李 炯綜述，唐 博審校

（1.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院胸心血管外科 401120；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血管外科 400010）

靜脈血栓栓塞（VTE）是臨床常見的血管疾病，由于其有較高的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和致死率，已經(jīng)成為一個重要的公共健康問題。約1／3的首發(fā)深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的患者可以在10年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)［1］。VTE生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有助于早期鑒別高?；虻臀５某醢l(fā)和復(fù)發(fā)患者，并采取相應(yīng)的臨床診斷和治療評價。本綜述著重探討一些與VTE有關(guān)的生物標(biāo)志物，包括已明確的D－二聚體、凝血因子Ⅷ，以及新近發(fā)現(xiàn)的P－選擇素、內(nèi)源性凝血酶和有爭議的其他相關(guān)炎性因子。

1 D－二聚體

D－二聚體是一種交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，是凝血酶合成的纖維蛋白凝塊被纖溶酶降解后立即形成的，能全面反映血液凝固及纖維蛋白溶解活性。只要機(jī)體血管內(nèi)有新鮮血栓形成或纖維蛋白溶解過程，D－二聚體含量就會升高。因此，檢測D－二聚體可以作為診斷VTE的一種常用方法，同時也是可疑VTE診斷性治療的可靠評價指標(biāo)。在初篩可疑DVT或PE的各項指標(biāo)中，D－二聚體是公認(rèn)的最佳生物指標(biāo)。若D－二聚體指標(biāo)檢測為陰性，即可安全地排除DVT及PE，可靠性達(dá)95%。若結(jié)合使用不同類型商用的D－二聚體檢測試劑，其陰性預(yù)測值幾乎為100%。然而，由于其缺乏特異性，D－二聚體測定必須結(jié)合其他綜合手段（如臨床評價和影像學(xué)檢查）來確診VTE。

D－二聚體含量升高也可暗示機(jī)體存在高凝狀態(tài)。Douketis等［2］進(jìn)行的一項病例對照研究結(jié)果表明，474例患者初發(fā)DVT后6月內(nèi)其體內(nèi)D－二聚體含量超過正常對照組70%，血栓形成風(fēng)險增加2.2倍。Cushman等［3］開展的以人群為基礎(chǔ)的隊列研究結(jié)果提示，D－二聚體檢測可作為預(yù)測將來發(fā)生VTE的一個獨立危險因素。同時，Verhovsek等［4］進(jìn)行的前瞻性隊列研究表明，D－二聚體還可以作為終止口服抗凝治療的患者預(yù)測VTE復(fù)發(fā)的一個合適隨訪指標(biāo)。Cosmi等［5］測定了無誘因發(fā)生VTE的患者停用口服抗凝藥物后1個月時體內(nèi)D－二聚體的含量，結(jié)果顯示含量在正常水平（≤500ng／mL）的受試者，VTE復(fù)發(fā)的可能性非常低。同樣，Eichinger等［6］報道首次發(fā)生無明顯誘因的和體內(nèi)D－二聚體水平低于250ng／mL的VTE患者，停止口服抗凝藥3周后，VTE的復(fù)發(fā)率極低，2年后VTE的復(fù)發(fā)率僅為3.7%，相對而言，體內(nèi)D－二聚體水平較高的患者復(fù)發(fā)率為11.5%。Soto等［7］研究也證明D－二聚體水平越高，VTE的復(fù)發(fā)風(fēng)險也就越大，尤其是在如Leiden因子或凝血酶原因子變異的先天性血栓形成傾向患者中，其VTE復(fù)發(fā)率為對照組的8.3倍。Palareti［8］進(jìn)行的一項無誘因VTE患者口服維生素K拮抗劑治療的前瞻性干預(yù)研究中，停止抗凝治療后1個月檢測這些患者體內(nèi)D－二聚體含量，發(fā)現(xiàn)結(jié)果正常的患者不需要重新開始抗凝治療，而結(jié)果偏高的患者需要重新開始抗凝治療或者繼續(xù)停止服藥。在平均1.4年的隨訪期中，作者發(fā)現(xiàn)中斷抗凝治療1個月后，D－二聚體較高的患者VTE的復(fù)發(fā)率也明顯增加，但這種風(fēng)險可以通過重新開始抗凝治療降低。從研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在決定抗凝治療持續(xù)時間上D－二聚體可能是一個比較可靠的指標(biāo)，對高水平D－二聚體的患者來說長期抗凝治療是有益的［8］。

