王友良 陳長江 趙 俊

當(dāng)前，過濾工藝已成為藥品、生物制品生產(chǎn)中常用的一種可靠的技術(shù)手段，被廣泛地應(yīng)用在制藥生產(chǎn)的水系統(tǒng)、氣體處理、工藝過程之中。過濾技術(shù)是利用過濾介質(zhì)對細(xì)菌或雜質(zhì)的攔截作用，去除液體或氣體中的雜質(zhì)與細(xì)菌的過程。通常過濾類型有截流捕獲及錯流(切向流)捕獲。

1 醫(yī)藥過濾機(jī)制

1.1 截流捕獲

過濾中所有的流體垂直地穿過濾膜的表面，被阻擋的物質(zhì)堆積于膜上。將大于過濾介質(zhì)孔隙的微粒截留在過濾介質(zhì)表面的過篩作用截留，以及把不溶性固體微粒全部截留在過濾介質(zhì)深層的深層作用截留。這種過濾方式，隨著過濾介質(zhì)表面和深層中顆粒的逐漸增多，孔隙被逐漸堵塞而變小，有效的過濾面積隨之減小，直到膜被完全堵塞，縮短過濾器的壽命。

1.2 錯流(切向流)捕獲

錯流過濾是過濾液體的流動方向與過濾介質(zhì)的設(shè)置方向相平行，液體是沿著膜的表面流過膜，這種過濾方式利用平行于過濾介質(zhì)的較大流量的循環(huán)流動，使顆粒在過濾膜上的堆積降低到最小的程度。能夠消除由于孔隙堵塞帶來的大部分流量的衰減，錯流捕獲過濾可以使通過過濾介質(zhì)的流量增加幾個數(shù)量級。因此，為延長過濾介質(zhì)的壽命，大多數(shù)超濾系統(tǒng)都采用錯流(切向流)方式運(yùn)行[1]。

2 醫(yī)藥過濾器的分類

過濾器材通常有濾柱、濾膜等。濾柱系用硅藻土或垂熔玻璃等材料制成；濾膜大多是高分子化合物(高聚物)制成，如醋酸纖維素、硝酸纖維素、聚丙烯酸、聚氯乙烯、尼龍等。過濾按濾膜結(jié)構(gòu)可分為深層過濾、表面過濾和膜過濾3種類型；按濾膜作用可分為澄清過濾、預(yù)過濾和終端過濾。

2.1 深層過濾和對應(yīng)的澄清過濾

深層過濾和對應(yīng)的澄清過濾其過濾介質(zhì)的厚度通常在3～20 mm之間，介質(zhì)材料呈不規(guī)則的交錯堆置，過濾孔徑分布較寬，此時，膜對顆粒的捕獲是以吸附作用為主[2]。

2.2 表面過濾和對應(yīng)的預(yù)過濾

表面過濾和對應(yīng)的預(yù)過濾其過濾介質(zhì)厚度較深層過濾為薄，＜1 mm。介質(zhì)材料呈較規(guī)則的高聚物結(jié)構(gòu)，被介質(zhì)材料截留的顆粒是借助篩分和吸附機(jī)制完成的，因其捕獲贓物的能力強(qiáng)，適用于大多數(shù)過濾要求，可延長終端過濾器的壽命。

2.3 膜過濾和對應(yīng)的終端過濾

膜過濾和對應(yīng)的終端過濾其過濾介質(zhì)很薄，一般過濾孔徑≤0.22 μm，介質(zhì)材料呈規(guī)則的高聚物結(jié)構(gòu)，固體顆粒被介質(zhì)借助篩分作用截留在膜的表面[3]。

2.4 濾膜的分類

根據(jù)微孔大小及用途濾膜過濾器可分為以下3類。

(1)微孔過濾：孔徑為0.10 μm、0.22 μm、0.45 μm、0.65 μm、0.8 μm、1.0 μm。主要用于去除微粒，0.1 μm去除病原體，0.22 μm去除細(xì)菌。

