陳繼興 錢加強

周細胞包繞著內(nèi)皮細胞并與內(nèi)皮細胞共同構成微血管的基本結構，其分布廣泛，幾乎所有的組織、器官的血管壁均有周細胞覆蓋。長久以來，這類細胞一直被認為是微血管的支持結構，類似于動靜脈的平滑肌細胞。然而，現(xiàn)代免疫細胞化學和生物化學研究揭示了周細胞在體內(nèi)可調(diào)節(jié)多種重要的生物學功能[1]。由于周細胞在腦組織中的分布密度最高[2]，因而提示這些細胞在腦組織中也必然起著不可忽視的作用。

作為神經(jīng)血管單元的重要組成部分，已有大量的研究發(fā)現(xiàn)，周細胞對維持毛細血管及血腦屏障的穩(wěn)定和成熟起著重要的作用[2-4]。近幾年的研究進一步發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)周細胞在某些細胞外有害刺激(如酸中毒、高糖、活性氧自由基等)的作用下異常活躍，并表現(xiàn)出數(shù)量、結構和功能的改變[5-7]。研究還發(fā)現(xiàn)，這些細胞同時具有多向分化潛能[8-9]。因此，當腦梗死發(fā)生后，外周血或局部微環(huán)境中的周細胞大量募集繼而遷移至缺血壞死組織周圍，這極有可能與其參與梗死后腦組織的修復及血管重建有關[4，10]。然而也有許多學者發(fā)現(xiàn)，在梗死的急性期，這些細胞結構和功能的改變是加重局部腦缺血損傷的重要因素[11]。本文就目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)周細胞在腦缺血期及缺血后期的作用作一綜述。

1 周細胞與腦缺血后微循環(huán)障礙

在大腦中，周細胞表達大量的α-actin收縮蛋白使其具有與平滑肌細胞相類似的收縮功能，這在缺乏平滑肌細胞的腦微動脈及毛細血管中尤為重要。正常生理情況下，周細胞通過動態(tài)的收縮和松弛作用精確調(diào)控微血流的變化并以此應對復雜的神經(jīng)活動[12]。然而在病理情況下，周細胞對細胞外刺激信號非常敏感，這些刺激信號如低氧、酸中毒、氧自由基等均可導致周細胞功能紊亂而發(fā)生過度收縮，這種過度收縮引起紅細胞通過障礙繼而導致微循環(huán)障礙。在人腦周細胞體外培養(yǎng)中，已證實活性氧自由基持續(xù)性刺激引起細胞內(nèi)鈣離子超載是引起周細胞過度收縮的重要原因[5，7]。在腦缺血大鼠模型中，缺血后的氧化物-亞硝基脅迫作用可引起周細胞持續(xù)收縮并導致微循環(huán)血流障礙[11]。Dalkara等[13]對局灶性腦缺血大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，周細胞的收縮發(fā)生在腦中動脈閉塞期間，而且這種現(xiàn)象持續(xù)存在，甚至當閉塞動脈恢復血流后這種收縮效應仍然存在。由此可見，腦缺血后活性氧自由基引起的周細胞過度而持續(xù)收縮可能是導致局部微循環(huán)障礙，這也可能是腦缺血后再灌注損傷發(fā)生的重要病理機制。

2 周細胞與腦缺血后血管新生

血管新生(angiogenesis)是指新生毛細血管自成體血管出芽形成的復雜過程，包括內(nèi)皮細胞的活化、遷移和增生，管狀結構和基底膜的重建，內(nèi)皮細胞對周細胞的募集，從而形成有周細胞包繞的穩(wěn)定的血管。較大血管的形成還需要合適的信號以完成血管平滑肌細胞的募集。其中周細胞在調(diào)節(jié)血管形成、穩(wěn)定和功能中均起著關鍵的作用。

2.1 周細胞參與缺血后血管新生及成熟 研究證實，在人類或嚙齒類動物缺血腦組織中，血管生成相關基因及血管原性生長因子明顯增加[14]。應用基因研究及組織化學方法，研究者發(fā)現(xiàn)，在大鼠或小鼠短暫或持續(xù)性腦缺血模型中，調(diào)節(jié)血管新生的某些因子及受體如血管內(nèi)皮生長因子及其受體(VEGF/VEGFR)，血管生成素及其受體(Angiopoietin/Tie)，血小板衍生的生長因子及其受體(BPDGF-β/PDGFR-β)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)以及纖維母細胞生長因子(FGF)等表達明顯改變[15-16]。由于這些血管原性因子與周細胞的功能關系密切，也就意味著周細胞極有可能通過調(diào)節(jié)新生血管的形成和成熟而參與腦缺血后血管的新生和重建[4，17-18]。

