賈中驕，尹 希（綜述），史海水（審校）

（1.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室，河北石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院功能科，河北石家莊 050011 3.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，河北石家莊 050017）

·綜 述·

中樞神經(jīng)系統(tǒng)長鏈非編碼RNA的研究進(jìn)展

賈中驕1，尹 希（2綜述），史海水3*（審校）

（1.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室，河北石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院功能科，河北石家莊 050011 3.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，河北石家莊 050017）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)；RNA，未翻譯；精神病；綜述文獻(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是一個非常復(fù)雜的生物系統(tǒng)，包含由不同類型的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞整合形成的動態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級認(rèn)知和行為學(xué)功能。表觀遺傳修飾主要包括基因組DNA特定位點的甲基化以及組蛋白修飾等，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、應(yīng)激反應(yīng)、可塑性，甚至某些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。這種共價修飾調(diào)節(jié)需要多種酶、蛋白復(fù)合物以及分子腳手架等的有序參與，但具體的作用機(jī)制不清。非蛋白編碼RNA（non-prtein-coding RNA，ncRNA）主要包括核糖體RNA（ribosomal RNA，rRNA）、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transfer RNA，tRNA）、microRNA（miRNA）、小干擾 RNAs（small interfering RNA，siRNA）、PIWI相互作用RNA（PIWI-interacting RNAs，PiRNA）以及長鏈非編碼RNA（long non-protein-coding RNA，lncRNA）等［1］。ncRNA的表達(dá)具有典型的時空特異性和環(huán)境敏感性，參與了表觀遺傳調(diào)節(jié)中的分子募集，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ncRNA在大腦發(fā)育、神經(jīng)干細(xì)胞維持、神經(jīng)元發(fā)生、膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生、應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)態(tài)、突觸和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的連接和可塑性等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，引起了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注［2］。目前針對ncRNAs的研究集中在miRNA的與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系研究，對lncRNAs的研究相對較少。

1 lncRNAs簡介

lncRNAs是在小鼠全長互補(bǔ)DNA文庫的高通量測序分析中被描述出來的一類新的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，最初被認(rèn)為是由于轉(zhuǎn)錄過程中RNA聚合酶的低保真度所致。lncRNAs長度超過200nt、沒有或少有編碼蛋白能力，分布在細(xì)胞核和（或）細(xì)胞質(zhì)中［3］。lncRNA是表達(dá)量最豐富的一類ncRNA，起初被認(rèn)為是不具有生物學(xué)功能的轉(zhuǎn)錄副產(chǎn)物。研究［4］表明，lncRNA在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，作用模式與其定位［細(xì)胞核和（或）細(xì)胞質(zhì)］有關(guān)。哺乳動物的lncRNAs位于基因組內(nèi)長的基因間區(qū)，基因組序列往往被分隔為許多不同的編碼和非編碼部分，以正義或反義方向轉(zhuǎn)錄，包含蛋白編碼基因在內(nèi)的正義和反義轉(zhuǎn)錄物常形成重疊交織的網(wǎng)狀轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。lncRNAs的一級結(jié)構(gòu)普遍缺乏保守性或僅具有低保守性，而二級結(jié)構(gòu)具有保守性［5］。此外，和成熟的mRNA結(jié)構(gòu)相似，某些lncRNAs還具有帽子結(jié)構(gòu)和多聚腺苷酸尾巴結(jié)構(gòu)以及經(jīng)歷相似的轉(zhuǎn)錄后剪接修飾。

2 lncRNAs的功能

lncRNAs在脊椎動物（小鼠、大鼠、人等）和無脊椎動物（線蟲、果蠅等）具有表達(dá)。很多l(xiāng)ncRNA在生物發(fā)育的某些階段產(chǎn)生，具有組織或細(xì)胞特異性，其功能涉及染色體結(jié)構(gòu)動態(tài)變化、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)組成、基因組印記、劑量補(bǔ)償效應(yīng)等眾多過程［6-7］。lncRNAs作用機(jī)制相對復(fù)雜，可在靶基因表達(dá)的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［8］。

2.1 lncRNAs的表觀遺傳調(diào)節(jié)：lncRNAs在表觀遺傳學(xué)修飾中扮演了重要角色?？梢酝ㄟ^表觀遺傳修飾改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，沉默或激活部分基因的表達(dá)，特別在胚胎發(fā)育階段，lncRNAs參與可遺傳的等位基因后期的表達(dá)沉默、表觀性狀的維持，這對于多細(xì)胞動物的正常發(fā)育和細(xì)胞分化至關(guān)重要。lncRNAs可通過直接與染色質(zhì)結(jié)合并募集作用因子發(fā)揮其作用，也可通過組蛋白修飾導(dǎo)致靶基因沉默，還能通過募集染色質(zhì)修飾抑制因子來參與等位基因的特異性沉默［8］。

