閆 欣綜述，常 新審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院口腔科，遼寧大連116027)

卵泡抑素與骨形成

閆 欣綜述，常 新審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院口腔科，遼寧大連116027)

卵泡抑素(Follistatin，F(xiàn)S)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類有廣泛組織分布的單鏈糖蛋白。具有與抑制素相似的抑制垂體分泌促濾泡激素的功能，也可作為激活素的結(jié)合蛋白，通過阻斷其作用而參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。Follistatin通過作為激活素的結(jié)合蛋白和BMP的負(fù)性調(diào)控因子，從而影響著頜骨的發(fā)生與發(fā)展以及骨重建的過程。本文將著重對(duì)Follistatin的結(jié)構(gòu)，生物學(xué)作用，對(duì)成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制等進(jìn)行綜述。

卵泡抑素(FS);生物學(xué)作用;成骨細(xì)胞

1 FS的結(jié)構(gòu)

FS是1987年由Robertson和Ueno分別從牛和豬的卵泡液中分離出的一種富含半胱氨酸的糖基化單鏈多肽，又叫FSH抑制蛋白(FSH-suppressing protein，F(xiàn)SP)。小鼠、豬等動(dòng)物和人的FS的cDNA和基因的分子克隆及序列分析表明，F(xiàn)S的一級(jí)結(jié)構(gòu)具有高度保守性，而且，因mRNA的剪切不同而產(chǎn)生兩種FS前體，一種是有344個(gè)氨基酸的pre-FS，另一種是其羧基末端截取27個(gè)氨基酸的pre-FS。因?yàn)檫@兩個(gè)Pre-FS都含有一個(gè)29個(gè)氨基酸的信號(hào)肽序列，這兩種前體氨基酸通過修飾信號(hào)肽后可形成具有315和288個(gè)氨基酸的成熟FS。根據(jù)從人FS cDNA推斷出的氨基酸序列，計(jì)算出這兩個(gè)成熟蛋白的分子量是34756和31552。目前發(fā)現(xiàn)FS至少有32、35、39 kD 3種不同的分子形式。推斷，32 kD的FS應(yīng)與FS-288相關(guān)，35 kD的FS與FS-315相關(guān)，39 kD的FS可能與FS-315或FS-288的糖基化程度有關(guān)。

成熟的FS包含4個(gè)由36個(gè)半胱氨酸劃分的功能區(qū)(domain)，其中3個(gè)功能區(qū)相互間極為相似，且與人表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)和人胰腺分泌胰酶抑制因子(human pancreatic secretory trypsin inhibitor)具有同源性［1］。FS的基因長約6 kb，含有6個(gè)外顯子(exon)和5個(gè)內(nèi)含子(intron)，第1個(gè)外顯子編碼1個(gè)29個(gè)氨基酸的信號(hào)肽序列，接著的4個(gè)外顯子分別編碼FS的4個(gè)功能區(qū)，最后1個(gè)外顯子編碼344個(gè)氨基酸前體細(xì)胞末端的27個(gè)氨基酸。

天然卵泡液中至少有3種形式的FS存在:FS-315、FS-288、FS-303，區(qū)別于殘基結(jié)束的部位［2-3］，不同的分子形式FS與細(xì)胞表面的糖蛋白的結(jié)合能力不同，F(xiàn)S-288＞F-303＞FS-315［4-5］。一分子FS能與兩分子激活素A結(jié)合拮抗激活素(ACT)的信號(hào)傳導(dǎo)［6］。

體液中FS主要以兩種形式存在，即由288個(gè)氨基酸殘基組成的FS-288形式以及由315個(gè)氨基酸殘基組成的FS-315形式。人血清內(nèi)FS主要以FS-315形式存在，而且FS-315也是細(xì)胞外結(jié)合ACT的主要活性形式，F(xiàn)S-288主要存在于細(xì)胞膜。