當腦缺血發(fā)生后，缺血灶邊緣血管內(nèi)皮細胞活化，活化后的內(nèi)皮細胞可降解細胞外基質(zhì)并遷移至梗死周圍組織，這些細胞繼而擴增并自成體血管以出芽的方式形成不成熟的管腔(或稱為未成熟毛細血管)[16，19]。隨后，活化的內(nèi)皮細胞及局部缺氧產(chǎn)生的自由基等可誘導周細胞募集并迅速遷移至缺血周圍腦組織[4]。周細胞募集后遷移至血管周圍，并覆蓋新形成的管腔，以促進毛細血管的成熟和穩(wěn)定。在此過程中，許多血管生成相關基因及血管原性生長因子參與其中。PDGF-β/PDGFR-β通路在周細胞的募集中起著關鍵作用，Renner等[20]研究小鼠腦中動脈缺血損傷模型發(fā)現(xiàn)，PDGF-β及其受體PDGFR-β表達均明顯升高，其中新生的內(nèi)皮細胞分泌PDGF-β，而周細胞表達PDGFR-β，兩者結合促進周細胞的增殖和遷移。Angiopoietin-1/Tie是另一組重要的生長因子，AP-1由成熟血管中的周細胞產(chǎn)生，AP-1與內(nèi)皮細胞上的受體Tie2結合，促進受體的自身磷酸化(活化)，表達活化Tie2的內(nèi)皮細胞吸引平滑肌細胞、周細胞等血管周圍細胞包圍、支持內(nèi)皮細胞形成完整的血管壁，促進血管重塑、成熟、維持血管的完整性和調(diào)節(jié)血管功能[17]。

2.2 周細胞參與缺血后血管微生態(tài)的構建 腦缺血可刺激內(nèi)源性神經(jīng)干細胞以促進神經(jīng)再生[21]。大體解剖學及微觀的信號通路研究均證實，血管再生是神經(jīng)再生過程的重要階段。血管細胞的生成及管狀結構的構建可為神經(jīng)元的募集提供條件，也為神經(jīng)干細胞發(fā)育和分化提供血管微生態(tài)(niche)[22]，后者又稱作“干細胞niche”，這一定義更形象描述干細胞與新生血管的依存關系。雖然目前尚未完全明確神經(jīng)前體細胞主要是以血管為介質(zhì)遷移至缺血組織，或者這些細胞直接產(chǎn)生于niche中。但大量的研究表明，niche成分的改變及niche中信號通路的改變都會對干細胞的數(shù)量及功能產(chǎn)生影響[23]。在鼠腦梗塞模型中，許多血管原性因子既可誘導血管生成也可促進神經(jīng)生成[24-25]。如血管再生過程中產(chǎn)生的血管生成素-1(AP-1)和基質(zhì)細胞衍生因子-1(SDF1)同樣可促進神經(jīng)再生[22，26]。在腦組織中，AP-1主要由周細胞分泌，細胞培養(yǎng)同樣證實SDF1表達于周細胞，而不表達于內(nèi)皮細胞[27]。已知SDF1與其特異受體CXCR4在骨髓間充質(zhì)干細胞(MSCs)的動員和歸巢、內(nèi)皮細胞的遷移以及在成人血管的發(fā)生、神經(jīng)的發(fā)生和神經(jīng)元的遷移中起重要作用[28]。因此，周細胞作為niche重要的細胞成分，可能通過分泌與歸巢相關的因子參與神經(jīng)再生。

