張科，王東

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110032)

近幾十年，全球糖尿病患者人數(shù)以驚人的速度增長，占糖尿病總?cè)藬?shù)95%以上的2型糖尿病(T2DM)已成為影響人類健康的主要公共問題。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查(2007～2008年)顯示，在我國20歲以上人群中男性和女性的糖尿病患病率分別為10.6%和8.8%，總體糖尿病患病率為9.7%[1]，全國糖尿病總患病人數(shù)為9 200萬人，已成為全球糖尿病第一大國。

1 T2DM的病因及危險(xiǎn)因素

T2DM有明顯的遺傳異質(zhì)性，發(fā)病具有更強(qiáng)的遺傳傾向，并受到多種環(huán)境因素的影響，如肥胖、年齡增加、生活方式(飲食結(jié)構(gòu)、日常運(yùn)動(dòng)量、吸煙與否)等。

2 T2DM病理生理

T2DM的發(fā)病機(jī)制主要為胰島B細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)。B細(xì)胞功能受損在T2DM自然病程中一直都存在，是T2DM發(fā)生發(fā)展的決定性因素，在糖尿病診斷時(shí)B細(xì)胞的分泌能力已下降50%，是造成患者從糖尿病前期轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉闹饕?。在獲得性因素中，一般認(rèn)為糖毒性、脂毒性、胰島淀粉樣多肽沉積增加和炎癥細(xì)胞因子是B細(xì)胞功能減退的主要原因。(1)葡萄糖毒性：研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)B細(xì)胞與高濃度葡萄糖短期接觸后引發(fā)可逆性的功能缺陷，稱為“葡萄糖失敏感”，當(dāng)B細(xì)胞與高濃度葡萄糖長期接觸可發(fā)生不可逆性改變，稱為“葡萄糖毒性”，持續(xù)高血糖情況下將會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞功能異常，持續(xù)高血糖損害葡萄糖氧化過程、葡萄糖信號(hào)傳導(dǎo)，以及前胰島素原、胰島素的合成與分泌。(2)脂毒性：T2DM與肥胖緊密相關(guān)已經(jīng)成為一種共識(shí)。肥胖者由于體內(nèi)脂肪組織的過度積聚，導(dǎo)致釋放過多的游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，進(jìn)而引發(fā)一系列病理生理反應(yīng)，稱為“脂毒性”。 該學(xué)說包括了FFA引起的IR以及B細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，這與FFA直接作用于酶類，離子通道，信號(hào)分子/轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)。

3 治療

3.1 生活方式干預(yù) 飲食治療與運(yùn)動(dòng)治療是所有糖尿病治療的基礎(chǔ)，是貫穿整個(gè)糖尿病自然病程必不可缺的措施。但能持之以恒進(jìn)行飲食及運(yùn)動(dòng)治療的患者所占比例甚少。

3.2 口服降糖藥物治療 2008年ADA /EASD《高血糖管理共識(shí)》推薦，如無特殊的禁忌證，二甲雙胍應(yīng)該同時(shí)起始于生活方式干預(yù)。國內(nèi)詹偉彬等研究發(fā)現(xiàn)[2]，那格列奈(唐力)單藥治療新診斷T2DM，血糖控制達(dá)標(biāo)率50%以上，與二甲雙胍合用，達(dá)標(biāo)率明顯增加。但此時(shí)患者往往經(jīng)歷了較長時(shí)間的高血糖狀態(tài)，而導(dǎo)致不可逆的B細(xì)胞功能損害，并可發(fā)生對(duì)葡萄糖刺激的不敏感，從而形成惡性循環(huán)。然而，現(xiàn)已有越來越多的證據(jù)顯示短期胰島素強(qiáng)化治療使血糖接近正常，可以通過減少早期處于“葡萄糖失敏感”階段的B細(xì)胞分泌壓力的手段使其得到休息，并減輕高糖毒性，從而使B細(xì)胞功能回復(fù)，以至于在某些新診斷的2型糖尿病患者誘導(dǎo)出一個(gè)長達(dá)幾年的“蜜月期”。 蜜月期概念是從T1DM引申來的， T1DM的自然過程中常有一段自發(fā)的緩解期，臨床習(xí)慣上把這段緩解期稱為T1DM的蜜月期。1997年以色列Erol Cerasi醫(yī)生首先提出了T2DM的“蜜月期”的概念[3]，他對(duì)13例新診斷T2DM使用胰島素泵靜脈注射胰島素治療2周后，有9例不用任何降糖藥物而能維持血糖正常達(dá)9～50個(gè)月;他把這稱之為T2DM的“蜜月期”。