近年來研究發(fā)現(xiàn)FS在組織中廣泛表達(dá)，如卵巢、垂體、腎、及肝臟有高水平表達(dá)，具有多種生物學(xué)作用［7-8］。FS來源于性腺外的多種組織，如:腦、肝、腎、骨、胎盤等，垂體促性腺細(xì)胞或?yàn)V泡星狀細(xì)胞是其主要的產(chǎn)生部位［9］。FS作為一種天然拮抗劑參與多種生理、病理功能的調(diào)節(jié)，在肝纖維化、肺纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的形成中均具有重要的作用［10-12］。

2 FS的生物學(xué)作用

2.1 FSH抑制蛋白

卵泡抑素又稱為垂體促濾泡激素抑制蛋白，特異性地抑制FSH釋放，但不影響黃體生成素(LH)，其效力大約是抑制素的10%～30%，但作用時(shí)間較長，提示FS和抑制素有不同的代謝清除率。除單獨(dú)作用外，F(xiàn)S對(duì)由GnRH激素的體外培養(yǎng)的垂體細(xì)胞FSH分泌有劑量依賴性抑制，并且可抑制由蛋白激酶C(PKC)的刺激劑PMA(phorbol-12-myristate 13 -acetate)和歐瑞香脂(mezerein)及Ca2+載體A23187刺激的性腺激素的分泌，但對(duì)磷脂酶A2激動(dòng)劑melittin的刺激作用無效。FS可以與E2協(xié)同，抑制FSH分泌。另有核酸雜交結(jié)果顯示，F(xiàn)S可降低垂體細(xì)胞FSHβmRNA水平。但對(duì)α及LHβmRNA無影響。FS不與GnRH競爭結(jié)合位點(diǎn)，也不影響GnRH的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)目，這表明FS并不是通過GnRH受體，而是通過影響PKC系統(tǒng)或Ca2+-鈣調(diào)素系統(tǒng)而起作用［13］。由于FS對(duì)FSH的抑制作用與抑制素相比較弱，所以它一直被看作是抑制素的弱激動(dòng)劑，抑制素被認(rèn)為是FSH分泌的主要內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子。另有研究表明，F(xiàn)S調(diào)節(jié)FSH分泌的作用可能是旁分泌方式，而不是經(jīng)典的內(nèi)分泌方式。

2.2 激活素結(jié)合蛋白

1990年，Nakamura等發(fā)現(xiàn)了一種ACT結(jié)合蛋白，經(jīng)氨基酸測序分析鑒定該蛋白就是FS，F(xiàn)S與ACT不可逆結(jié)合，從而阻斷ACT生物學(xué)效應(yīng)，中和ACT多方面的生物學(xué)活性［14］。激活素(activin)是一組24 kDa的雙鏈蛋白，由兩種抑制素β亞基構(gòu)成，以3種不同的形式存在:A型(βAβA)，B型(βBβB)和AB型(βAβB)，這3型激活素都具有相似的生物學(xué)功能［15-16］。Activin A是近年發(fā)現(xiàn)的具有廣泛生物學(xué)作用的致炎因子之一［10，17-18］。ACT屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的多功能生長分化因子，具有廣泛生物學(xué)活性，還有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用［19-20］。ACT作用的多樣性，可能與其受體后信號(hào)傳導(dǎo)的組織學(xué)差異有關(guān)。ACT受體屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶型受體，ACT先與Ⅱ型受體結(jié)合形成復(fù)合體，導(dǎo)致Ⅱ型受體的變構(gòu)，再刺激Ⅰ型受體磷酸化，進(jìn)而將信號(hào)傳導(dǎo)入胞核。FS抑制ACT與其細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，從而抑制ACT作用［21-22］，F(xiàn)S還與多種腫瘤形成有關(guān)［23］。FS與ACT在多種組織器官中共同表達(dá)，兩者的平衡是維持機(jī)體正常生理機(jī)能的重要因素［24］。FS基因缺失的小鼠，出生后不久就會(huì)死亡，同時(shí)該小鼠會(huì)出現(xiàn)多個(gè)組織器官的缺陷［25］。

