唐克建

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 天津?qū)氎?301800)

卡尼汀(carnitine)于1905年由兩位俄國科學(xué)家在肌肉提取物中首次被發(fā)現(xiàn)［1］，其化學(xué)名為3－羥基－4－三甲氨基丁酸，有左旋和右旋兩種存在形式，但僅左旋體具有生物活性(L－carnitine)，亦稱為左旋肉堿。左卡尼汀是一種廣泛存在于機(jī)體組織內(nèi)的特殊氨基酸，是哺乳動物能量代謝必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是協(xié)助細(xì)胞中的長鏈脂肪酰輔酶A穿過線粒體內(nèi)膜而進(jìn)入線粒體基質(zhì)內(nèi)進(jìn)行β氧化而產(chǎn)生能量，與機(jī)體的器官、組織代謝密切相關(guān)［2］。隨著對其藥理作用研究的不斷進(jìn)展，左卡尼汀在臨床上的應(yīng)用也日趨廣泛，本文對近年來各相關(guān)學(xué)科對左卡尼汀的臨床應(yīng)用結(jié)合文獻(xiàn)綜述如下。

1 左卡尼汀的藥理作用

左卡尼汀(L－carnitine)是哺乳動物能量代謝的體內(nèi)天然物質(zhì)，由賴氨酸在肝臟合成，對細(xì)胞能量的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)起重要作用。大部分生物體都具有合成左卡尼汀的能力，哺乳動物主要在肝、腎和大腦中合成，心臟和骨骼肌中含量高，大部分以游離狀態(tài)存在，僅少數(shù)為?；癄顟B(tài)，其主要功能是促進(jìn)脂質(zhì)代謝。在缺血、缺氧時，心肌細(xì)胞卡尼汀含量減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酰輔酶A堆積，脂肪酸β氧化障礙，腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)水平下降，細(xì)胞膜和亞細(xì)胞膜通透性升高。堆積的脂酰輔酶A可致膜結(jié)構(gòu)改變，膜相崩解而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。及時補(bǔ)充左卡尼汀，可使堆積的脂酰輔酶A進(jìn)入線粒體內(nèi)，減少其對腺嘌呤核轉(zhuǎn)位酶的抑制，使心臟重新以脂肪酸氧化為主，心肌細(xì)胞內(nèi)能量代謝得以恢復(fù)。左卡尼汀通過線粒體外膜上的卡尼汀脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的卡尼汀脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ作用，使脂酰輔酶A在線粒體酶的作用下進(jìn)行β氧化。左卡尼汀轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪進(jìn)入線粒體的同時，又將β氧化的產(chǎn)物乙?；\(yùn)出線粒體，減少乙?；诰€粒體中與游離脂酰輔酶A的結(jié)合，從而提高線粒體中脂酰輔酶A的水平，有利于脂肪的進(jìn)一步分解。左卡尼汀能調(diào)節(jié)乙酰輔酶A/脂酰輔酶A的比值，從而激活丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的活性，促進(jìn)葡萄糖的代謝。當(dāng)缺乏卡尼汀時，臨床上可出現(xiàn)肌張力減退、肌溶解、肌痙攣、胰島素抵抗、心律失常等。

2 臨床應(yīng)用

2.1 心血管疾病 人類心肌細(xì)胞的主要能量來源為脂肪代謝，約占60%～80%。補(bǔ)充左卡尼汀可通過促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的氧化分解，為心臟提供更充足的能量，具有心肌保護(hù)作用。另外還具有直接正性肌力、擴(kuò)張冠脈、改善血流動力學(xué)等作用。因此可以改善心功能，減少心絞痛發(fā)作，從而降低急性心肌梗死患者的病死率。

2.1.1 心絞痛。心絞痛的發(fā)作主要是由于心肌急劇的、短暫的缺血、缺氧所引發(fā)的臨床綜合征。其發(fā)病原因為冠狀動脈粥樣硬化使血管狹窄或阻塞，或(和)冠狀動脈功能性改變導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死。左卡尼汀通過促進(jìn)心肌細(xì)胞利用脂肪進(jìn)行供能，并參與某些藥物的解毒作用，能保護(hù)缺血心肌，改善心肌能量代謝，增強(qiáng)心肌收縮力，并最大限度地恢復(fù)心臟機(jī)械功能，為細(xì)胞抗心絞痛藥物，對穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛均具有良好的治療作用［3，4］。