(2)超濾：孔徑約5 nm。主要用于分子分離、病毒分離、膠質(zhì)分離、水質(zhì)純化。

(3)反滲透：孔徑約0.5 nm。主要用于去鹽、水質(zhì)純化、抗生素濃縮[4]。

過濾器的種類很多，醫(yī)藥行業(yè)常用的有一般性雜質(zhì)過濾器和除菌過濾器。常用的有沙芯棒過濾器、玻璃棒過濾器、微孔濾膜過濾器、非石棉板框過濾器、柱式過濾器等。在生物工藝中應(yīng)用較廣并具有工業(yè)意義的過濾器主要是壓力和真空過濾器兩大類[5]。

3 板框式過濾器與柱式過濾器的比較

3.1 主要結(jié)構(gòu)

(1)板框式過濾器結(jié)構(gòu)較之復(fù)雜，板框式壓濾機(jī)的濾板和濾框通常為正方形，也有圓形；板框數(shù)一般為10～60塊。主要由機(jī)架、過濾板、過濾框、過濾紙板、管路、閥門、壓力表等零部件和一個置于濾器下面的不銹鋼托盤構(gòu)成。機(jī)架由兩根平行等高的橫梁，濾板和濾框架在橫梁上，兩端具有支承夾板，其一端為固定端板，另一端為活動端板，可以板框在橫梁上移動。濾板和濾框之間隔有濾布(過濾紙板)，用壓緊裝置自活動端板向固定端板方向壓緊(如圖1所示)。壓緊裝置有手動、電動和液壓3種[6]。大型板框式濾器設(shè)計(jì)有液壓系統(tǒng)，由液壓泵、油缸、溢流閥、單向閥、壓力表和聯(lián)結(jié)體組成。

圖1 板框過濾器

(2)柱式過濾器結(jié)構(gòu)簡單。由1個底盤、1個套筒、1個芯棒、2個隔板、管路、閥門、壓力表等零部件組成(如圖2所示)。

醫(yī)藥過濾器凡與制品接觸的部位，采用材料均為316L(00Cr17Ni14Mo2)不銹鋼或聚丙烯等衛(wèi)生級材料制成。

圖2 柱式過濾器

3.2 工作原理

(1)板框過濾器是一種夾持過濾器，在兩片板之間安放過濾工藝所需孔徑的微孔濾板，待過濾的溶液通過輸液泵，在一定的壓力下，從進(jìn)液孔進(jìn)入到各個濾室，微(顆)粒物或微生物被濾板截留在濾室中，過濾澄清的液體則通過板框上的出液孔收取。

(2)柱式過濾器是一個完全密閉的過濾系統(tǒng)，柱式過濾器通過輸液泵加壓，使藥液通過過濾芯，其雜質(zhì)或微生物被攔截捕獲，而所需的澄清濾液則由過濾器出口收取。

3.3 密閉性

(1)板框式過濾器的連接是板框與濾板之間的直接連接，每個板框與濾板就有一周圈接縫，連接部位較多，致使泄漏的概率增高，濾板邊緣泄漏易滋生細(xì)菌。由于泄露量較大，如果將泄漏的藥液廢棄，則有損失，若定時將泄露到不銹鋼托盤中的制品回收重新過濾，從而使制品接觸熱原物質(zhì)和造成污染的概率增高。

(2)柱式過濾器為完全封閉式濾筒，僅有底盤和套筒之間需要連接。在連接處有“O”形衛(wèi)生級橡膠墊圈作密封，兩者結(jié)合緊密，影響泄漏的連接部位很少，使濾器套筒內(nèi)外能夠完全隔離，無外部污染并可以達(dá)到零泄露。

3.4 清潔性

(1)板框式過濾器為非衛(wèi)生型設(shè)計(jì)，死角多，易藏污納垢，衛(wèi)生條件難以達(dá)到無菌要求。

(2)柱式濾器為衛(wèi)生級濾筒設(shè)計(jì)，超精密拋光，使生物附著最小化。無固體顆粒殘留死角，當(dāng)需要清洗時只要將可拆卸的濾芯取出處理后或更換新的濾芯重新裝入即可，清潔、簡易、快速，易于清洗和滅菌處理。

