文禮等［1］采用冠狀動脈結(jié)扎法制作心肌梗死模型，研究表明中藥心復康口服液在明顯減少左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室舒張末期容積（LVEDV）的同時，使急性心肌梗死（AMI）模型大鼠減小的左室射血分數(shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（FS）值顯著增加。心復康口服液口服液可以改善心室重塑大鼠的心功能，保護心臟結(jié)構(gòu)重整；抑制心臟膠原纖維的增生［1］。胡元會等［2］采用冠脈結(jié)扎法制作心肌梗死模型，研究后認為心復康口服液能顯著改善心肌梗死心衰大鼠的血流動力學狀態(tài)，可使心肌梗死心衰大鼠心輸出量（CO）增加，左室內(nèi)壓最大變化速率（±dp／dtmax）上升，說明心復康口服液能顯著改善心肌梗死心衰大鼠的心臟收縮和舒張功能。

1.2 心復康口服液對慢性心衰的影響 胡元會等［3］通過腹腔注射阿霉素復制心衰大鼠模型，研究認為心復康可使心衰大鼠心排血量（CO）增加，±dp／dtmax上升，證實心復康口服液對阿霉素心衰模型大鼠心功能有明確保護作用。

2 心復康口服液對大鼠心肌Ca2＋定位及Ca2＋－ATPase活性的影響［3，4］

Ca2＋穩(wěn)態(tài)對維持心肌細胞正常的形態(tài)和功能是不可或缺的，在心肌細胞膜及線粒體膜、肌漿網(wǎng)膜等生物膜上存在轉(zhuǎn)運Ca2＋的Ca－ATPase，線粒體和肌漿網(wǎng)等細胞內(nèi)Ca2＋貯庫可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2＋在一定范圍，若過多的Ca2＋進入細胞或Ca－ATPase活性降低可使上述調(diào)節(jié)失常，導致Ca2＋超載，從而損傷細胞結(jié)構(gòu)和功能。Ca－ATPase具有主動轉(zhuǎn)運Ca2＋的作用，是調(diào)節(jié)心肌細胞內(nèi)Ca2＋穩(wěn)態(tài)的主要酶之一，通過腹腔注射阿霉素復制大鼠心衰模型，證實ADR模型組心肌細胞Ca－ATPase反應較弱，沉淀物多在肌膜和線粒體膜上，提示由于細胞生物膜上Ca－ATPase活性降低，以至進入細胞內(nèi)過多的Ca2＋不能被及時轉(zhuǎn)運出細胞或轉(zhuǎn)進Ca2＋內(nèi)貯庫，從而使細胞內(nèi)Ca2＋超負荷，導致心肌細胞變性、壞死。而心復康治療組心肌細胞Ca－ATPase反應較正常對照組、ADR組增強，反應物廣泛分布于肌纖維膜、線粒體膜及肌漿網(wǎng)膜各處，說明藥物可通過增強細胞膜上Ca2＋泵活性，將進入細胞內(nèi)的Ca2＋移出，防止Ca2＋超負荷，同時，線粒體和肌漿網(wǎng)膜上Ca2＋泵活性增強，將部分Ca2＋移入內(nèi)貯庫，推測該藥改善心功能的機制可能是在Ca2＋超負荷時減少胞漿內(nèi)Ca2＋濃度，并在心肌收縮時由內(nèi)貯庫釋放出一定的Ca2＋以滿足心肌收縮所需。提示心復康口服液有顯著改善阿霉素心衰模型大鼠的心臟收縮和舒張功能的作用，可能與通過提高Ca－ATPase活性、促進Ca2＋轉(zhuǎn)運、防止心肌細胞Ca2＋超載有關(guān)。