因此，D－二聚體含量的測定對診斷疑似VTE病例已成為常規(guī)的參考指標(biāo)，而且還能反映血液的高凝狀態(tài)，并能用于指導(dǎo)預(yù)防VTE復(fù)發(fā)口服抗凝藥物治療的持續(xù)時間。

2 可溶性P－選擇素

P－選擇素是細(xì)胞黏附分子選擇素家族成員之一，其主要存在于血小板的α顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel－Palade小體。在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞激活之后，P－選擇素移位到細(xì)胞表面，其中一部分以可溶解形式釋放到血漿中。P－選擇素通過和自身受體——P－選擇素糖蛋白配體1（PSGL－1）結(jié)合定位于白細(xì)胞。大量研究表明P－選擇素在血液凝固和血栓形成中起重要作用。P－選擇素受體PSGL－1也表達(dá)于血小板，并可介導(dǎo)血小板與血管內(nèi)皮間的相互作用，促進(jìn)纖維蛋白形成及血栓形成。此外，P－選擇素及其受體間的相互作用還可通過一系列機(jī)制誘導(dǎo)促凝狀態(tài)，這些機(jī)制包括激活白細(xì)胞中促凝微粒的生成，上調(diào)單核細(xì)胞組織因子的表達(dá)，誘導(dǎo)磷脂酰絲氨酸的裸化和增加單核細(xì)胞中表層依賴凝血酶的生成等［9］。

新近的研究表明P－選擇素對預(yù)測血栓形成具有重要的臨床意義，可溶性P－選擇素（sP－selectin）含量升高可作為預(yù)測VTE的一個獨立危險因素。Ramacciotti等［10］觀察發(fā)現(xiàn)sP－selectin含量在急性VTE時是升高的。Rectenwald等［11］的研究報告表明急性DVT患者的sP－selectin水平明顯高于對照組，sP－selectin的測定值可用于證實DVT的存在，其敏感性、特異性和安全性和D－二聚體一致。因而，sP－selectin可作為一種評估疑似VTE患者的新的生物標(biāo)志物。

Blann等［12］進(jìn)行的血栓形成傾向研究中，隨訪了89例發(fā)生DVT患者至少6個月的sP－selectin血清含量，結(jié)果顯示這些患者的血清sP－selectin含量明顯高于正常人群。Ay等［13］研究也提示癌癥患者血清sP－selectin含量和發(fā)生VTE風(fēng)險密切相關(guān)。根據(jù)這項研究，與無VTE的癌癥患者相比，伴有VTE的癌癥患者sP－selectin含量更高。

大量的基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)表明sP－selectin是一個具有明顯促凝特性的生物標(biāo)志物，它能夠反映受試者血栓栓塞的狀態(tài)。但是，通過檢測sP－selectin含量來評估VTE風(fēng)險的臨床可行性需要更多的標(biāo)準(zhǔn)化和干預(yù)性試驗來加以完善。

3 炎性細(xì)胞因子

既往大量的研究已經(jīng)證實動脈粥樣硬化，動脈血栓形成與炎癥之間有明顯的聯(lián)系。動脈血栓形成與VTE是否有相同的危險因素還需要更多的實驗加以證實［14］。高齡、肥胖、妊娠、惡性腫瘤以及手術(shù)都是VTE的常見危險因素，同時在這些狀態(tài)下體內(nèi)炎性因子的含量也明顯升高，例如C－反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素（IL）1、6、8、10、12和腫瘤壞死因子（TNF），其中CRP含量升高更加顯著。CRP能誘導(dǎo)單核細(xì)胞合成組織因子，導(dǎo)致外源性凝血途徑的激活從而促使靜脈血栓形成。Fox等［15］評估了CRP含量在VTE診斷中的敏感性和特異性，結(jié)果顯示其敏感性為77%，特異性為66%。因此，CRP測定對VTE診斷的預(yù)測價值并不優(yōu)于D－二聚體。一些病例對照研究進(jìn)一步探討了CRP水平與VTE之間的相互關(guān)系。Kanz等［16］研究發(fā)現(xiàn)，CRP、IL－6等炎性細(xì)胞因子水平與 VTE總是呈正相關(guān)。但在這項研究中，所得數(shù)據(jù)沒有用體質(zhì)量指數(shù)加以校正。在后續(xù)更多的實驗研究中，校正體質(zhì)量指數(shù)后的數(shù)據(jù)顯示，VTE和CRP、IL－6以及CRP、IL－6的基因多態(tài)性沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。在2個大型的前瞻性研究中也沒有找到這些危險因素增加誘發(fā)VTE的證據(jù)。因此，炎性細(xì)胞因子含量升高并不能作為誘發(fā)VTE的獨立危險因素。