2.2.1 在牙齒發(fā)育過程中的作用

器官的發(fā)育是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，牙齒的發(fā)育過程實(shí)際上就是牙源性上皮和顱神經(jīng)嵴來源的牙源性間充質(zhì)之間相互作用的結(jié)果。牙齒的發(fā)育過程需經(jīng)過發(fā)育、起始、增殖，上皮一間充質(zhì)相互誘導(dǎo)包括一系列生長因子，轉(zhuǎn)錄因子和受體分子等組成的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，相互作用［26］。FS作為ACT結(jié)合蛋白是ACT的體外拮抗劑，結(jié)合于硫酸肝素蛋白多糖。有研究者分析FS基因敲除鼠和轉(zhuǎn)基因過表達(dá)鼠的牙齒表型發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的FS抑制轉(zhuǎn)基因鼠切牙上皮組織中成釉細(xì)胞的分化;但是在FS基因敲除鼠中，成釉細(xì)胞異位分化于無牙釉質(zhì)的舌表面。在野生型鼠中，F(xiàn)S在舌和牙齒中持續(xù)地表達(dá)，但在唇上皮表達(dá)降低［27-28］。在牙植體培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S抑制成釉細(xì)胞誘導(dǎo)的骨形態(tài)生成蛋白-4(BMP-4)的活性，F(xiàn)S的表達(dá)受到來自周圍牙濾泡的ACT的誘導(dǎo)。由此得出結(jié)論，成釉細(xì)胞的發(fā)育受到來自兩層間充質(zhì)細(xì)胞腹側(cè)牙上皮的激活素A的拮抗作用，非對(duì)稱表達(dá)的FS調(diào)節(jié)唇舌釉質(zhì)形成模式，而BMP途徑組成的突變可能是某些釉質(zhì)發(fā)生不全的原因。BMP信號(hào)通路在牙齒發(fā)育過程中也有重要的作用［29］。

2.2.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞分化

Shoji-Kasai［30］和Ageta等［31］研究都證實(shí)了ACT能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育。ACT對(duì)P19細(xì)胞有促有絲分裂作用，在P19細(xì)胞的軟瓊脂培養(yǎng)基中加入FS，可抑制P19細(xì)胞的錨地不依賴性生長，刺激神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞IMR-32的軸突延伸。研究結(jié)果表明，神經(jīng)細(xì)胞可能在特定細(xì)胞階段生成FS，與外來的ACT相互作用，共同調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育分化。

2.2.3 調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成

激活素A具有促進(jìn)紅細(xì)胞前體分化及血紅蛋白合成的作用［32］，是一種可誘導(dǎo)紅白血病細(xì)胞(K562)分化的人類蛋白。在鼠的骨髓和脾臟細(xì)胞中有內(nèi)源性激活素A/EDF活性，原代培養(yǎng)的骨髓及脾臟細(xì)胞中也分泌這種物質(zhì)。

2.2.4 FS對(duì)肝功能的調(diào)節(jié)

已有研究顯示，激活素A在病毒性肝炎中的表達(dá)升高［33-34］，但其在急性酒精性肝損傷時(shí)的表達(dá)情況報(bào)道較少。ACT結(jié)合蛋白FS是由多種組織分泌的單鏈糖蛋白，可與ACT特異結(jié)合，抑制ACT的生物學(xué)作用。蛋白多糖是一類含有蛋白骨架和在骨架上連接有大量多糖的大分子物質(zhì)，F(xiàn)S可能與蛋白多糖上的硫酸肝素鏈結(jié)合而保留在肝內(nèi)ECM中。結(jié)合在蛋白多糖上的FS可與周圍細(xì)胞分泌的ACT結(jié)合，從而阻斷ACT與其受體結(jié)合。另外，F(xiàn)S對(duì)肝內(nèi)實(shí)質(zhì)和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞可能還有直接作用，這還有待于深入研究［35］。

3 FS對(duì)成骨細(xì)胞的作用機(jī)制

近30年來的研究已證明新骨形成受到一系列生長因子調(diào)控，其中轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor，TGF-β)超家族最引人注目。TGF-β超家族是一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的多肽類調(diào)控蛋白。其共同特點(diǎn)是由兩部分組成二聚體，氨基酸順序特別保守，特別是C-末端活性部分還有7～9個(gè)保守的半胱氨酸殘基。這一家族成員主要包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、TGF-β和活化素/抑制素/nodal［36］。BMP單體由信號(hào)肽、前功能區(qū)和成熟肽3個(gè)部分組成［37］。BMP中除BMP-1(由730個(gè)氨基酸組成的富含半胱氨酸的前膠原C蛋白酶)以外，均屬于轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β超家族成員。FS能與ACT以高親和力結(jié)合，但只能以低親和力與BMP配體結(jié)合。