Piao等[29]應用干細胞因子和粒細胞集落刺激因子聯(lián)合(SCF+G-CSF)治療慢性缺血性卒中發(fā)現(xiàn)，二者可通過動員骨髓間充質(zhì)干細胞(MSCs)促進大腦修復。他們還發(fā)現(xiàn)，在組織修復過程中，骨髓源性內(nèi)皮細胞增加的同時，骨髓源性周細胞數(shù)量減少?？傊?，周細胞的動員有助于神經(jīng)組織的修復，這種修復作用可能通過與血管內(nèi)皮細胞相互作用并形成血管微生態(tài)發(fā)揮作用。在此過程中，周細胞的增殖具有自身調(diào)節(jié)作用，當周細胞數(shù)量較少時促進血管的再生，而當數(shù)量較多時促進血管的成熟。

3 在腦組織中具有間充質(zhì)干細胞(MSCs)功能

間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一類有多向分化潛能的干細胞，具有低免疫原性和獨特的免疫調(diào)節(jié)作用，能逃避免疫識別、抑制免疫應答?；谏鲜錾飳W特性使其有望用于組織修復、抑制免疫排斥反應的發(fā)生和代謝性疾病的細胞治療。近幾年來，隨著干細胞移植技術的發(fā)展，MSCs在缺血性腦損傷動物實驗模型中均顯示出了一定的治療效果[30-31]。Bang等[32]研究發(fā)現(xiàn)，對嚴重腦梗死患者給予靜脈輸注自體MSCs后，在梗死后期神經(jīng)功能確有明顯改善。

近年來，大量動物實驗及臨床研究表明，腦微血管周細胞與間充質(zhì)干細胞(MSCs)具有相同或相似的特征及表面標志。Bexell等[33]應用MSCs瘤內(nèi)植入治療腦膠質(zhì)瘤動物實驗模型中發(fā)現(xiàn)，植入的MSCs主要定位在惡性膠質(zhì)瘤血管外周，并且表達周細胞的細胞表面標記。在人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，Pisati等[34]同樣發(fā)現(xiàn)，移植的皮膚來源干細胞在血管生成過程中可分化為周細胞。Chen等[35]對中動脈閉塞大鼠模型應用人MSCs靜脈注射研究發(fā)現(xiàn)，NG2陽性細胞(周細胞)的數(shù)量及密度在新出芽的血管中明顯增加。Shen等[36]在中動脈閉塞大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，移植的MSCs能增加NG2陽性細胞的數(shù)量及密度，并且能促進軸索的再生和再髓鞘化過程。Fujita等[37]在雙側頸總動脈狹窄小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，移植的骨髓單核細胞(BMMNCs)能改善腦白質(zhì)損傷，且供體細胞BMMNCs定位于微血管周圍并具有與周細胞相同的形態(tài)學特征，提示這些細胞可能分化為周細胞。腦微血管周細胞與MSCs的相似性提示二者可能起源于相同的祖細胞。Kokovay等[38]應用綠色熒光蛋白標記嵌合體大鼠腦缺血模型BMSCs發(fā)現(xiàn)，動物體內(nèi)可觀測到兩類BMSCs，分別定位于腦實質(zhì)及脈管系統(tǒng)血管周圍，后者具有與周細胞相同的特征。近年來大量的研究資料更進一步表明，二者可能來源于血管周圍細胞，在許多組織器官中，血管壁被認為是其祖細胞的儲存庫[39]。

鑒于MSCs與周細胞的相似性提示周細胞在功能上也具有與MSCs相類似的功能。這些功能包括：(1)免疫及吞噬功能：研究發(fā)現(xiàn)，腦微血管周細胞可表達某些粘附分子(如細胞間粘附分子-1、血管細胞粘附分子-1)，正常生理情況下這些分子呈低水平基礎表達。在炎性因子刺激下，其表達增加使得周細胞可作為呈遞細胞將抗原呈遞給T淋巴細胞[40]。此外，胞漿溶酶體內(nèi)大量酸性磷酸酶使其具有吞噬及調(diào)理作用[41]。這些功能可能與周細胞的在腦缺血修復過程中清除壞死組織、減少半暗帶區(qū)內(nèi)血管滲出物有關。(2)遷移功能：腦缺血發(fā)生后周細胞向內(nèi)皮細胞遷移是血管新生及組織修復的必要條件。較早的研究已證實體外細胞培養(yǎng)中的周細胞具有向內(nèi)皮細胞移動的特性[42]。在外傷性腦損傷模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，約40%的腦微血管周細胞由外周微血管移動至新生血管周邊。在血管發(fā)育過程中，周細胞的遷移受其自身表達的PDGFR-β及內(nèi)皮細胞表達的PDGF-β調(diào)節(jié)[43]。(3)多分化潛能：Jung等[44]對急性腦缺血患者研究發(fā)現(xiàn)，隨著神經(jīng)功能的改善，循環(huán)中PDGFR-β陽性細胞明顯增加，將這些細胞分離并作體外細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)其表達間充質(zhì)干細胞表面標志，并在不同培養(yǎng)基內(nèi)表現(xiàn)出多向分化潛能。腦血管周細胞體外與成纖維細胞生長因子共培養(yǎng)下可表達出神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞表面標志，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)周細胞可能具有成為神經(jīng)干細胞的潛能[9]。

