常紅云 王曉鵬

腦血管病是我國(guó)常見(jiàn)病、多發(fā)病，近年來(lái)發(fā)病率在原來(lái)基礎(chǔ)較高水平上有繼續(xù)上升的趨勢(shì)，我國(guó)現(xiàn)有腦血管病患者700萬(wàn)余，每年新發(fā)病約以200萬(wàn)左右的速度上升，其中腦梗死患者占約半數(shù)以上［1］。而中青年(16～45歲)腦梗死患者逐漸增多，且有年輕化趨勢(shì)。腦梗死是以腦部血流中斷引起的神經(jīng)功能缺損為表現(xiàn)的腦部疾病，目前已成為人類社會(huì)的主要死因之一，由于其具有發(fā)病率高、致殘率高和病死率高的特點(diǎn)，為家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。國(guó)內(nèi)外許多專家學(xué)者對(duì)腦梗死的危險(xiǎn)因素做了大量的研究，其中有一些因素是不能認(rèn)為控制的，如年齡、性別、種族及腦卒中的家族史，還有一些危險(xiǎn)因素是可以干預(yù)的，也是我們經(jīng)常關(guān)注的，如:吸煙、酗酒、高血壓、心臟病、高脂血癥、肥胖等。研究發(fā)現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、抗心磷脂抗體(antipho spholipid antibody，ACA)水平在腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程也起到了一定的作用。腦血栓形成是腦動(dòng)脈主干或其分支粥樣硬化導(dǎo)致血管增厚、管腔狹窄和血栓形成，引起腦局部血流減少或供血中斷，腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致軟化壞死，出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。血栓形成性腦梗死占全部腦梗死的60%～80%，而90%的血栓形成性腦梗死都是由動(dòng)脈粥樣硬化引起的，動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊在受到刺激時(shí)發(fā)生破裂，釋放一系列細(xì)胞因子從而激活血小板，導(dǎo)致了腦血栓的形成。

1 CRP及ACA的生物學(xué)特性

1．1 CRP CRP是一種血清β球蛋白，主要由肝臟合成。CRP主要經(jīng)肝臟代謝，基線CRP濃度一般不隨時(shí)間或季節(jié)而發(fā)生周期性變化［2，3］;當(dāng)急性腦梗死、急性心肌梗死、感染及外科手術(shù)時(shí)，會(huì)受到白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等細(xì)胞因子的刺激，使CRP合成速率迅速增加，并大量釋放入血，使血漿CRP水平達(dá)正常值的20～50倍。血漿CRP一般在組織損傷4～8 h后開(kāi)始升高，48 h內(nèi)達(dá)到峰值。當(dāng)致病因素消除后，CRP血漿濃度也隨之下降，并在2周左右逐漸恢復(fù)至正常水平。

1．2 ACA ACA是一種以內(nèi)皮細(xì)胞膜和血小板上帶負(fù)電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體?？沽字贵w(antiphospholipid antibody，APL)是異質(zhì)性抗體族中的一種，包括狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)、抗 β2 糖蛋白Ⅰ抗體(β2GP1)和 ACA。當(dāng)APL陽(yáng)性加上動(dòng)脈或靜脈血栓形成時(shí)，就構(gòu)成抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)。ACA能識(shí)別細(xì)胞上帶負(fù)電荷的各種磷脂成分，是抗磷脂抗體綜合征的標(biāo)志性抗體，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、自發(fā)性流產(chǎn)、血小板減少等自身免疫性疾病中具有陽(yáng)性意義。Harris等［4］研究發(fā)現(xiàn)ACA主要包括IgA、IgG和IgM三種類型，在參與自身免疫反應(yīng)的過(guò)程中，按照變化的強(qiáng)弱依次為IgG、IgM、IgA。

2 CRP、ACA與腦梗死

2．1 CRP與腦梗死 CRP是一個(gè)無(wú)特異性的炎性標(biāo)志物，其濃度上升提示機(jī)體許多炎性反應(yīng)事件的發(fā)生。CRP不僅是反映機(jī)體炎癥的血清學(xué)敏感指標(biāo)，缺血性神經(jīng)元壞死的病理學(xué)過(guò)程有CRP的參與，從而促進(jìn)了腦動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。

2．1．1 CRP與動(dòng)脈粥樣硬化:動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死最常見(jiàn)的病因，CRP是一種促炎因子，參與了動(dòng)脈粥樣硬化的起始、形成及發(fā)展的全過(guò)程，與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及其預(yù)后密切相關(guān)。CRP通過(guò)參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、演變及發(fā)展［5］，從而導(dǎo)致了腦梗死的發(fā)生。