3.1 與ACT相互作用調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能

信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)，ACT先與受體結(jié)合，再激活細(xì)胞內(nèi)的SMAD蛋白，由SMAD蛋白調(diào)控細(xì)胞核中相關(guān)生長信息的變化。SMAD蛋白家族是目前唯一的TGF-β超家族的底物，至今共發(fā)現(xiàn)8種SMAD蛋白［38］。研究表明，SMAD2和SMAD3介導(dǎo)ACT信號(hào)傳導(dǎo)，SMAD1、SMAD5、SMAD8介導(dǎo)BMP信號(hào)傳導(dǎo)。FS作為ACT的結(jié)合蛋白，抑制其生物活性通過兩種途徑:一方面FS與ACT形成復(fù)合物而抑制ACT與Ⅱ型受體結(jié)合，調(diào)控ACT對(duì)靶細(xì)胞的自分泌、旁分泌功能［39］;另一方面FS與ACT形成復(fù)合物后，F(xiàn)S可再與細(xì)胞表面的硫酸肝素結(jié)合而增加細(xì)胞對(duì)復(fù)合物的吞噬作用，進(jìn)而增加ACT在細(xì)胞內(nèi)的降解。在激活素-FS復(fù)合物中，兩個(gè)FS分子像兩個(gè)大C形磁夾，以頭尾相連的方式包裹激活素二聚體［2］。

在一種已經(jīng)鑒定的成骨細(xì)胞株Mc3T3-E1細(xì)胞上，發(fā)現(xiàn)有大量的125I-Activin-A結(jié)合位點(diǎn)，且ActivinA可以促進(jìn)這些細(xì)胞的有絲分裂，對(duì)未分化狀態(tài)的細(xì)胞作用更大，并且可以抑制堿性磷酸酶的活性。分子雜交及配體結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞內(nèi)有FS的mRNA存在，并且可以生成FS，其分泌作用受視黃酸下調(diào)影響。由此可以推測，F(xiàn)S可以通過Activin/FS系統(tǒng)以自分泌或旁分泌的形式調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的功能。

有報(bào)道在牽張成骨的實(shí)驗(yàn)中ACT A mRNA表達(dá)量的變化比較劇烈，有一明顯高峰，表達(dá)最高峰為延遲期的5倍，而FS變化卻不那么劇烈，無明顯峰值，表達(dá)最高峰為延遲期的2.6倍。在成骨最活躍時(shí)期，ACT A升高幅度比FS大，ACT/FS比值大，ACT A促進(jìn)成骨細(xì)胞分化增殖作用強(qiáng)。而后成骨活性下降，一方面是由于ACT A絕對(duì)值下降，另一方面，ACT/FS比值下降，進(jìn)一步使成骨活性下降。FS這種較小幅度的變化可能使ACT對(duì)成骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)更為敏感。