4 參與調(diào)節(jié)血腦屏障功能

腦微血管周細胞與血管內(nèi)皮細胞通過緊密連接維持著血腦屏障的完整性，而其自身的收縮與舒張功能對血腦屏障的滲透性起著調(diào)節(jié)作用，因此當缺氧及缺氧/再復氧導致的血腦屏障滲透性增加或細胞間緊密連接破壞發(fā)生后，周細胞無疑將發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。在內(nèi)皮細胞、周細胞及星形膠質(zhì)細胞體外混合培養(yǎng)的血腦屏障模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，由于缺氧導致的單層內(nèi)皮細胞滲透性增加，可因周細胞的存在而明顯減弱。同樣，當與周細胞共培養(yǎng)時，內(nèi)皮細胞對缺氧的敏感性明顯降低[45]。

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，周細胞對缺氧所致的內(nèi)皮完整性損害的影響取決于缺氧的時限及嚴重程度。輕度缺氧時，在混合細胞培養(yǎng)的血腦屏障模型中，周細胞在短期內(nèi)加劇屏障功能的損傷[46]。Duz等[47]對中動脈閉塞大鼠模型超微結構研究也發(fā)現(xiàn)，在缺血發(fā)生早期，微血管基底膜結構紊亂，周細胞從血管壁分離，這種超微結構的改變可能是腦缺血后血管通透性增高發(fā)生的早期階段，也是周細胞在缺血早期加劇屏障功能的損傷的可能原因之一。而當持續(xù)暴露于低氧時，周細胞則表現(xiàn)出保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，周細胞的保護作用與其表達的TGF-β1和AP-1以及分泌的Ⅳ型膠原蛋白、層粘連蛋白、透明質(zhì)酸密切相關，前者參與維持血腦屏障的緊密連接，后者參與基底膜的形成[48]。此外，腦微量出血患者腦組織應用電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，血管壁周細胞胞漿內(nèi)可見鐵離子及血漿成分，因此當血腦屏障緊密結合受到破壞周細胞可能通過噬細胞作用充當“網(wǎng)閘”角色以起補救作用[49]。

5 周細胞與缺血后腦白質(zhì)損傷

CADASIL病，又稱為遺傳性多發(fā)梗死癡呆病，伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病，是近幾年來發(fā)現(xiàn)的一種特殊類型的腦血管病或血管性癡呆病。大量的研究已證實，CADASIL病由Notch3基因突變所致。對人類Notch3基因研究表明，其主要表達于動脈平滑肌細胞及周細胞上[50]。應用電子顯微鏡對CADASIL病患者腦微血管觀察發(fā)現(xiàn)，血管壁周細胞胞核腫脹，細胞呈變性改變并伴基底膜增厚[51]。免疫電鏡顯示顆粒狀嗜鋨物質(zhì)大量的沉積在周細胞與內(nèi)皮細胞之間的基底膜上[52]。雖然目前對于Notch3基因突變引起的腦白質(zhì)損傷的確切機制尚不清楚，但大量證據(jù)表明，在CADASIL等白質(zhì)損傷疾病中腦血管反應性明顯受損，Notch3蛋白在周細胞上突變可能是導致這類疾病毛細血管血流調(diào)節(jié)異常病理機制的基礎[53]。