3.5 易操作性

(1)板框式過濾器裝備復(fù)雜、操作繁瑣，需熟練者數(shù)人方能操作，對操作有嚴(yán)格的要求，須經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)后方能上崗。裝拆板框及缷渣勞動強(qiáng)度大，濾板更換安裝一般需1 h以上。

(2)柱式過濾器操作簡便，經(jīng)正常培訓(xùn)就可上崗操作，使用維護(hù)極為方便，節(jié)省時間和人力，低操作成本。柱式濾器結(jié)構(gòu)簡單，拆裝快捷方便，濾芯更換安裝只需15 min。

3.6 其他特點(diǎn)與應(yīng)用范圍

(1)板框式濾器加工不易，需耗費(fèi)大量鋼材，其體積大、占地面積大、笨重，搬運(yùn)安裝不便，無法靈活調(diào)度使用。輔助時間長，生產(chǎn)效率低。使用后含大量制品，換濾板時形成大量浪費(fèi)。但板框式濾器的過濾面積較大，流量大，適用范圍廣，在制藥、化工及食品等行業(yè)有廣泛的用途[7]。

(2)柱式過濾器為完全密閉衛(wèi)生級過濾系統(tǒng)，避免外部污染和貴重產(chǎn)品損失；保證操作的安全和方便；可在線完整性檢測，確保濾芯安裝正確和系統(tǒng)完整性；占地面積小，相同過濾面積的體積只有板框式濾器的33.3%～50%，輕巧靈活；清洗和滅菌的方法易于認(rèn)證。廣泛用于醫(yī)藥、生物工程、化工、生化水處理等工業(yè)領(lǐng)域。

4 醫(yī)藥過濾器的選擇

在制藥工藝中要根據(jù)過濾液體或氣體的不同情況區(qū)別選擇過濾器，液體過濾器可依據(jù)待過濾液體中顆粒的特性來確定。當(dāng)待過濾液體中主要是軟性的顆粒時(如膠體顆粒、凝膠狀顆粒和微生物)宜選用最佳組合的深層過濾器和表面過濾器；當(dāng)待過濾液體中主要是硬性的顆粒時(硅藻土、塵埃和活性炭)，可選用多層的表面過濾器。通常采用上述2種過濾器的組合結(jié)構(gòu)，而用作空氣和其他氣體除菌過濾的過濾器則采用疏水性的膜過濾器。

4.1 醫(yī)學(xué)藥用過濾器的基本要求

(1)過濾器的結(jié)構(gòu)材料必須是中性的。不應(yīng)與過濾或清洗的任何物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，不得濾除藥液的組分，不得對被濾過成分有吸附作用或向藥液釋放物質(zhì)；不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器；也不因過濾介質(zhì)的濃度、溫度、酸度(pH值)而溶解或有析出物質(zhì)。

(2)過濾器能滿足過濾物質(zhì)的流量。通常承受較大流量的過濾介質(zhì)為薄型，有較高的孔隙率，也可通過調(diào)節(jié)過濾面積來滿足工藝要求。

(3)過濾器應(yīng)有較好的強(qiáng)度，在工藝過程中不易被損壞，能夠承受超過使用壓力的壓強(qiáng)，在一定程度上能抗御管道系統(tǒng)的水錘、氣錘沖擊。

(4)過濾介質(zhì)要有良好的熱穩(wěn)定性，能耐受濕熱(蒸汽)滅菌，不會因此而發(fā)生收縮、脆化、折皺等。不會改變過濾器的化學(xué)相容性及介質(zhì)的生物承載能力。

(5)過濾器應(yīng)有較大的取走生物載荷能力，即孔徑均勻，攔截微生物的能力強(qiáng)。

(6)過濾器應(yīng)有較長的使用壽命，在工藝過程中不會很快發(fā)生堵塞，并且在發(fā)生堵塞以后能夠通過清洗、滅菌重新投入使用。

(7)在滿足生產(chǎn)工藝要求的基礎(chǔ)上，過濾器的成本應(yīng)盡可能降低。根據(jù)不同的生產(chǎn)工藝的具體情況，找到最低的批過濾成本。降低生產(chǎn)過濾的成本應(yīng)結(jié)合過濾的量、過濾的可靠性、更換過濾器的時間、設(shè)備的具體情況和使用的靈活性等方面綜合考慮。

