何曉強,袁永梅
(荊楚理工學(xué)院化工與藥學(xué)院,湖北荊門448000)
氟伐他汀鈉是瑞士諾華制藥公司研制的首個全合成HMG-CoA還原酶抑制劑類降血脂藥物。1994年FDA批準其膠囊上市,2001年批準其緩釋片劑上市,用于治療飲食調(diào)節(jié)無效的原發(fā)性高膽固醇血癥和原發(fā)性混合型血脂異常[1]。氟伐他汀鈉的合成路線有兩條[2~4],其中間體(1)的合成均是以氟苯為起始原料,與氯乙酰氯發(fā)生傅克?;磻?yīng)生成4-氯乙酰氟苯,4-氯乙酰氟苯與氮異丙基苯胺縮合生成N-(4-氟苯甲酰甲基)-N-異丙基苯胺,再在無水氯化鋅催化下環(huán)合生成中間體(1)。程杰兵[5]、陳衛(wèi)平[6]、金紅日[7]、吳科穎[8]等將該工藝作了一定的優(yōu)化,但沒有改變合成路線。本文參考文獻[5,10]對該路線進行了改進,以苯胺(2)為原料,經(jīng)異丙基化制得N-異丙基苯胺(3),3直接與對氟苯乙炔(4)在催化劑醋酸鈀、氧氣的作用下,環(huán)合生成氟伐他汀中間體(1),其合成路線見圖1。
1.1 試劑與儀器 Avance DMX500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS作內(nèi)標,德國Bruker公司);島津HPLC-10A型高壓液相色譜儀C18柱(D5×250 mm),以乙腈-四氫呋喃-水(40∶25∶55)為流動相;X-4數(shù)字熔點儀(北京泰克儀器有限公司)。所用試劑均為市售化學(xué)純和分析純;溶劑經(jīng)脫水重蒸處理。
1.2 合成方法
1.2.1 N-異丙基苯胺的合成 參照文獻[6,9]將苯胺186 g (2.0 mol)和溴代異丙烷98.4 g(0.8 mol)放在250 mL圓底燒瓶中,75℃油浴下,加熱回流4 h,薄層色譜(TLC)點板,顯示有新點生成,苯胺反應(yīng)結(jié)束。冷卻,加入氫氧化鈉70 g (1.75 mol)與100 mL水的溶液,分出有機層。在攪拌下,慢慢將有機層加入到氯化鋅108 g(0.8 mol)與100 mL水的溶液中,繼續(xù)攪拌10 h,放置過夜,過濾,壓干,分出有機層,將白色固體裝在索氏提取器中,用100 mL石油醚提取2 h,合并有機相,無水碳酸鉀干燥,回收石油醚,殘留物蒸餾,制得無色透明液體391.7 g收率84%,bp:205~206℃(文獻[6]收率85%,bp:205~207℃)。
1.2.2 中間體的合成 將N-異丙基苯胺16.2 g(0.12 mol)、對氟苯乙炔12 g(0.1 mol)、催化劑醋酸鈀2.2 g、溶劑DMA/AcOH(4∶1)50 mL加入到100 mL的不銹鋼反應(yīng)釜中,通入氧氣,升壓至0.12 Mpa,攪拌下升溫到120℃,反應(yīng)10 h (TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫,過濾掉催化劑,減壓蒸除溶劑,殘余物用95%乙醇(150 mL)重結(jié)晶得無色針狀晶體31.2 g,收率98.6%,mp:94~95℃(文獻[5]mp:95~96℃),純度99.8%。(HPLC歸一法)1H-NMRNMR(CDCl3,400 Hz)δ: 7.88~7.86(d,J=8.0 Hz,1H,Ar-H),7.61~7.60(m,2H,Ar-H),7.42~7.39(d,J=8.25 Hz,1H,Ar-H),7.34(s,1H),7.25~7.23(d,J=2.55 Hz,1H,Ar-H),7.21~7.19 (d,J=7.3 Hz,1H,Ar-H),7.14~7.11(m,2H,Ar-H),4.73~4.70(m,1H,NCH),1.59~1.56(d,J=6.7 Hz,6H,CH3)。