周細胞可能參與高血壓病性腦微血管病變過程。對自發(fā)性高血壓大鼠研究發(fā)現(xiàn)，盡管富含周細胞的毛細血管比率較正常血壓組大鼠明顯增高，但顆粒狀及絲狀周細胞在有卒中傾向的自發(fā)性高血壓大鼠腦組織中卻有明顯的差別，盡管顆粒狀細胞始終呈增長趨勢，但成熟和有功能的絲狀周細胞卻隨著高血壓病的進展呈退化趨勢[54]。這種變化將導致內(nèi)皮滲透性增加，滲透性增加引起的大分子物質(zhì)如蛋白酶類、免疫球蛋白類等溢出加劇了腦白質(zhì)的損傷過程。Bell等[55]對PDGFR-β缺陷大鼠研究發(fā)現(xiàn)，腦周細胞在神經(jīng)血管功能中起重要作用，并認為周細胞的缺失可能通過兩種途徑造成神經(jīng)損傷，一是通過減少腦微循環(huán)的數(shù)量從而造成慢性灌注不足和缺氧；二是由于血腦屏障完整性的破壞及滲透性增加導致的血漿蛋白及血管和(或)神經(jīng)毒性物質(zhì)的大量堆積?？傊?，周細胞功能性的缺失在成人腦缺血后白質(zhì)損傷病理過程中發(fā)揮著重要的作用，關于二者之間的聯(lián)系仍需要更多的研究以加以闡明。

周細胞在腦缺血損傷病理過程中發(fā)揮著重要作用。在腦缺血急性期及后期，周細胞募集并可能通過調(diào)節(jié)血管新生、神經(jīng)再生及血腦屏障功能而參與受損神經(jīng)組織的修復，同時在缺血早期，周細胞可能因過度收縮加劇腦缺血再灌注損傷過程。周細胞活化的結果對神經(jīng)元有益或有害與具體的神經(jīng)組織微環(huán)境有關，可能因激活程度，刺激類型和存在的局部因子的不同而不同。目前，對于周細胞在缺血腦組織中的功能僅局限于動物實驗或臨床試驗，進一步的研究有待從基因調(diào)控的角度來闡述周細胞在體內(nèi)發(fā)揮作用的分子機制。而且，目前對于腦缺血再灌注損傷及缺血后神經(jīng)元再生仍缺乏有效的治療措施，因此對周細胞生物學的深入研究將為腦缺血損傷提供重大的突破。

[1]Dore-Duffy P.Pericytes:pluripotent cells of the blood brain barrier[J].Curr Pharm Des，2008，14(16):1581-1593.

[2]Winkler EA，Bell RD，Zlokovic BV.Central nervous system pericytes in health and disease[J].Nat Neurosci，2011，14(11):1398-1405.

[3]Fisher M.Pericyte signaling in the neurovascular unit[J].Stroke，2009，40(3):13-15.

[4]Kamouchi M，Ago T，Kitazono T.Brain pericytes: emerging concepts and functional roles in brain homeostasis [J].Cell Mol Neurobiol，2011，31(2):175-193.

[5]Kamouchi M，Kitazono T，Ago T，et al.Hydrogen peroxide-induced Ca2+ responses in CNS pericytes[J].Neurosci Lett，2007，416(1):12-16.

[6]Nakamura K，Kamouchi M，Kitazono T，et al.Role of NHE1 in calcium signaling and cell proliferation in human CNS pericytes[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，294(4):1700-1707.

[7]Nakamura K，Kamouchi M，Kitazono T，et al.Amiloride inhibits hydrogen peroxide -induced Ca2+responses in human CNS pericytes[J].Microvasc Res，2009，77(3):327-334.

[8]Brachvogel B，Pausch F.Isolated Anxa5+/Sca-1+ perivascular cells from mouse meningeal vasculature retain their perivascular phenotype in vitro and in vivo[J].Exp Cell Res，2007，313(12):2730-2743.

[9]Dore-Duffy P，Katychev A.CNS microvascular pericytes exhibit multipotential stem cell activity[J].Cereb Blood Flow Metab，2006，26(5):613-624.

[10]Lamagna C，Bergers G.The bone marrow constitutes a reservoir of pericyte progenitors[J].Leukoc Biol，2006，80(4):677-681.

[11]Yemisci M，Gursoy-Ozdermir Y，Vural A，et al.Pericyte contraction induced by oxidative-nitrative stress impairs capillary reflow despite successful opening of an occluded cerebral artery[J].Nat Neurosci，2009，15(9):1031-1037.

[12]Peppiatt C M，Howarth C，Mobbs P，et al.Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes[J].Nature，2006，443(7112):700-704.