2.1.2 心肌梗死。毛毳穎等［5］將76例心肌梗死合并心源性休克患者隨機(jī)分為兩組，兩組常規(guī)治療相同。治療組加用左卡尼汀3g/d靜滴，療程14d，結(jié)果顯示治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)，左卡尼汀對缺血－再灌注心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)，對穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜、挽救瀕臨壞死的心肌細(xì)胞、防止心肌壞死面積的進(jìn)一步擴(kuò)大發(fā)揮了作用，使急性心肌梗死患者的療程癥狀有所減輕，病死率顯著降低，預(yù)后得到了改善。

2.1.3 心力衰竭。心肌細(xì)胞能量代謝失調(diào)是慢性心力衰竭的病理機(jī)制之一，減少過度的心肌能量消耗和改善心肌能量代謝可改善心衰預(yù)后。劉補(bǔ)尚等［6］將臨床確診的慢性心力衰竭患者60例隨機(jī)分為對照組30例和左卡尼汀組30例。對照組應(yīng)用現(xiàn)代心衰標(biāo)準(zhǔn)化的藥物治療方案，左卡尼汀組在心衰的標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療基礎(chǔ)上加用左卡尼汀2g/d，連續(xù)靜脈注射14d，治療結(jié)束后比較每組患者治療前后心率、血壓、心功能分級(NYHA)、腦鈉尿肽(BNP)濃度和6min最大步行距離的變化及兩組間的變化差異。結(jié)果顯示左卡尼汀組治療前后心率減慢，NYHA分級改善，全血BNP濃度降低，6min最大步行距離提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與對照組相比，左卡尼汀治療組NYHA分級、BNP、6min最大步行距離均有進(jìn)一步改善。提示慢性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療方案基礎(chǔ)上加用左卡尼汀能進(jìn)一步提高慢性心衰患者心功能，增加運(yùn)動耐量和改善預(yù)后。

2.1.4 急性病毒性心肌炎。病毒性心肌炎是多種病毒感染引起的心肌實質(zhì)或間質(zhì)的炎癥，表現(xiàn)為細(xì)胞炎性浸潤、變性壞死或間質(zhì)水腫，伴有明顯的心肌代謝障礙和心功能改變。心肌炎時能量代謝紊亂，糾正心肌細(xì)胞能量代謝失衡是治療心肌炎的有效途徑之一。龔正等［7］選擇病毒性心肌炎急性期患者68例，按照入院順序分為兩組:對照組34例給予黃芪注射液、維生素C等常規(guī)藥物治療;觀察組34例在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用左卡尼汀。結(jié)果顯示，觀察組臨床治愈率為70.6%，對照組為47.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);觀察組左室射血分?jǐn)?shù)較對照組顯著改善(P＜0.05)。劉麥葉［8］應(yīng)用左卡尼汀和川芎嗪治療小兒病毒性心肌炎的研究結(jié)果顯示，應(yīng)用左卡尼汀的觀察組總有效率為94.2%，而對照組總有效率為74.2%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明左卡尼汀參與心肌脂肪代謝過程，改善心肌能量代謝，發(fā)揮保護(hù)受損心肌的作用，能明顯提高治療病毒性心肌炎的臨床療效。

2.2 腎臟疾病

2.2.1 腎性貧血。腎性貧血是由多種機(jī)制所致，促紅細(xì)胞生成素(EPO)分泌的相對或絕對不足以及紅細(xì)胞壽命的縮短是慢性腎衰竭腎性貧血的主要原因，左卡尼汀的缺乏是紅細(xì)胞壽命縮短的主要原因之一，且與EPO抵抗及血液透析患者的營養(yǎng)不良有關(guān)。左卡尼汀可以維護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，與EPO聯(lián)用治療腎性貧血可以改善慢性腎病患者EPO的治療效果，提高EPO的療效，可以減少 EPO 的用量［9，10］。

2.2.2 急性腎功能衰竭。龍濤［11］將急性腎功能衰竭患者82例隨機(jī)分為治療組和對照組，其中治療組42例，對照組40例。對照組給予常規(guī)治療;治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左卡尼汀，療程7d。結(jié)果顯示，兩組的血肌酐、尿素氮、腎小球濾過率、24h尿量變化經(jīng)治療后均有好轉(zhuǎn)，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);治療組治療后優(yōu)于對照組(P ＜0.05);同時，治療組治療后在少尿總時間、少尿持續(xù)時間及尿蛋白恢復(fù)時間方面均較對照組明顯縮短。差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明在常規(guī)治療急性腎功能衰竭基礎(chǔ)上加用左卡尼汀，可有效改善腎功能，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，對于急性腎功能衰竭患者具有重要的治療價值。