2．1．1．1 CRP可促使內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管細(xì)胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、E 選擇素、平滑肌細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesionmolecule-1，ICAM-1)、胞漿素等炎性介質(zhì)，從而介導(dǎo)白細(xì)胞黏附和浸潤(rùn)，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展;CRP可以增高單核細(xì)胞趨化蛋白表達(dá)，促使單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，且具有促凝血作用;CRP可使前列環(huán)素及其代謝物的表達(dá)受到抑制，使一氧化氮合酶的活性提高，AngⅡ1型受體的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，進(jìn)而促進(jìn)腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成;IL-8可被CRP誘導(dǎo)釋放，從而加速嗜中性粒細(xì)胞等噬菌細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮參與炎性反應(yīng)，并激活單核細(xì)胞，促使其黏附于內(nèi)皮;基質(zhì)金屬蛋白(MMPs)-1的表達(dá)可被CRP提高，進(jìn)而促使膠原纖維Ⅰ、Ⅲ降解，參與腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成;CRP通過(guò)調(diào)理低密度脂蛋白(LDL)，促使其被泡沫細(xì)胞所攝取，促進(jìn)腦動(dòng)脈粥樣硬化的演變和發(fā)展;CRP可以增高纖溶酶原激活物抑制物表達(dá)，纖維蛋白溶解被抑制，促進(jìn)了腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，促進(jìn)血栓形成。

2．1．1．2 通過(guò)組織因子的表達(dá)可以使CRP水平增高，進(jìn)而影響凝血纖溶機(jī)制。腦梗死急性期CRP升高的患者，其凝血纖溶系統(tǒng)活性及血小板聚集功能比CRP水平明顯增高，CRP水平升高與凝血纖溶系統(tǒng)及血小板功能的激活存在相關(guān)性;CRP可以增高纖溶酶原激活物抑制物表達(dá)，纖維蛋白溶解被抑制，促進(jìn)了腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，促進(jìn)血栓形成。

2．1．1．3 CRP可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)，在腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，CRP的mRNA含量是正常動(dòng)脈血中的10倍。CRP可以激活經(jīng)典的補(bǔ)體激活途徑，血管內(nèi)皮細(xì)胞能被活化的補(bǔ)體成分所激活，介導(dǎo)白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞中滾動(dòng)、黏附和滲出，血管內(nèi)皮細(xì)胞被補(bǔ)體激活后具有多種生物學(xué)功能，它可以通過(guò)參與炎性反應(yīng)，引起內(nèi)膜增厚和粥樣斑塊的破裂，調(diào)節(jié)血管通透性以及血管黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)凝血。CRP通過(guò)激活補(bǔ)體途徑參與炎性反應(yīng)和組織損傷，促進(jìn)血栓形成。

2．1．2 CRP與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后及復(fù)發(fā):國(guó)內(nèi)外大量研究證明，正常人CRP水平越高，未來(lái)發(fā)生腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也就越大。CRP水平的高低與腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度、病情發(fā)展和預(yù)后直接相關(guān)，病情嚴(yán)重、大面積病灶的腦梗死急性期患者CRP水平較病情較輕、小面積梗死灶的腔隙性腦梗死患者明顯升高，CRP水平可作為腦血管疾病病情的監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)腦血管疾病預(yù)后的重要指標(biāo)［6］。一項(xiàng)內(nèi)科醫(yī)師健康調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)CRP水平檢測(cè)能夠預(yù)測(cè)未來(lái)發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。喬興茂等［7］研究就認(rèn)為腦梗死超早期CRP大于12 mg/L，提示腦梗死面積會(huì)比較大，應(yīng)給予重視并緊急處理，防治進(jìn)展。曹紅等［8］研究發(fā)現(xiàn)腦梗死14 d內(nèi)CRP水平與發(fā)病起始和病后3個(gè)月神經(jīng)功能缺損程度顯著相關(guān)。DiNapoli等［9］研究報(bào)道 CRP大于15 mg/L的患者的致殘率、致死率、1年內(nèi)腦梗死復(fù)發(fā)的可能性較CRP小于15 mg/L的患者要高。Ridker等［10］對(duì)543例隨訪8年內(nèi)發(fā)生與未發(fā)生腦梗死或靜脈血栓的患者的CRP水平進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)急性腦梗死組患者的CRP水平明顯高于對(duì)照組，提示血漿CRP水平對(duì)未來(lái)腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有很好的預(yù)測(cè)能力。

2．2 ACA與腦梗死 ACA作為一種自身免疫抗體與腦梗死發(fā)病的關(guān)系，越來(lái)越被人們所關(guān)注，近年來(lái)有關(guān)ACA的研究取得突飛猛進(jìn)，其與缺血性腦血管的關(guān)系是近年來(lái)缺血性腦血管病領(lǐng)域中一個(gè)相當(dāng)活躍部分。