細(xì)胞核內(nèi)的lncRNAs與染色質(zhì)在空間上鄰近，使得這些lncRNA與其靶基因直接結(jié)合并誘導(dǎo)其沉默成為可能。盡管沒有得到充分的證據(jù)證實，系列研究結(jié)果支持這一觀點［9］，如X染色體特異性是或轉(zhuǎn)錄物（X inactivation-specific transcript，Xist）lncRNAs對于哺乳動物雌性個體細(xì)胞的X染色體失活必不可少。熒光原位雜交實驗顯示Xist lncRNAs信號幾乎覆蓋了整個 X染色體，小鼠胎盤 Air lncRNA可以結(jié)合到Slc22a3基因的啟動子區(qū)，招募H3K9組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 G9a，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄沉默。lncRNAs與靶基因的結(jié)合可通過表觀遺傳方式改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，也可以通過物理結(jié)合DNA并成為染色質(zhì)的組成成分，從而影響染色質(zhì)的構(gòu)象。這種結(jié)合可能有利于穩(wěn)定染色質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，或有利于非組蛋白與染色質(zhì)的結(jié)合。哺乳動物中，PcG蛋白質(zhì)可以結(jié)合并沉默上千基因，而三胸節(jié)類（trithorax group，TrxG）蛋白質(zhì)則能夠維持基因的活化狀態(tài)，它們與目標(biāo)位點的結(jié)合也均是由lncRNA指導(dǎo)。而在酵母IMD2和URA2基因位點，蛋白質(zhì)編碼基因和lncRNA基因具有相同的啟動子，上游lncRNA基因可以通過競爭轉(zhuǎn)錄因子，抑制下游蛋白質(zhì)基因的表達(dá)。

組蛋白修飾研究［10］表明，Air lncRNA對其基因簇中的基因具有調(diào)節(jié)功能。三甲基化組蛋白H3K9me3位于靶基因Slc22a3的啟動子區(qū)，Air與其存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。在依賴Kcnq1ot1沉默的基因啟動子區(qū)富集H3K27me3和H3K9me3，H3K27me3的修飾作用依賴于Kcnq1ot1。提示不同lncRNA通過組蛋白修飾發(fā)揮沉默機(jī)制存在一定差異。

募集染色質(zhì)修飾因子是多數(shù)lncRNA的功能，lncRNA的表觀遺傳修飾可通過募集染色質(zhì)修飾抑制因子實現(xiàn)［11］。近40%表達(dá)的lncRNAs與抑制染色質(zhì)修飾因子如多梳抑制復(fù)合體 2（ polycomb repressive complex 2，PRC2）、RE1沉默轉(zhuǎn)錄因子共抑制因子（ corepressor for RE1 silencing transcription factor CoREST）存在物理上的結(jié)合，并有可能抑制位于反式作用元件上的靶基因。組蛋白修飾調(diào)節(jié)因子G9a（H3K9組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶），參與了Kcnq1ot1 lncRNA的沉默機(jī)制。Air lncRNAs與G9a分子能相互作用，Air lncRNAs參與父源Slc22a3啟動子上與G9a的連接作用，而Kcnq1ot1可與G9a、Ezh2以及Suz12發(fā)生免疫共沉淀，后兩者屬PRC2家族，并且參與調(diào)解H3K27甲基化。

2.2 lncRNAs與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)：細(xì)胞核中的lncRNA除了可以通過表觀遺傳修飾基因表達(dá)外，也可通過其他方式在轉(zhuǎn)錄水平對靶基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。lncRNAs可以作為直接調(diào)控因子、共調(diào)控因子等，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合體的形成實現(xiàn)對靶基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控［12］。這種調(diào)控作用可干擾靶基因的轉(zhuǎn)錄（如酵母Srg1 lncRNA）或促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄（如人的β-球蛋白基因上游的 lncRNA）。在轉(zhuǎn)錄后水平，lncRNAs可與mRNAs序列形成RNA二聚體，掩蔽與轉(zhuǎn)錄加工有關(guān)的位點，以此來調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平的剪切、拼接、翻譯等過程產(chǎn)生不同的剪切形式。lncRNA也可通過與蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈，進(jìn)一步在 Dicer酶作用下產(chǎn)生內(nèi)源性的siRNA，調(diào)控基因的表達(dá)水平。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)lncRNAs與疾病發(fā)生

