孫 珊，李士新，蘭 亞，羅鵬明

陜西省延安市延安大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科一病區(qū)，陜西延安716000

COX-2是催化花生四烯酸代謝生成前列腺素的限速酶，在正常組織中幾乎不表達［1］。其過度表達可使前列腺素類產(chǎn)物增加，前列腺素是很多腫瘤形成早期的共同特點［2］。Shirakawa等［3］研究發(fā)現(xiàn):COX-2 在很多癌前病變和惡性腫瘤中呈高表達，由此提示COX-2可能與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1 食管癌

Shamma等［4］檢測發(fā)現(xiàn)COX-2在食管病變中表達由強到弱依次為:食管鱗狀上皮重度不典型增生、食管原位癌、食管浸潤癌，可知:COX-2在食管癌發(fā)生早期起重要作用，COX-2高表達可能是食管癌變的早期標志物。Yu等［5］發(fā)現(xiàn)食管鱗癌COX-2的表達與臨床病理無相關(guān)性。而Nozoe等［6］則發(fā)現(xiàn)COX-2高表達者組織學分型較差，且更具侵襲性。Liu［7］和周柏濤等［8］發(fā)現(xiàn)COX-2表達與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計學意義，而于鐘等［9］則發(fā)現(xiàn)兩者無相關(guān)性?？芍狢OX-2與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系尚有待進一步研究。COX-2與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān):參與調(diào)控細胞生長分化，抑制細胞凋亡，增強腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞的黏附性，增強腫瘤細胞浸襲力［10-11］;與腫瘤淋巴管和血管生成密切相關(guān)，刺激腫瘤微血管和淋巴管生成［12］。

COX-2在食管癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其可能成為食管癌防治新靶點。

2 胃癌

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染與胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系毋庸置疑。與非H.pylori感染的慢性胃炎相比，H.pylori感染者胃黏膜COX-2 mRNA和蛋白質(zhì)表達水平明顯增強，根除H.pylori后，COX-2的表達水平顯著下降，且COX-2的升降水平與慢性胃炎的嚴重程度呈正相關(guān)［13］?？赡芘cH.pylori感染后釋放細胞因子IFN-Y等刺激COX-2表達有關(guān)［14］。免疫組化檢測慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生、胃黏膜不典型增生和胃癌組織發(fā)現(xiàn)COX-2在這幾種不同胃黏膜病變組織中的表達呈遞增趨勢。由此認為:COX-2先參與了胃黏膜炎癥反應(yīng)，隨著炎癥加重和持續(xù)刺激，COX-2過度表達，增加了胃癌發(fā)生風險。

Mao等［15］用免疫組化檢測胃癌組織COX-2含量發(fā)現(xiàn):胃癌組織中COX-2含量顯著高于正常胃黏膜，而與腫瘤組織分型和Borrmann分型無關(guān)。Da等［16］發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤原發(fā)灶增大、浸潤深度增加、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期晚而明顯增高。胡端敏等［17］也發(fā)現(xiàn)COX-2在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌、低中高分化胃癌、TNM分期之間表達差異均有統(tǒng)計學意義。因此，在早期，COX-2可能是胃癌的觸發(fā)因素;而晚期，COX-2可能是胃癌浸潤和轉(zhuǎn)移的促進因子。

3 大腸癌

選擇性COX-2抑制劑已較多應(yīng)用于抗腫瘤和化療增敏研究中，下調(diào)COX-2可抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡［18］。大腸腺瘤被公認為是癌前病變，研究發(fā)現(xiàn)COX-2在大腸腺瘤中異常表達與正常組織中表達有顯著差異［19］。COX-2的表達可影響大腸癌的生物學行為［20］:COX-2在大腸癌中表達與患者性別、年齡、腫瘤部位、大小、浸潤深度、組織學類型、淋巴轉(zhuǎn)移與否、Dukes分期均無關(guān)。有一點值得關(guān)注:COX-2高表達與腫瘤復發(fā)、特別是經(jīng)血傳播顯著相關(guān)，且COX-2低表達者術(shù)后5年生存率顯著低于高表達者。由此認為，大腸癌組織中COX-2檢測可作為大腸癌患者判斷預(yù)后的有價值指標，可作為Dukes分期的補充。