2．2．1 ACA 引起血栓形成的機(jī)制［11－13］

2．2．1．1 ACA與血管內(nèi)皮細(xì)胞的磷脂結(jié)合后，使花生四烯酸的釋放減少，從而誘導(dǎo)血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的合成，同時(shí)還能使前列環(huán)素(prostaglandin I2，PGI2)合成降低，打破了TXA2和PGI2之間促凝和抗凝之間的平衡;ACA可以誘導(dǎo)產(chǎn)生抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體，與內(nèi)皮細(xì)胞作用后使損傷的內(nèi)皮細(xì)胞變?yōu)榛罨膬?nèi)皮細(xì)胞，從而干擾了內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于凝血及抗凝之間平衡的調(diào)節(jié);血栓調(diào)節(jié)素能被ACA抑制，其使活化蛋白C減少，增高體內(nèi)凝血活性;

2．2．1．2 ACA 能促進(jìn)纖溶酶原激活抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)的釋放，同時(shí)干擾內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminoge-nactivator，t-PA)，從而加速了纖維蛋白聚集;ACA通過(guò)增強(qiáng)組織因子的表達(dá)、干擾蛋白C及抗凝血酶Ⅲ的功能促進(jìn)血小板聚集。

2．2．1．3 ACA可以促進(jìn)補(bǔ)體系統(tǒng)的活化，引起補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞損壞。內(nèi)皮細(xì)胞可以被ACAIgG造成直接的免疫損傷，從而能觸發(fā)因子Ⅻ活化和血小板黏附、聚集;

2．2．2 ACA陽(yáng)性與年齡及腦梗死復(fù)發(fā):雖然ACA可見(jiàn)于任何年齡的腦梗死患者，但青年腦梗死患者ACA陽(yáng)性率明顯高于老年腦梗死者。本實(shí)驗(yàn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，Levine等［14］跟蹤調(diào)查81例ACA陽(yáng)性患者7年，調(diào)查發(fā)現(xiàn)ACA陽(yáng)性腦梗死患者的發(fā)病年齡較腦動(dòng)脈粥樣硬化引起的腦梗死患者年輕10歲。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)ACA陽(yáng)性患者半數(shù)以上在隨訪一年中至少有一次復(fù)發(fā)，ACA陽(yáng)性患者易致腦梗死復(fù)發(fā)，且易發(fā)生多灶性腦梗死。Blohorn等［15］報(bào)道，139例小于45歲的青年腦梗死患者中ACA陽(yáng)性率達(dá)28．8%。ACA陽(yáng)性容易導(dǎo)致腦梗死復(fù)發(fā)，其機(jī)制可能與ACA患者血液高凝狀態(tài)有關(guān)。青年腦梗死或反復(fù)腦梗死史者，應(yīng)考慮做ACA檢測(cè)，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

2．2．3 ACA 陽(yáng)性與癡呆、抑郁:張巍等［16］報(bào)道多灶性腦梗死癡呆組ACA IgG陽(yáng)性率明顯高于非癡呆組，提示ACA陽(yáng)性可能與癡呆相關(guān);實(shí)驗(yàn)中抑郁組ACA IgG陽(yáng)性率明顯高于非抑郁組，提示ACA IgG可能與抑郁相關(guān)。Chapman等［17］檢測(cè)了23例原發(fā)性APS患者，其中13例56%有癡呆表現(xiàn)，平均年齡(68±3)歲，無(wú)癡呆的APS患者年齡(51±4)歲，癡呆患者有明顯的腦電圖和頭CT、MRI改變，APS患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著年齡增加而增加。提示ACA陽(yáng)性可能與癡呆有關(guān)，且與年齡相關(guān)。

2．2．4 ACA與性別:APS是1985年最先描述的以動(dòng)靜脈血栓形成、血小板減少、習(xí)慣性流產(chǎn)為主要臨床表現(xiàn)，伴L(zhǎng)A或ACA陽(yáng)性的臨床綜合征［18］。APS多見(jiàn)于自身免疫性疾病，青年女性多發(fā)，13% ～30%的APS患者以后會(huì)發(fā)生腦血管意外［19］。徐光燕等［20］報(bào)道 40例APS伴有腦梗死的患者平均年齡47歲，70%為女性。也有部分文章報(bào)道APS患者發(fā)病與性別無(wú)明顯相關(guān)性，這可能是由病例選擇不同而造成的。ACA陽(yáng)性腦梗死患者與性別關(guān)系，尚缺少大樣本研究。

3 治療

3．1 降低CRP的治療

3．1．1 抗血小板藥物:腸溶阿司匹林［21］、氯吡格雷等抗血小板藥物可以抑制血管的炎癥，阻斷了炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使CRP的合成和釋放減少。在腦梗死急性期腸溶阿司匹林的用量可以大于100 mg/d，同時(shí)可以聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療。腸溶阿司匹林起效比氯吡格雷要快。一般雙抗時(shí)間為1～2周。