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點，ncRNAs與復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系研究引起關(guān)注［7］。盡管對其具體的致病機(jī)制不甚清楚，人類的很多疾病都和lncRNA的表達(dá)異常相關(guān)，如白血病、結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞、牛皮癬、冠心病、糖尿病等。動物腦組織中l(wèi)ncRNAs呈現(xiàn)高表達(dá)的特性也提示其可能參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。lncRNAs廣泛參與了視網(wǎng)膜發(fā)育、神經(jīng)細(xì)胞的分化和增殖，以及突觸可塑性調(diào)節(jié)，與阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）、睡眠障礙、精神分裂癥、自閉癥、成癮等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。

3.1 lncRNAs與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)疾?。簂ncRNAs與涉及基因組印跡的神經(jīng)發(fā)育異常疾病有關(guān)，包括Prader-Willi綜合征（Prader-Willisyndrome，PWS）、Angelman綜合征（angelman syndrome，AS）等。很多父源 lncRNA的表達(dá)來源于基因印記簇［13］。其中一部分作為作為snoRNA的前體間接地發(fā)揮表觀遺傳調(diào)節(jié)，另外一部分lncRNAs可直接參與基因印記簇中基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。母源表達(dá)的Ube3a是AS發(fā)生的候選基因，Ube3a-as是Ube3a基因的反義轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，提示Ube3a-as可能沉默父源Ube3a基因的表達(dá)，衍生于PWS-AS的lncRNA定位于細(xì)胞核，并通過動態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞核結(jié)構(gòu)來參與調(diào)控基因表達(dá)。

lncRNA會影響脆性X染色體綜合征（fragile X syndrome FXS）、脆性X染色體相關(guān)的震顫和共濟(jì)失調(diào)綜合征（fragile X-associated tremor and ataxia syndrome FXTAS）的發(fā)生發(fā)展。兩者分別是由于蛋白編碼基因FMR1的突變和前突變所致。FMR4是靈長類特異的lncRNA，與FMR1基因共享雙向啟動子。和FMR1相似，F(xiàn)MR4在FXS患者中也被沉默，利用siRNA技術(shù)下調(diào)FMR4并不影響FMR1表達(dá)，提示FMR1并非是FMR4的惟一靶標(biāo)，而過表達(dá)上調(diào)FMR4會顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖。進(jìn)一步表明lncRNA功能的復(fù)雜性。

lncRNA還可能參與了Down′s綜合征（Down′s syndrome，DS）的病理過程。NRON lncRNA介導(dǎo)了激活 T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）這類轉(zhuǎn)錄因子的核轉(zhuǎn)位。利用DSCR1和DYRK1A基因異常表達(dá)可協(xié)同阻止NFAT的核轉(zhuǎn)位，引起NFATc活性降低，在模型動物上可誘導(dǎo)DS的一些病癥。

3.2 lncRNAs與神經(jīng)退行性疾?。篈D是一類以認(rèn)知功能障礙為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。β淀粉樣蛋白（amyloidβ，Aβ）的過度生成被認(rèn)為是其最重要的致病機(jī)制。β淀粉樣前體蛋白裂解酶1（βsite amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1，BACE1）催化淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）生成Aβ。人神經(jīng)系統(tǒng)中可表達(dá)產(chǎn)生的兩類lncRNAs可影響AD的發(fā)生發(fā)展。一類是lncRNAs（ BC200），BC200在正常老人新皮質(zhì)組織中的表達(dá)會隨著年齡的增長而下降，在AD患者的受累腦組織中，BC200的表達(dá)量顯著增高，并且其表達(dá)量與患病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。BC200的亞細(xì)胞定位在AD病程的晚期也發(fā)生了改變。BC200的變異表達(dá)和非正常定位導(dǎo)致了 AD的發(fā)生和病程的進(jìn)展，但BC200與AD發(fā)生的因果關(guān)系尚待證實［14］。另一種IncRNA是β分泌酶-1（beta-secreatse-1，BACE1）基因反義鏈轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（BACE1 antisense transcript，BACE1-AS），BACE1 AS能夠在細(xì)胞各種外界壓力刺激條件下，與BACE1mRMA形成RNA復(fù)合體來防止BACE1mRNA受到核酸酶的降解，從而增加BACE1mRNA的穩(wěn)定性，導(dǎo)致更多的β淀粉樣蛋白累積，且促進(jìn)更多BACE1-AS的表達(dá)，這個正反饋循環(huán)最終加速AD的發(fā)展。利用BACE1-AS特異的 siRNA降低 BACE1-AS的表達(dá)后，BACE1 mRNA與β淀粉樣蛋白的表達(dá)水平也同時下降，這就表明BACE1-AS是一個較理想的治療AD的藥物靶點［15］。此外，lncRNA也與脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮測索硬化、杭廷頓病等疾病發(fā)生密切相關(guān)［16］。