3.2 作為BMP抑制劑調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能

BMP信號(hào)通路是與SMAD信號(hào)相互作用的，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和抑制的過程中都有 SMADs的作用。BMPs是通過與兩種跨膜受體(絲氨酸/蘇氨酸激酶受體)相互結(jié)合來發(fā)揮作用，特定的受體亞基結(jié)合到BMPRⅠ(BMP Receptor TypeⅠ)和 BMPR II (BMP Receptor Type II)兩種受體上啟動(dòng)信號(hào)通路，其中，BMPR-Ⅰ型又可分為BMP-RIA和BMP-RIB兩種［40］，BMPRⅠ是細(xì)胞質(zhì)中的特殊分子，其有助于增加堿性磷酸酶活性，蛋白多糖的合成，膠原蛋白的合成。胞外生長因子BMP-2、BMP-4和BMP-7的存在下容易與BMPR II形成二聚體，使得BMPR II受體磷酸化。磷酸化的BMPR II接著磷酸化BMPR -Ⅰ型受體的GS區(qū)，Smads蛋白進(jìn)入核內(nèi)與核內(nèi)的一些轉(zhuǎn)錄因子相互作用［41-42］。BMP配體還可以獨(dú)立地結(jié)合到TypeⅠ或者是Type II受體亞基，但是要求這兩種受體亞基有高的綁定親和力和信號(hào)活性［43］，有活性的Ⅰ型BMPs受體可以與Smad1或Smad5結(jié)合，并磷酸化Smad1或Smad5蛋白質(zhì)羧基端的絲氨酸，激活的Smad1或Smad5蛋白可由細(xì)胞漿轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，或直接作用于下游靶基因，或與其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子一起作用于下游靶基因［44］。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雖然FS與ACT有很強(qiáng)的親和力，但是FS并不是一種與ACT特異性結(jié)合的蛋白，它還是BMPs信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞外負(fù)性調(diào)控因子，與BMP相互作用來阻止BMPs與其自身受體的結(jié)合。它可以通過與BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7結(jié)合來抑制他們的作用［45-46］，其中對(duì)BMP-7的結(jié)合力比較高［47］，但其抑制方式卻不同于noggin及chordin。FS是通過BMPs來與BMPs受體相結(jié)合，通過形成一個(gè)三聚體結(jié)構(gòu)來發(fā)揮作用的［48］。而在1∶1 FSBMP復(fù)合物中，BMP能通過其第2個(gè)Ⅰ型受體結(jié)合部位與BMP-RⅠ發(fā)生作用，因?yàn)锽MP和BMP-RⅠ與FS結(jié)合的親和力近似［47］。由此可見，BMP信號(hào)傳導(dǎo)可能不僅受抑制于三聚體復(fù)合物，還受抑制于包含BMP-RⅠ的1∶1模式的FS-BMP復(fù)合物，故FS能對(duì)BMP配體產(chǎn)生更為廣泛的抑制作用。受這些復(fù)合物的影響，BMP信號(hào)傳導(dǎo)可能因II型受體招募的阻斷而受到抑制。另有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β可誘導(dǎo)FS表達(dá)，而BMPs卻起下調(diào)FS的作用。

4 展 望

綜上所述，F(xiàn)S作為性激素調(diào)節(jié)肽家族的成員，除了抑制FSH分泌以外，還通過與ACT結(jié)合并阻斷其效應(yīng)，從而發(fā)揮更廣泛的生物學(xué)作用，F(xiàn)S通過作為ACT的結(jié)合蛋白和BMP的負(fù)性調(diào)控因子，從而直接或間接地影響著骨骼發(fā)生發(fā)展以及骨重建的過程和結(jié)局。但對(duì)FS的研究還有許多問題有待進(jìn)一步解決，如FS分泌的調(diào)控機(jī)制，在生理、病理中的作用，以及在成骨發(fā)生、發(fā)展中的作用等。

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Follistatin and bone morphogenetic

YAN Xin，CHANG Xin
(Department of Stomatology，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116027，China)

Follistatin(Follistatin，F(xiàn)S)is a class of newly discovered extensive tissue distribution of single-chain glycoprotein.With elements similar to the inhibition of pituitary secretion of follicle stimulating hormone and inhibition，but also can be used as the activin binding protein by blocking its role involved in the regulation of many physiological functions.Follistatin is activated by acting as a hormone binding protein and BMP negative regulatory factors，which affect the occurrence and development of the jaw and the bone remodeling process.This article will focus on the role of the Follistatin the structure，biology，reviewed osteoblasts adjustment mechanism.

follistatin;biological function;osteoblast

Q51

A

1671-7295(2012)04-0400-05

遼寧省教育廳基金項(xiàng)目(05L115)

2012-01-01;

2012-06-06

閆欣(1985-)，女，遼寧大連人，醫(yī)師，碩士研究生。E-mail:yanxin19850821@163.com

常新，教授，博士。E-mail:chang_xin66@yahoo.com.cn