3．1．2 他汀類藥物:辛伐他?。?2］、阿托伐他汀等他汀類藥物在CRP水平升高的人群中具有更高的血管保護(hù)作用。他汀類藥物也能阻止甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化。用他汀類藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防時(shí)，均能降低用藥后的血漿CRP水平，且這種作用與降脂作用無(wú)關(guān)［23］。

3．1．3 ACEI類藥物:ACEI類藥物除了具有降壓作用之外還具有改善腦梗死患者預(yù)后的作用，這種改善腦梗死患者預(yù)后的作用可能與減輕炎性反應(yīng)有關(guān)。與其他降血壓的治療方案相比，ACEI類藥物能顯著降低血漿CRP水平和腦梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［24］。

3．1．4 高危個(gè)體:對(duì)于吸煙、肥胖、高脂血癥、肺炎衣原體感染等高危個(gè)體，通過(guò)控制飲食、減肥、戒煙、有氧運(yùn)動(dòng)等生活方式的改變能夠使CRP的水平降低，減少未來(lái)腦血管意外事件的發(fā)生。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于血漿CRP水平與急性腦梗死之間的關(guān)系還存在爭(zhēng)議。CRP水平與腦梗死的因果關(guān)系尚無(wú)定論，但血漿CRP水平增高作為心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)標(biāo)志比較肯定。目前仍缺乏大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)證明，通過(guò)降低血漿CRP水平是否能降低腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3．2 ACA陽(yáng)性腦梗死患者的治療

3．2．1 抗凝、抗血小板治療［25］:APA可通過(guò)多種途徑干擾凝血系統(tǒng)，使患者血液處于高凝狀態(tài)，從而促進(jìn)了腦梗死的發(fā)生。腦梗死急性期血小板聚集功能均有不同程度的增高，而且隨病情的進(jìn)展而更加明顯。故給予抗凝(低分子肝素、華法令)和抗血小板(腸溶阿司匹林、氯吡格雷等)治療至關(guān)重要。

3．2．2 他汀類藥物能阻止甚至逆轉(zhuǎn)腦動(dòng)脈粥樣硬化:他汀類藥物(氟伐他汀、辛伐他汀)能使β2GPI抗體誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞粘附性的增加受到阻止，他汀類藥物能使炎癥前細(xì)胞因子和內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的增量調(diào)節(jié)受到抑制，這種治療效果不依賴于他汀類藥物的降脂作用?？傊?，ACA作為腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，尤其是不明原因的腦梗死患者應(yīng)作為進(jìn)一步檢查，ACA陽(yáng)性腦梗死患者應(yīng)給予針對(duì)性治療，這樣對(duì)腦梗死的預(yù)防復(fù)發(fā)、估計(jì)預(yù)后都具有積極意義。

動(dòng)脈粥樣硬化作為腦梗死的病變基礎(chǔ)，是一個(gè)慢性的動(dòng)脈壁炎性過(guò)程，它包括脂質(zhì)沉積→脂紋→纖維斑塊→粥樣斑塊→復(fù)合性斑塊。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥，可以誘發(fā)斑塊破裂，使硬斑轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定的軟斑，當(dāng)這些斑塊位于心臟、主動(dòng)脈弓及以上的大血管部位時(shí)，就容易導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展期，由于血管內(nèi)皮受損，產(chǎn)生了多種炎性介質(zhì)，從而介導(dǎo)了炎性反應(yīng)。CRP是一種炎癥相關(guān)性非特異性急性期反應(yīng)蛋白。血清CRP水平與動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)密切。ACA是一種以內(nèi)皮細(xì)胞膜和血小板上帶負(fù)電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體，許多醫(yī)學(xué)專家發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者ACA陽(yáng)性率較高。

雖然對(duì)腦梗死的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了多年的研究與干預(yù)，但近年來(lái)腦血管病的年輕化趨勢(shì)仍較顯著，其臨床表現(xiàn)也日漸復(fù)雜，這提示不同年齡腦梗死的危險(xiǎn)因素及特點(diǎn)可能存在差異。

研究結(jié)果表明CRP與腦梗死發(fā)病相關(guān)，尤其是與老年人腦梗死的發(fā)生明顯相關(guān)。ACA陽(yáng)性腦梗死多見(jiàn)于青年腦梗死，尤其是青年女性患者。ACA陽(yáng)性及CRP明顯升高的腦梗死患者病情更易進(jìn)展，復(fù)發(fā)。隨著對(duì)ACA、CRP研究的深入，其在腦血管病中的重要性越來(lái)越受到關(guān)注和重視，臨床工作中建議常規(guī)檢測(cè)ACA、CRP并予動(dòng)態(tài)觀察，尤其是對(duì)于青年型、進(jìn)展型、復(fù)發(fā)型腦梗死，并可作為高危人群的早期干預(yù)提供一個(gè)有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室參考指標(biāo)。

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