[13]Dalkara T，Gursoy-Ozdemir Y，Yemisci M.Brain microvascular pericytes in health and disease[J].Acta Neuropathol，2011，122(1):1-9.

[14]Hayashi T，Noshita N，Sugawara T，et al.Temporal profile of angiogenesis and expression of related genes in the brain after ischemia[J].Cereb Blood Flow Metab，2006，23(2):166-180.

[15]Zhang ZG，Zhang L.Correlation of VEGF and angiopoietin expression with disruption of blood-brain barrier and angiogenesis after focal cerebral ischemia[J].Cereb Blood Flow Metab，2002，22(4):379-392.

[16]Beck H，Plate KH.Angiogenesis after cerebral ischemia[J].Acta Neuropathol，2009，117(5):481-496.

[17]Armulik A，Abramsson A，Betsholtz C.Endothelial/pericyte interactions[J].Circ Res，2005，97(6):512-523.

[18]Von Tell D，Armulik A，Betsholtz C.Pericytes and vascular stability[J].Exp Cell Res，2006，312(5):623-629.

[19]Xiong Y，Mahmood A，Chopp M.Angiogenesis，neurogenesis and brain recovery of function following injury[J].Curr Opin Investig Drugs，2010，11(3):298-308.

[20]Renner O，Tsimpas A，Kostin S，et al.Time-and cell type-specific induction of plateletderived growth factor receptor-beta during cerebral ischemia[J].Brain Res Mol Brain Res，2003，113(1-2):44-51.

[21]Burns TC，Verfaillie CM，Low WC.Stem cells for ischemic brain injury: a critical review[J].Comp Neurol，2009，515(1):125-144.

[22]Thored P，Wood J，Arvidsson A，et al.Long-term neuroblast migration along blood vessels in an area with transient angiogenesis and increased vascularization after stroke[J].Stroke，2007，38(11):3032-3039.

[23]Okano H，Sakaguchi M，Ohki K，et al.Regeneration of the central nervous system using endogenous repair mechanisms[J].Neurochem，2007，102(5):1459-1465.

[24]Wang L，Zhang Z，Wang Y，et al.Treatment of stroke with erythropoietin enhances neurogenesis and angiogenesis and improves neurological function in rats[J].Stroke，2006，35(7):1732-1737.

[25]Li L，Jiang Q，Zhang L，et al.Angiogenesis and improved cerebral blood flow in the ischemic boundary area detected by MRI after administration of sildenafil to rats with embolic stroke[J].Brain Res，2007，1132(1):185-192.

[26]Ohab JJ，F(xiàn)leming S，Blesch A，et al.A neurovascular niche for neurogenesis after stroke[J].Neurosci，2006，26(50):13007-13016.

[27]Seo J，Kim YO，Jo I.Differential expression of stromal cellderived factor 1 in human brain microvascular endothelial cells and pericytes involves histone modifications[J].Biochem Biophys Res Commun，2009，382(3):519-524.

[28]Hattori K，Heissig B，Rafii S.The regulation of hematopoietic stem cell and progenitor mobilization by chemokine SDF1[J].Leuk Lymphoma，2003，44(4):575-582.

[29]Piao CS，Gonzalez-Toledo ME，Xue YQ，et al.The role of stem cell factor and granulocyte-colony stimulating factor in brain repair during chronic stroke[J].Cereb Blood Flow Metab，2009，29(4):759-770.

[30]Bliss T，Guzman R，Daadi M，et al.Cell transplantation therapy for stroke[J].Stroke，2007，38:817-826.

[31]Zhang ZG，Chopp M.Neurorestorative therapies for stroke: underlying mechanisms and translation to the clinice[J].LancetNeurol，2009，8(5):491-500.

[32]Bang OY，Lee JS，Lee PH，et al.Autologous mesenchymal stem cell transplantation in stroke patients[J].Ann Neurol，2005，57(6):874-882.

[33]Bexell D，Gunnarsson S.Bone marrow multipotent mesenchymal stroma cells act as pericyte-like migratory vehicles in experimental gliomas[J].Mol Ther，2009，17(1):183-190.

[34]Pisati F，Belicchi M.Effect of human skin-derived stem cells on vessel architecture，tumor growth，and tumor invasion in brain tumor animal models[J].Cancer Res，2007，67(7):3054-3063.