4.2 微孔薄膜過濾器濾芯的材質(zhì)及性能[8]

(1)樹脂濾材多為平板式濾膜，廣泛用于液體、氣體的過濾。

(2)聚偏二氟乙烯(PVDE)為親水性膜，能夠耐受反復(fù)洗滌并可采用濕熱滅菌。

(3)聚丙烯(PP)其孔徑較大，可制成筒式濾器，多用于物料的粗濾，特別適用于侵蝕性溶劑的除菌過濾。

(4)聚砜具有耐溫、耐熱、親水性，多用于物料的精過濾。

(5)尼龍具有親水性，適用于物料的精過濾。

(6)聚四氟乙烯(PTFE)為疏水性，用于水及氣體精濾，除菌級孔徑為0.22 μm，溫度耐受性好[1]。

5 醫(yī)藥除菌過濾器

過濾除菌是利用細(xì)菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法[9]。常用于氣體、熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。除菌過濾器采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料，微孔濾膜分親水性和疏水性2種。濾膜材質(zhì)依過濾物品的性質(zhì)及過濾目的而定[10]。通常除菌過濾器的濾材過濾孔徑d≤0.22 μm。除菌過濾器的作用機(jī)制是對細(xì)菌的截留，即篩分、吸附和捕獲；由于細(xì)菌的最小直徑為0.3～0.4 μm，因此使用孔徑為＜0.22 μm的過濾器足以去除細(xì)菌。

在藥品、生物制品的無菌生產(chǎn)中除菌過濾是個至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。除菌過濾器應(yīng)考慮濾膜對細(xì)菌的截留、過濾器的完整性測試、濾材的材質(zhì)和結(jié)構(gòu)形式、濾材的最高溫度的耐受性、最大過濾耐液壓力、最長過濾使用時間、過濾流速和流量、濾膜的溶出物、過濾器對濾液的吸附損耗量及過濾器表現(xiàn)出的重復(fù)使用性能等。注意選用過濾材料適應(yīng)的酸度，對過濾藥物溶液的適應(yīng)性、對過濾液體粘度的適應(yīng)性及過濾的精度等。

除菌過濾介質(zhì)應(yīng)不受工藝藥液的影響而削弱其物理強(qiáng)度和濾器的完整性；并且除菌過濾介質(zhì)不會把任何外來物質(zhì)帶進(jìn)工藝藥液中。要求濾材的惰性越大越好，惰性越大表示沒有溶出物并且濾液的吸附損耗小。常用的除菌過濾材料有醋酸纖維、聚丙烯、聚四氟乙烯、尼龍、聚砜等。

采用過濾法除菌必須配合無菌操作技術(shù)。如過濾裝置、濾液的接收容器及管道等必須預(yù)先滅菌，濾膜的孔徑應(yīng)≤0.22 μm[11]。除菌過濾操作應(yīng)在無菌控制的環(huán)境下進(jìn)行。濾器和濾膜在使用前應(yīng)進(jìn)行潔凈處理，所有除菌過濾器需用注射用水淋洗，并用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌或作在線滅菌。更換品種和批次應(yīng)先清洗濾器，再更換濾膜[12]。

為了延長過濾器的使用壽命，尤其是孔徑小價(jià)格高的除菌過濾器，通常配置適當(dāng)?shù)念A(yù)過濾系統(tǒng)，降低除菌過濾器的生物載荷。預(yù)過濾系統(tǒng)中采用的成本較低，以減少后級過濾系統(tǒng)中污染物的數(shù)量和更換除菌過濾器時所發(fā)生的費(fèi)用及時間。