2.2.3 血液透析相關(guān)性低血壓。血液透析相關(guān)性低血壓(IDH)是血液透析最常見急性并發(fā)癥之一，發(fā)生率約30% ～40%，患者常出現(xiàn)肌肉痙攣、頭昏、乏力、惡心、嘔吐甚至昏迷癥狀，嚴(yán)重影響了透析的充分性及患者的生活質(zhì)量。維持性血透患者因攝入減少、腎臟合成能力下降及透析清除，普遍存在肉堿缺乏。肉堿缺乏可使脂酰輔酶A得不到氧化，引起心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸積聚，對細(xì)胞功能產(chǎn)生毒副作用，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)能量缺乏，從而使心臟功能下降，而心功能減弱和低血壓呈一定的相關(guān)性。通過補(bǔ)充左卡尼汀，可改善心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)，從而改善心臟功能，減少低血壓的發(fā)生。羅燕萍［12］將18例反復(fù)發(fā)生透析相關(guān)性低血壓的維持性血液透析患者使用空白對照、低溫透析、左卡尼汀以及聯(lián)合左卡尼汀和低溫透析4種方式治療，通過自身前后對照研究，比較血壓、臨床低血壓相關(guān)癥狀、透析相關(guān)性低血壓發(fā)生次數(shù)及低血壓干預(yù)次數(shù)。結(jié)果4組患者透析前血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，透析中3個治療組的最低血壓均顯著高于對照組(P＜0.001或0.01或0.05)，治療組透析后血壓高于對照組。透析相關(guān)性低血壓發(fā)生次數(shù)及透析相關(guān)性低血壓干預(yù)次數(shù)在3個治療組均顯著低于對照組(P均＜0.05)，聯(lián)合治療組最低血壓明顯高于左卡尼汀組和低溫透析組(P均＜0.05)，未發(fā)現(xiàn)透析患者原有心臟病癥狀的惡化，表明左卡尼汀和低溫透析可顯著降低透析相關(guān)性低血壓發(fā)生率，改善透析相關(guān)性低血壓相關(guān)癥狀，兩者聯(lián)用可進(jìn)一步提高療效，無明顯不良反應(yīng)。

2.2.4 改善腹膜透析患者的營養(yǎng)狀況。持續(xù)性不臥床腹膜透析(CAPD)是治療終末期腎功能衰竭(CRF)的有效手段之一。目前隨著腹膜透析操作技術(shù)的改進(jìn)，以往最突出的感染問題日漸減少，而營養(yǎng)不良問題卻明顯突出，它不僅影響透析患者的生活質(zhì)量，而且也是合并癥增加的一個重要因素。肉堿缺乏是引起CAPD患者營養(yǎng)不良的一個重要因素。持續(xù)不臥床腹膜透析患者體內(nèi)肉堿缺乏已經(jīng)證實。由于肉堿缺乏，可引起體內(nèi)脂肪酸積聚，對細(xì)胞功能產(chǎn)生不良反應(yīng)，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)能量缺乏，出現(xiàn)貧血和營養(yǎng)不良等各種臨床癥狀，患者表現(xiàn)為精神不振、食欲差、透析后疲乏無力、肌肉痙攣等。補(bǔ)充左卡尼汀可改善腹膜透析患者肉堿缺乏的相關(guān)并發(fā)癥，改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)［13，14］。

2.3 糖尿病

2.3.1 糖尿病腎病。糖尿病腎病是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，同時也是終末期腎病的重要原因，而糖尿病代謝紊亂如高脂血癥，是造成蛋白尿的重要環(huán)節(jié)，同時也造成腎臟的不可逆損害。孫曄萍等［15］將30例早期糖尿病腎病患者隨機(jī)分為兩組，對照組予以常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左卡尼汀2.0g/d，連續(xù)應(yīng)用14d，結(jié)果治療組24h尿蛋白及白蛋白排泄率明顯降低(P＜0.05)。提示在糖尿病腎病的早期階段，左卡尼汀可以通過調(diào)節(jié)脂類代謝，改善糖尿病患者的脂肪代謝紊亂而起到保護(hù)糖尿病患者腎臟的功能，對早期的糖尿病腎病的治療有確切的療效。

2.3.2 糖尿病足。李麗疆等［16］將48例確診為糖尿病足的患者隨機(jī)分為西藥常規(guī)治療組(常規(guī)組)和左卡尼汀綜合治療組(左卡尼汀組)，結(jié)合下肢動脈彩色多普勒、血液流變學(xué)及潰瘍愈合狀況評價臨床療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后上述指標(biāo)均有不同程度的改善，左卡尼汀組較常規(guī)組治療后下肢動脈血流明顯加快(P ＜0.01);血液黏度明顯下降(P ＜0.01);足部癥狀明顯緩解，表明左卡尼汀能夠明顯改善糖尿病足血運(yùn)及局部營養(yǎng)代謝狀況。