[35]Chen J，Zhang ZG.Intravenous administration of human bone marrow stromal cells induces angiogenesis in the ischemic boundary zone after stroke in rats[J].Circ Res，2003，92(6):692-699.

[36]Shen LH，Li Y.Intracarotid transplantation of bone marrow stromal cells increases axon-myelin remodeling after stroke[J].Neuroscience，2006，137(2):393-399.

[37]Fujita Y，Ihara M.Early protective effect of bone marrow mononuclear cells against ischemic white matter damage through augmentation of cerebral blood flow[J].Stroke，2010，41(12):2938-2943.

[38]Kokovay E，Li L，Cunningham LA.Angiogenic recruitment of pericytes from bone marrow after stroke[J].Cereb Blood Flow Metab，2006，26(4):545-555.

[39]Caplan AI.Why are MSCs therapeutic? New data: new insight[J].Pathol，2009，217(2):318-324.

[40]Balabanov R，Beaumont T，Dore-Duffy P.Role of central nervous system microvascular pericytes in activation of antigen-primed splenic T-lymphocytes[J].Neuroscience Research，1999，55(5):578-587.

[41]Armulik A，Genové G，Betsholtz C.Pericytes: developmental，physiological，and pathological perspectives，problems，and promises[J].Dev Cell，2011，21(2):193-215.

[42]Minakawa T，Bready J，Berliner J，et al.In vitro interaction of astrocytes and pericytes with capillary-like structures of brain microvessel endothelium[J].Lab Investigation，1991，65(1):32-40.

[43]Dore-Duffy P，Owen C，Balabanov R，et al.Pericyte migration from the vascular wall in response to traumatic brain injury[J].Microvascular Research，2000，60(1):55-69.

[44]Jung KH，Chu K，Lee ST，et al.Multipotent PDGFRb-expressing cells in the circulation of stroke patients[J].Neurobiol Dis，2011，41(2):489-497.

[45]Hayashi K，Nakao S，Nakaoke R，et al.Effects of hypoxia on endothelial/pericytic co-culture model of the blood-brain barrier[J].Regul Pept，2004，123(1-3):77-83.

[46]Al Ahmad A，Gassmann M，Ogunshola OO.Maintaining bloodbrain barrier integrity:pericytes perform better than astrocytes during prolonged oxygen deprivation[J].Cell Physiol，2009，218(3):612-622.

[47]Duz B，Oztas E，Erginay T，et al.The effect of moderate hypothermia in acute ischemic stroke on pericytemigration: an ultrastructural study[J].Cryobiology，2007，55(3):279-284.

[48]Zacharek A，Chen J，Cui X，et al.Angiopoietin1/Tie2 and VEGF/Flk1 induced by MSC treatment amplifies angiogenesis and vascular stabilization after stroke[J].Cereb Blood Flow Metab，2007，27(10):1684-1691.

[49]Fisher M，F(xiàn)rench S，Ji P，et al.Cerebral microbleeds in the elderly: a pathological analysis[J].Stroke，2010，41(12):2782-2785.

[50]Claxton S，F(xiàn)ruttiger M.Periodic Delta-like 4 expression in developing retinal arteries[J].Gene Expr Pattern，2004，5(1):123-127.

[51]Haritoglou C，Hoops JP，Stefani FH，et al.Histopathological abnormalities in ocular blood vessels of CADASIL patients[J].Am J Ophthalmol，2004，138(2):302-305.

[52]Lewandowska E，Leszczynska A，Wierzba-Bobrowicz T，et al.Ultrastructural picture of blood vessels in muscle and skin biopsy in CADASIL[J].Folia Neuropathol，2006，44(4):265-273.

[53]Joutel A.Pathogenesis of CADASIL: transgenic and knock-out mice to probe function and dysfunction of the mutated gene，Notch3，in the cerebrovasculature[J].Bioessays，2010，33(1):73-80.

[54]Ueno M，Tomimoto H，Akiguchi I，et al.Blood-brain barrier disruption in white matter lesions in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion[J].Cereb Blood Flow Metab，2002，22(1):97-104.

[55]Bell RD，Winkler EA，Sagare AP，et al.Pericytes control key neurovascular functions and neuronal phenotype in the adult brain and during brain aging[J].Neuron，2010，68(3):409-427.