在中間體合成路線中,分子間環(huán)合反應(yīng)是本路線是否成功的關(guān)鍵,參考文獻[10],在催化劑Pd(OAc)2用量為對氟苯乙炔的10%、溶劑用量50 mL不變的情況下,分別對原料配比在1.0∶1~1.3∶1、反應(yīng)溫度在80~160℃、氧氣壓力在0.1~0.13 MPa、反應(yīng)時間在6~12 h、四種溶劑的條件下,采用單因素法考察了這5個因素對環(huán)合反應(yīng)的影響。
2.1 原料配比對環(huán)合反應(yīng)的影響 在反應(yīng)溫度為120℃、氧氣壓力為0.12 MPa、溶劑為DMA/PivOH、反應(yīng)時間為10 h的條件下,考察了原料配比的反映情況,結(jié)果見表1。
表1 原料配比對環(huán)合反應(yīng)的影響
表1的數(shù)據(jù)表明,隨著N-異丙基苯胺的用量增加,反應(yīng)的收率逐漸增大,當增大到1.2∶1時,再增大N-異丙基苯胺的用量,反應(yīng)收率變化不大,則取配比1.2∶1比較合適。
2.2 反應(yīng)溫度對環(huán)合反應(yīng)的影響 在原料配比為.2∶1、氧氣壓力為0.12 MPa、溶劑為DMA/PivOH、反應(yīng)時間為10 h的條件下,考察了反應(yīng)溫度的情況,結(jié)果見表2。
表2 反應(yīng)溫度對環(huán)合反應(yīng)的影響
表2數(shù)據(jù)表明,反應(yīng)溫度的升高,產(chǎn)品收率也增加。當溫度升高到120℃時,收率可達98.6%。當繼續(xù)升高溫度時,產(chǎn)品收率增幅不大。從產(chǎn)品收率和成本的角度考慮,選擇120℃為反應(yīng)溫度。
2.3 氧氣壓力對環(huán)合反應(yīng)的影響 在原料配比為1.2∶1、反應(yīng)溫度120℃、溶劑為DMA/PivOH、反應(yīng)時間為10 h的條件下,考察了氧氣壓力的情況,結(jié)果見表3。
表3數(shù)據(jù)表明,隨著氧壓的增大,產(chǎn)品收率增加。其原因是氧壓增大,會增加溶液中活潑氧的濃度,但氧壓達到0.12 MPa以上,對產(chǎn)品收率增加的影響不大,反而會提高對設(shè)備的要求。因此從生產(chǎn)安全和工業(yè)化的角度考慮,本實驗確定的較合適氧壓為0.12 MPa。
表3 氧氣壓力對環(huán)合反應(yīng)的影響
2.4 溶劑對環(huán)合反應(yīng)的影響 在原料配比為1.2∶1,反應(yīng)溫度120℃,氧氣壓力為0.12 MPa、反應(yīng)時間為10 h的條件下,考察了溶劑種類的情況,結(jié)果見表4。
表4 溶劑種類對環(huán)合反應(yīng)的影響
表4數(shù)據(jù)表明,溶劑DMA/PivOH的效果最好。
2.5 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響 在原料配比為1.2∶1、反應(yīng)溫度120℃,溶劑為DMA/PivOH、壓力為0.12 Mpa的條件下,考察了反應(yīng)時間的情況,結(jié)果見表5。
表5 反應(yīng)時間對環(huán)合反應(yīng)的影響
表5數(shù)據(jù)表明,隨著反應(yīng)時間的延長,產(chǎn)品收率增加。但達到10 h后,收率最大,因此反應(yīng)時間確定為10 h。
設(shè)計了以苯胺為原料,經(jīng)異丙基化、分子間環(huán)合2步反應(yīng)合成氟伐他汀中間體3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚的合成路線。實驗結(jié)果表明,在n(N-異丙基苯胺)-n(對氟苯乙炔)=1.2∶1、反應(yīng)溫度為120℃、氧氣的壓力0.12 MPa、反應(yīng)時間10 h的條件下,中間體的收率為83.5%;同傳統(tǒng)的合成路線相比較,反應(yīng)步驟由三步減為兩步,反應(yīng)收率由50%[2~4]提高到83.5%,降低了反應(yīng)成本,有很好的推廣價值。
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