3.3 lncRNA與神經(jīng)免疫性疾?。憾喟l(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一類復(fù)雜的自身免疫性疾病。免疫病理性研究［17］發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞活性異常與MS的發(fā)病有關(guān)。小鼠 CD8+T細(xì)胞來源的lncRNAs在T細(xì)胞分化與活化的過程中動態(tài)表達(dá)。Tmevpg1是一類可能參與MS病理過程的lncRNA，它存在于人和小鼠的免疫細(xì)胞，是細(xì)胞因子基因簇的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。小鼠中Tmevpg1控制鼠腦脊髓炎病毒（Theiler′s murine encephalomyelitis virus，TMEV）感染的持續(xù)。值得注意的是，由于能引起伴隨少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡和軸突變性的長期炎性脫髓鞘，TMEV感染常用于制備MS動物模型。

3.4 lncRNA與神經(jīng)精神疾?。撼伺c神經(jīng)發(fā)育相關(guān)疾病、神經(jīng)退行性疾病以及神經(jīng)免疫疾病外，lncRNAs還與多種精神疾病存在關(guān)聯(lián)。DISC基因座可表達(dá)DISC1蛋白和DISC2 lncRNA。DISC基因組定位改變與精神分裂癥、雙相情感障礙、重性抑郁癥、自閉癥等的發(fā)生風(fēng)險高度相關(guān)。DISC2存在于DISC1的互補(bǔ)鏈上，兩者存在部分重疊，轉(zhuǎn)錄方向相反，提示DISC2可能參與了DISC1的表達(dá)調(diào)節(jié)，后者可參與包括胚胎期和成年神經(jīng)發(fā)生在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的調(diào)節(jié)。

應(yīng)用高通量測序技術(shù)，Michelhaugh等［18］對海洛因成癮者和正常人伏隔核腦區(qū)lncRNAs進(jìn)行了檢測分析，鑒別出 5條在成癮者伏隔核上調(diào)的lncRNA，提示lncRNA可能參與了藥物成癮過程?；诙ㄎ挥谏窠?jīng)系統(tǒng)相關(guān)基因簇的特點，Soshnev等［19］對 yar lncRNA的功能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn) yar lncRNA可通過影響mRNA的穩(wěn)定以及在翻譯水平調(diào)節(jié)果蠅睡眠行為。lncRNA也可能在動物睡眠行為以及睡眠障礙相關(guān)疾?。ń箲]、抑郁癥等）發(fā)生中發(fā)揮作用，需實驗進(jìn)一步驗證。

4 展 望

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的lncRNAs具有重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能，與多種疾病發(fā)生、發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。但是，與眾多編碼蛋白的基因功能研究相比，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是一些主要精神疾?。ㄒ钟舭Y、焦慮、成癮等）發(fā)病過程中l(wèi)ncRNA的功能與作用機(jī)制還不得而知，主要包括：①在疾病發(fā)生過程中都有哪些lncRNA發(fā)生了變化；②這些變化的lncRNA在疾病發(fā)生過程中發(fā)揮何種分子生物學(xué)功能；③疾病特異性相關(guān)的lncRNA的亞細(xì)胞定位是否發(fā)生改變；④正常和疾病狀態(tài)下lncRNA的穩(wěn)定性如何。通過建立合適的動物模型，綜合運(yùn)用高通量篩選、測序技術(shù)和生物信息學(xué)、分子生物學(xué)方法，挖掘和疾病發(fā)病密切相關(guān)的lncRNA，進(jìn)一步對其功能和作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，這不僅僅會豐富對lncRNAs這一神秘RNA分子的認(rèn)識，也為重大神經(jīng)精神疾病發(fā)病機(jī)制研究和開發(fā)以RNA為靶點的新型藥物拓寬思路。

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（本文編輯：劉斯靜）

R338.2

A

1007-3205（2012）09-1102-04

2012-02-16；

2012-06-10

賈中驕（1982-），男，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院助理實驗師，醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事神經(jīng)精神疾病發(fā)生機(jī)制研究。

*通訊作者。E-mail：shshhdsh@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.09.047