4 凝血因子Ⅷ

凝血因子是一組參與凝血過程的血漿因子。關(guān)于各種凝血因子可能誘發(fā)VTE的風(fēng)險已經(jīng)有大量的研究。有學(xué)者［17－18］研究結(jié)果均顯示，Ⅷ因子含量的升高是原發(fā)性VTE的一個危險因素。Guzmán和Salazar［19］研究表明，Ⅷ因子含量的升高也是VTE復(fù)發(fā)的危險因素，但其風(fēng)險的增加不是線性關(guān)系，僅在Ⅷ因子水平超過正常大約230%～250%時呈線性，他報道抗凝治療結(jié)束后2年內(nèi)VTE再發(fā)風(fēng)險接近30%。同樣地，Cosmi等［20］研究報道在中斷抗凝治療后，Ⅷ因子是復(fù)發(fā)性VTE的一個獨立危險因素。

目前認(rèn)為Ⅷ因子的含量是由基因決定的，其中一個主要的決定因素是A、B、O血型系統(tǒng)，非O型血個體比O型血個體的Ⅷ因子含量高。Vormittag等［21］對低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1基因的多態(tài)性進(jìn)行了研究，其結(jié)果顯示此基因不僅與Ⅷ因子含量相關(guān)，還與VTE誘發(fā)風(fēng)險有關(guān)，且并不隨血型和血管性血友病因子含量而變化。

大量的實驗結(jié)果表明Ⅷ因子可以成為一種原發(fā)性和復(fù)發(fā)性VTE誘發(fā)的風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)。然而，由于缺乏適當(dāng)?shù)母深A(yù)試驗來指導(dǎo)抗凝治療的持續(xù)時間，因此，Ⅷ因子對VTE診斷和治療的關(guān)鍵性作用仍然受到廣泛質(zhì)疑。

5 凝血酶

凝血酶是一種由凝血酶前體形成的蛋白質(zhì)水解酶，它能催化纖維蛋白原變成纖維蛋白而促使血液凝固，是凝血過程中的關(guān)鍵酶。凝血酶的生成能夠在血漿中通過熒光顯色被測量出來，并能在TG曲線上標(biāo)示，進(jìn)而推測出各種其他參數(shù)。

Van Veen等［22］報道具有VTE危險因素的一類患者，包括如凝血因子Ⅷ、IX、XI含量升高的患者，蛋白C和S缺乏的患者，X因子R506Q突變的患者，口服避孕藥的女性以及正在進(jìn)行激素替代治療的患者，其凝血酶生成均明顯升高。在Ay等［23］進(jìn)行的對癌癥患者2年隨訪VTE發(fā)生情況的研究結(jié)果顯示，測量凝血酶生成有助于評價癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險。Sonnevi等［24］研究也發(fā)現(xiàn)，凝血酶生成與VTE的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

Hron等［25］研究了VTE復(fù)發(fā)和凝血酶生成峰值的關(guān)系，結(jié)果顯示凝血酶生成峰值低于300nM的患者相對于那些凝血酶生成峰值高于400nM的患者具有更低的復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，凝血酶含量的測定，對預(yù)測VTE的復(fù)發(fā)和指導(dǎo)抗凝的時間具有潛在的臨床應(yīng)用價值。但這還需要更多的臨床實驗來加以驗證。

綜上所述，雖然多種生物標(biāo)志物具有潛在的預(yù)測原發(fā)性或復(fù)發(fā)性VTE發(fā)生的能力，但目前的研究結(jié)果卻不令人滿意，只有D－二聚體廣泛地應(yīng)用于臨床，因此，還需要更多的相關(guān)研究來評估其他生物標(biāo)志物在VTE中的臨床應(yīng)用價值，使其發(fā)揮診斷VTE和指導(dǎo)抗凝治療療程的作用。

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