3 心復康口服液對心肌的保護作用及可能的作用機制

3.1 心復康口服液對阿霉素亞急性心肌毒性的防治作用 胡元會等［5］通過腹腔注射阿霉素復制亞急性心肌損傷大鼠模型，以心肌超微結(jié)構(gòu)及心肌組織中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－Px）活性、丙二醛（MDA）含量為觀察指標。結(jié)果阿霉素模型組GSHPx活性和MDA含量分別為（51.59±2.721）U／（min·mg）和（0.66±0.468）nmol／（mg·pr），與正常對照組比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；心復康組GSH－Px活性和 MDA含量分別為（64.77±5.112）U／（min·mg）和（0.326±0.241）nmol／（mg·pr），與模型組比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），接近正常對照組。同時電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，阿霉素模型組心肌細胞的超微結(jié)構(gòu)有嚴重損傷，硝酸鑭標記可見鑭顆粒進入細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)有大量電子致密的鑭顆粒，線粒體外膜周圍亦有致密的鑭顆粒沉積，壞死的肌原纖維之間亦有少量散在的鑭顆粒沉積。心復康治療組心肌細胞超微結(jié)構(gòu)損傷較輕，細胞間隙和外膜可見鑭沉積的電子致密顆粒，線粒體、肌絲之間有少量的鑭顆粒沉積。結(jié)果顯示ADR模型組心肌細胞超微結(jié)構(gòu)損傷嚴重，膜通透性亦發(fā)生明顯改變。心復康治療組心肌細胞超微結(jié)構(gòu)損傷較輕，膜通透性改變不明顯。心復康口服液具有抗氧自由基作用和保護心肌細胞超微結(jié)構(gòu)及膜通透性的作用。提示這種心肌保護作用的機制可能與心復康口服液增強心肌細胞對半醌式自由基的清除能力有密切關(guān)系。3.2 心復康口服液對注射去甲腎上腺素兔心肌損傷的保護作用及可能的機制 通過注射去甲腎上腺素復制兔心肌損傷模型，何建成等［6］用透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)心復康口服液對心肌細胞超微結(jié)構(gòu)有明確的保護作用，可改善去甲腎上腺素心肌病心肌微循環(huán)，防治心肌內(nèi)毛細血管內(nèi)皮受損，保護心肌細胞超微結(jié)構(gòu)免受損傷。曹雪濱等［7］應用半定量計算心肌壞死面積證實其可以減輕心肌組織損傷程度，并且可以防止鈣離子過度內(nèi)流，證實心復康口服液對兔實驗性心肌損傷有明確保護作用。琥珀酸脫氫酶（SDH）為心肌細胞線粒體能量代謝的關(guān)鍵酶，反應心肌細胞能量代謝的水平［8］。曹雪濱等［9］應用電鏡細胞化學方法結(jié)合圖像分析研究表明，心復康口服液可以明顯提高去甲腎上腺素性損傷的心肌細胞線粒體SDH活性，證實心復康口服液對心肌細胞能量代謝具有一定的保護作用。并應用電鏡硝酸鑭電子示蹤技術(shù)證實，對心肌細胞膜通透性的保護可能為心復康口服液對心肌細胞的超微結(jié)構(gòu)保護作用的重要機制之一。

4 心復康口服液對心肌能量代謝產(chǎn)物及相關(guān)調(diào)節(jié)酶基因和蛋白的表達的影響

4.1 心復康口服液對心肌能量代謝產(chǎn)物的影響 心肌能量代謝障礙是心肌細胞損傷的始動環(huán)節(jié)，是引起和促進心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要因素。王艷飛等［10］通過建立腹主動脈部分縮窄致壓力超負荷大鼠模型，用高效液相法（HPLC）測定心肌高能磷酸鹽的濃度，通過透射電鏡觀察大鼠心肌線粒體的形態(tài)，觀察大鼠第6周、第8周心功能的指標及心肌高能磷酸鹽［三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）、一磷酸腺苷（AMP）、腺嘌呤核苷酸總量（TAN）及能荷（EC）］的含量。治療組與模型組相比，大鼠心功能指標及ATP、ADP、AMP、TAN的含量均明顯改善（P＜0.01）。治療組大鼠心功能指標及 ATP、ADP、AMP、TAN的含量在8周時明顯高于6周時（P＜0.05）；治療組大鼠心肌線粒體的受損程度較模型組輕。證實心復康口服液能明顯改善慢性壓力超負荷大鼠心肌能量代謝和心臟功能，并對心肌線粒體起到保護作用。

乳酸（lactate，LAC）是能量代謝的低能通路，是細胞能量代謝缺乏的指標。心肌能量代謝發(fā)生障礙時，脂肪酸氧化利用減少，葡萄糖氧化利用增加。由于糖酵解作為乳酸產(chǎn)生的主要途徑，葡萄糖氧化利用增加勢必會引起機體乳酸的增加。徐淑樂等［11］運用1H－MRS對腹主動脈部分縮窄致壓力超負荷模型大鼠心肌組織乳酸進行檢測，結(jié)果顯示6周、12周時模型組大鼠心肌乳酸水平較同期假手術(shù)組、心復康組顯著升高（P＜0.01）。同組間比較，模型組大鼠心肌乳酸水平6周、12周時均呈明顯升高趨勢（P＜0.01）。可見，模型組大鼠心肌能量代謝障礙持續(xù)存在，并隨著時間的延長呈進一步加重趨勢。心復康組大鼠心肌乳酸水平，12周時較6周時顯著降低（P＜0.01），進而說明心復康對于大鼠心肌能量代謝障礙具有非常明顯的改善作用。