COX-2異常表達，在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，可為臨床醫(yī)師腫瘤合理綜合治療提供依據(jù)。

4 肝癌

COX-2在正常肝組織不表達，在癌旁組織弱表達，在癌組織高表達。生理狀態(tài)下大多數(shù)組織檢測不到COX-2的表達，而細胞受刺激(如:各種致癌因子、細胞因子、炎癥介質(zhì)、細胞毒素和各種激素等)后，COX-2在組織中表達迅速上調(diào)。

COX-2在乙肝表面抗原陽性的肝癌組織中表達明顯高于乙肝表面抗原陰性者［21］。COX-2高表達與局部免疫力下降有關(guān)，其高表達是肝癌術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危因素［22］。肝癌患者中，COX-2表達增強，預(yù)后較差。慢性肝炎，尤其在發(fā)展成肝硬化的組織中，COX-2的表達顯著增高。COX-2可能在肝硬化進展為肝癌過程中發(fā)揮重要促進作用。此外，COX-2的表達與以下因素無明顯相關(guān)性:腫瘤大小、臨床病理分期、是否發(fā)生轉(zhuǎn)移及甲胎蛋白表達水平高低。由此認為:COX-2表達與肝癌預(yù)后無明顯相關(guān)性。

5 胰腺癌

正常胰腺組織，絕大多數(shù)不表達或僅少數(shù)微弱表達COX-2;慢性胰腺炎中，大多數(shù)不表達或僅少數(shù)微弱到中等表達;胰腺良性腫瘤中，多數(shù)不表達，或只有少數(shù)微弱或強表達;而胰腺癌中，大多中等或強表達。提示:COX-2過度表達可能與胰腺癌的發(fā)生有關(guān)。胰腺癌TNM分期檢測:四期胰腺癌COX-2表達水平均明顯增高，差異無統(tǒng)計學意義。且無論胰腺癌轉(zhuǎn)移與否，COX-2的表達水平都增高，差異無統(tǒng)計學意義。胰腺癌COX-2表達強弱與患者的年齡、性別、腫瘤部位、大小、病理類型、分化程度均無顯著性差異。COX-2在臨床Ⅲ～Ⅳ期表達的陽性率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，淋巴轉(zhuǎn)移陽性者陽性率明顯高于陰性者［23］。COX-2在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中所起的促進作用目前尚不完全清楚，可能與以下因素有關(guān):抑制細胞凋亡、增強腫瘤細胞侵襲力、促進腫瘤血管生成、催化前致癌物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪镔|(zhì)及抑制腫瘤免疫功能等［24］。

COX-2表達水平可能成為判斷患者預(yù)后的指標。COX-2在胰腺癌中高表達不僅可能成為胰腺癌的早期診斷依據(jù)，還為早期胰腺癌與胰腺良性腫瘤、慢性胰腺炎的鑒別診斷提供依據(jù)。

6 展望

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多基因、多因素、多步驟協(xié)同作用的結(jié)果。消化系腫瘤更是涉及基因突變、生理生化改變、機體免疫系統(tǒng)改變、激素異常調(diào)節(jié)等多方面因素。COX-2與很多腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但它在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用尚不完全清楚。腫瘤組織中COX-2高表達與患者預(yù)后不良有關(guān)，其機制可能為COX-2的高表達，使前列腺素E2(prostaglandin，PGE2)的合成增加，PGE2與細胞膜EP受體結(jié)合，并通過G蛋白偶聯(lián)受體途徑間接促進細胞生長，也可通過細胞核內(nèi)PPAR受體直接促進細胞生長［25］，同時，高水平PGE2可使免疫系統(tǒng)的監(jiān)管作用受抑制，有利于癌細胞的免疫逃逸。環(huán)氧合酶抑制劑可通過抑制環(huán)氧合酶合成而促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤組織血管生成。COX-2將成為一些腫瘤防治的新靶點，為選擇性COX-2抑制劑在COX-2高表達腫瘤中的應(yīng)用開辟新的思路。

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