2.4 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝(NAFL)現(xiàn)已成為我國常見的慢性肝病之一，嚴(yán)重危害人民健康。左卡尼汀參與脂肪酸的氧化，可將長鏈脂肪酸從胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體內(nèi)膜，進(jìn)行β氧化，加強(qiáng)過氧化物酶的氧化，產(chǎn)生ATP供能，使脂肪利用增加，從而減少肝臟的脂質(zhì)沉積。同時，左卡尼汀可以保持線粒體內(nèi)乙酰輔酶A/輔酶A的比值穩(wěn)定，減輕高濃度乙?；鶎?xì)胞的毒化作用，從而減輕肝細(xì)胞的損傷［17］。崔嵐等［18］應(yīng)用左卡尼汀治療非酒精性脂肪肝79例，顯效64例(81.0%)，有效9例(11.4%)，總有效率 92.4%，無效 6 例(7.6%)，效果明顯優(yōu)于非諾貝特?；颊弑彼岚被D(zhuǎn)移酶(ALT)、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)和總膽固醇(Tc)均有不同程度下降，表明補(bǔ)充外源性左卡尼汀可以為肝細(xì)胞修復(fù)和再生提供所需要的能量，減輕肝臟脂肪變性，改善肝功能。

2.5 減輕蒽環(huán)類化療藥物所致的心臟毒性 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性包括急性心肌損傷和慢性心功能所害。范毅敏等［19］將60例具有蒽環(huán)類抗腫瘤藥物所致心臟毒性表現(xiàn)的白血病或非霍奇金淋巴瘤患兒分為治療組及對照組，各30例，治療組予左卡尼汀50mg/(kg﹒d)治療，對照組予常規(guī)治療(大劑量維生素C、維生素E、泛癸利酮)，兩組療程均為14d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與治療前比較，兩組治療后的心肌酶水平均明顯下降(P＜0.01)，治療組治療后的心電圖及肌鈣蛋白Ⅰ異常的改善情況亦優(yōu)于對照組。顧漢民等［20］將48例使用紫杉醇藥物的腫瘤患者隨機(jī)分為兩組，觀察組予以左卡尼汀治療，對照組予以常規(guī)治療，觀察組心律失常發(fā)生率和肌酸激酶同工酶明顯降低(P＜0.05)，心率變異性時域及頻域指標(biāo)分析較對照組明顯升高(P＜0.05)，說明對于紫杉醇引起的心臟毒性，左卡尼汀對其改善程度較常規(guī)治療明顯。

2.6 男性不育癥 少弱精子癥是男性不育的一個重要病因，多種因素可導(dǎo)致其發(fā)生。近年來研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀在附睪內(nèi)濃度是血清的上千倍，為人體肉堿含量最高的器官，參與了精子的運(yùn)動和成熟過程。在附睪中生成的精子沒有運(yùn)動和受精能力，必須在附睪中發(fā)育成熟。附睪精子主要依靠長鏈脂肪酸和磷脂在線粒體內(nèi)β氧化供能，左卡尼汀作為脂肪酸代謝的重要輔助因子，參與精子的能量代謝，為精子運(yùn)動提供能量，另外，左卡尼汀不僅參與精子能量代謝，還可以對抗活性氧(ROS)所致的氧化損傷［21］，ROS產(chǎn)生過多引起的氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致男性不育。左卡尼汀作為一種有效的抗氧化物質(zhì)，可阻止ROS產(chǎn)生，清除自由基［22］，保護(hù)精子細(xì)胞免遭氧化損傷，可明顯改善患者的精子活力。王亞軒等［23］選擇男性少弱精子癥患者103例，將其隨機(jī)分為三組，A組為左卡尼汀及他莫昔芬聯(lián)合治療組;B組為左卡尼汀治療組;C組為他莫昔芬治療組。治療前及治療后3個月時對所有病例均進(jìn)行患者精液參數(shù)分析，同時了解配偶妊娠率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果:與治療前相比，A組患者治療后精子密度及前向運(yùn)動精子百分率均明顯提高(P＜0.01);B組患者治療后前向運(yùn)動精子百分率明顯提高(P＜0.01)，精子密度雖有一定提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);C組患者治療后精子密度明顯提高(P＜0.01)，但前向運(yùn)動精子百分率與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療3個月后女方妊娠者A組明顯高于B組和C組，治療期間所有患者均未見明顯不良反應(yīng)。提示左卡尼汀可明顯提高精子的前向運(yùn)動能力，用于少弱精子癥患者的治療，安全有效。

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