過濾法與其他滅菌法相比有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)使用雙重過濾法(雙層濾膜)進(jìn)行過濾，即用2個除菌過濾器串聯(lián)過濾的辦法或在灌裝前進(jìn)行再次過濾；最后一次過濾應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)[13]。

除菌過濾器的使用有時間限制，應(yīng)在濕熱(純蒸汽)滅菌后8 h以內(nèi)使用，并經(jīng)過驗(yàn)證。由于在長時間的過濾過程中微生物以細(xì)胞分裂的形式不斷繁殖，最終能透過濾膜使已經(jīng)濾過的藥液再次污染，因此同一個過濾器(濾膜)使用不得超過一個工作日[14]。

6 醫(yī)藥超濾器

醫(yī)藥超濾器即分子級的過濾。超濾是以壓力差為推動力的膜分離過程；其機(jī)制為膜孔對溶液中的懸浮微粒的篩分作用[15]。超濾的特點(diǎn)是過濾過程無相變、無熱量、能耗低，工藝設(shè)備相對簡單且投資少。超濾膜是由各種聚合體制成，如硝酸纖維素、聚酯、聚砜、醋酸纖維素等。超濾使用的濾膜孔徑是按照截留分子質(zhì)量，即分子的大小劃分等級的。超濾膜的孔徑極小，有效孔徑為2～50 nm，在介質(zhì)壓力作用下，超濾可使大于膜孔徑的溶質(zhì)、膠體、微粒等被膜截留在原液中，而小于膜孔徑的溶質(zhì)隨溶劑透過膜。由于溶液在膜表面呈流動狀態(tài)，因此被膜截留的溶質(zhì)、膠體、微粒對膜并不形成堵塞；同時由于膜極薄，因此壓力小通量大。

超濾主要用于蛋白質(zhì)、酶、激素、干擾素、疫苗等的分離精制、脫鹽和濃縮，還可用于細(xì)菌、病毒及熱源的去除[16]。

采用超濾的方法去除熱原。熱原是指一些在注射劑使用過程中會引起人體發(fā)燒反應(yīng)的物質(zhì)；就微生物而言，熱原性物質(zhì)是指革蘭氏陰性微生物。熱原物質(zhì)可以通過分子排除的方式超過濾去除，使用1萬分子量的超濾膜，可以在所有的情況下定量地去除熱原物質(zhì)。超濾除熱原具有不必加熱、不影響藥液穩(wěn)定性、藥液基本無損失、成品率高、藥液澄明度好以及能可靠除去熱原等優(yōu)點(diǎn)。

7 結(jié)語

醫(yī)學(xué)藥用過濾器的種類方式繁多，藥品、生物制品生產(chǎn)的過濾，要根據(jù)工藝要求設(shè)計(jì)、選配其過濾系統(tǒng)的組成。明確過濾目的，是作為澄清過濾、預(yù)過濾、還是終端除菌過濾；選擇恰當(dāng)?shù)倪^濾結(jié)構(gòu)，還應(yīng)適合待過濾藥液的性質(zhì)與參數(shù)如：pH值、粘度、密度、滲透性、離子強(qiáng)度、對藥品有影響的細(xì)菌的毒性等。

應(yīng)根據(jù)過濾量、過濾面積、過濾溫度范圍、過濾壓力、過濾速度、過濾工藝所需的時間等因素選擇過濾系統(tǒng)的配置、過濾器的種類及排列方法；并分別確定每級過濾器的類型和適用的介質(zhì)材料。在過濾系統(tǒng)中微孔膜和超濾膜易于阻塞，通常在前端加預(yù)過濾器，作為澄清過濾并保護(hù)終端過濾器；但應(yīng)盡量減少過濾器的數(shù)量，以減少過濾過程中對液體的損耗。過濾器在使用前后應(yīng)進(jìn)行完整性測試，并有記錄，測試結(jié)果要符合要求；相應(yīng)的操作規(guī)程應(yīng)規(guī)定除菌過濾器的使用期限，經(jīng)驗(yàn)證使用期限合理；除菌過濾器不能重復(fù)使用，更換要有記錄，更換要符合要求[17]。

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