徐淑樂等［12］運用1H－MRS對腹主動脈部分縮窄致壓力超負荷模型大鼠心肌組織肌酸、?；撬崴竭M行檢測，結(jié)果顯示6周、12周時，模型組大鼠心肌肌酸、牛磺酸水平均低于同期假手術(shù)組、心復康組（P＜0.01）。同組間比較：模型組大鼠心肌肌酸、牛磺酸水平，12周時較6周時顯著降低（P＜0.01）；心復康組大鼠心肌肌酸、?；撬崴?，12周時較6周呈顯著升高趨勢（P＜0.01）。說明心復康對于大鼠心肌能量代謝障礙具有非常改善作用，而且隨時間延長，其中藥心復康對心肌能量代謝的改善作用則進一步凸顯。

4.2 心復康口服液對心肌能量代謝相關(guān)調(diào)節(jié)酶基因和蛋白的表達的影響 葡萄糖轉(zhuǎn)運因1（GLUT1）是調(diào)節(jié)心肌細胞糖代謝的主要膜轉(zhuǎn)運蛋白，心肌缺血時分布于細胞亞膜的GLUT1移向細胞質(zhì)膜，從而促進心肌細胞的糖代謝。心肌缺血時不僅是心肌細胞GLUT1發(fā)生移位，而且GLUT1mRNA的表達亦可增強數(shù)倍。吳華芹等［13］研究發(fā)現(xiàn)，心復康口服液可增加結(jié)扎左冠狀動脈前降支心肌梗死后心衰模型大鼠心肌組織中ATP含量，上調(diào)GLUT1基因的表達，有效改善心肌梗死后心衰大鼠心肌能量代謝，從而保護心功能。

徐淑樂等［14］通過檢測腹主動脈部分縮窄致壓力超負荷模型大鼠心肌線粒體ND4mRNA和蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠ND4mRNA的相對含量較同期假手術(shù)組明顯降低（P＜0.01）；心復康組與假手術(shù)組比較ND4mRNA的含量顯著升高（P＜0.01），ND4蛋白含量升高（P＜0.05），表明心衰大鼠心肌線粒體ND4mRNA和ND4蛋白含量降低，心復康口服液可上調(diào)大鼠心肌線粒體ND4mRNA的表達，增加心衰大鼠心肌線粒體中ND4蛋白含量，顯著改善心衰大鼠心肌能量生成障礙。

王巍偉等［15］觀察心復康口服液對壓力負荷性心衰大鼠心肌細胞線粒體呼吸酶復合物活性的影響，證實心復康口服液能夠顯著提高心衰大鼠心肌細胞線粒體呼吸酶復合物活性，尤以線粒體呼吸酶復合Ⅱ（SDH）、Ⅳ（CCO）為著，進而改善心肌細胞能量代謝障礙，對心肌能量代謝具有一定的保護作用。王紅英等［16］采用腹主動脈部分縮窄法制作充血性心力衰竭（CHF）大鼠模型，研究結(jié)果顯示，心復康口服液治療6周、8周后的CHF大鼠心肌線粒體跨膜電位顯著升高，同時大鼠心肌ATP、ADP、AMP和TAN水平均有升高，能量代謝障礙得到改善。證實心復康口服液可穩(wěn)定線粒體膜電位，顯著改善心衰大鼠能量代謝障礙。

7 心復康口服液對緩慢性心律失常的影響

程曉昱等［17］用甲狀腺切除致緩慢性心律失常大鼠60只，心復康高、中劑量組能提高緩慢性心律失常大鼠的心率，改善房室傳導，其療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05或P＜0.01）；可以提高血漿環(huán)磷酸腺苷含量，降低環(huán)磷酸鳥苷的含量。心復康可以有效提高緩慢性心律失常大鼠心率，其機制可能是通過對神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)來實現(xiàn)的。

綜上所述，從多角度、系統(tǒng)的實驗研究中，通過使用并建立不同動物模型，證實了具有益氣溫陽、活血化瘀功效的心復康口服液對各種心肌損傷及心力衰竭模型具有多方面的藥理作用，為其臨床用于治療充血性心力衰竭提供了切實的證據(jù)。

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