3.3 強(qiáng)化治療 2003年有人提出在T2DM的早期就需要進(jìn)行強(qiáng)化治療使血糖正常，以防止發(fā)生葡萄糖毒性的不可逆的細(xì)胞功能改變，誘導(dǎo)出“蜜月期”。哪些患者更有希望誘導(dǎo)出“蜜月期”？ 用胰島素泵兩周治療的研究中，國內(nèi)祝方等[4]研究在新診斷的T2DM六月緩解率約在70%左右，一年兩年緩解率在40%以上。韓國醫(yī)生在較多病例研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病病程和患者肥胖程度對(duì)是否能誘導(dǎo)病情長期緩解有重要影響。病程<1 個(gè)月、2～5個(gè)月、6～10個(gè)月、11～15個(gè)月、> 16個(gè)月，病情緩解率分別為62%、52.9%、22.6%、20%和0 。BMI < 20 kg/m2、21～26 kg/m2和>27 kg/m2組，病情16 個(gè)月緩解率分別為9%、31.4%和50%，顯示病程短和非消瘦者獲得蜜月期機(jī)會(huì)較多， 蜜月期持續(xù)較長。所以在初診重癥T2DM患者中，選擇病程小于5年，超重或肥胖，空腹血糖逾11.1 mmol/L，尚未正規(guī)治療的病例可能獲益更大[5]。強(qiáng)化治療療程要多長？有人發(fā)現(xiàn)在迅速糾正高血糖治療的第一周，B細(xì)胞功能仍然很差，但是在治療3周后得到改善，然而3個(gè)月后沒有更多的變化[6]。2003年祝方[4]等研究顯示在T2DM病早期，通過強(qiáng)化胰島素治療而獲得的血糖控制，可以帶來長期改善血糖控制的作用。通過消除葡萄糖毒性作用，部分恢復(fù)血糖刺激的第一時(shí)相胰島素分泌，可以使患者及時(shí)回到T2DM自然病程的早期階段，即不用任何藥物、僅通過飲食控制就可獲得良好血糖水平的階段。有人對(duì)138例新診斷T2DM患者進(jìn)行2周胰島素泵強(qiáng)化治療，大部分患者停藥后在一定時(shí)期(3～24個(gè)月)血糖控制理想[7]。

但也有專家不贊同這種早期治療做法，強(qiáng)調(diào)并非只有胰島素治療才可以減低糖毒性，改善胰島素分泌，口服藥物治療也可以取得與胰島素一樣的恢復(fù)B細(xì)胞功能的效果。李光偉教授認(rèn)為，強(qiáng)化治療的目標(biāo)是使血糖達(dá)標(biāo)，而與使用何種方法達(dá)標(biāo)無關(guān)，只要能達(dá)到治療目的，方法越簡(jiǎn)單越好。2010年李延兵等[8]通過3種不同的強(qiáng)化治療方法研究發(fā)現(xiàn)，胰島素及口服降糖藥物強(qiáng)化治療均可使大部分新診斷的T2DM患者獲得血糖控制并改善血脂，改善胰島素第一時(shí)相分泌，減輕IR，但胰島素治療能使更多患者獲得臨床緩解。短期胰島素強(qiáng)化治療較口服藥治療不僅使FPG較高的T2DM患者具有更高的1年緩解率(尤其是胰島素泵組)，還可能使輕中度高FPG的患者獲得更大臨床益處。

在眾多強(qiáng)化治療方法中，胰島素泵最易模擬生理性胰島素分泌模式，與多次胰島素皮下注射比較，胰島素泵能明顯縮短高血糖的控制時(shí)間，更快地清除高血糖的毒性，更容易將血糖維持在接近正常的水平，從而最大限度地改善胰島B細(xì)胞功能及減輕IR，治療所需的胰島素較少，達(dá)標(biāo)的時(shí)間較短，避免了明顯的高胰島素血癥和體重增加。

因此，在臨床上，胰島素治療不應(yīng)再被認(rèn)為是長期口服藥物聯(lián)合治療失敗后的最終手段，更應(yīng)把它看作是為了達(dá)到血糖控制目標(biāo)值而宜早期應(yīng)用的治療方法。對(duì)于難以分型的消瘦癥狀明顯的糖尿病患者應(yīng)將胰島素作為一線治療藥物。在糖尿病病程的任何一個(gè)時(shí)期，包括一開始診斷時(shí)， 如果出現(xiàn)非飲食控制或增加鍛煉所引起的體重下降，強(qiáng)烈推薦早期使用胰島素治療。2007年美國糖尿病協(xié)會(huì)推薦空腹血糖水平大于13.88 mmol/L ，就應(yīng)該無條件使用胰島素治療[9]。

4 中醫(yī)藥的相關(guān)研究

T2DM屬于中醫(yī)的“消渴”范疇，古代醫(yī)籍對(duì)該病的病因病機(jī)有著詳細(xì)的論述，“五臟柔弱者，善病消渴”，“五臟皆柔弱則津液竭而病消癢矣”。傳統(tǒng)的病因認(rèn)為本病源于飲食不節(jié)，嗜食肥甘，導(dǎo)致脾胃損傷，脾失健運(yùn)，積熱內(nèi)蘊(yùn)，化燥傷津；或情志郁結(jié)，肝氣不舒，郁久化火，耗氣傷陰。本病的病機(jī)特點(diǎn)在于本虛標(biāo)實(shí)，陰虛為本，燥熱為標(biāo)，陰虛熱淫，久則氣陰兩傷，陰陽俱虛，血瘀脈絡(luò)，氣血陰陽失衡，變證百出。我們認(rèn)為[10]新診斷的T2DM即消渴早期的病機(jī)是以脾的運(yùn)化機(jī)能下降，即脾失健運(yùn)為本，內(nèi)熱、痰濕為標(biāo)；因此，治療上當(dāng)以益氣健脾為主，并輔以滋陰清熱、化痰除濕。目前尚缺乏中醫(yī)藥相關(guān)消渴病早期診治的臨床循證研究。

新診斷T2DM患者，往往“三消”癥狀明顯，或表現(xiàn)出某些并發(fā)癥癥狀，影響患者生活質(zhì)量。降糖藥物、胰島素在血糖控制中療效明確，劑量容易把握，但初始治療階段單用西藥往往血糖下降程度與臨床癥狀緩解不平行，很多患者仍會(huì)因明顯不適而影響生活質(zhì)量。此時(shí)為應(yīng)用中藥治療的最佳時(shí)機(jī)，應(yīng)中西醫(yī)并用，可明顯縮短癥狀消失所需時(shí)間，有效改善生活質(zhì)量，中藥的應(yīng)用并非需要貫穿治療全程，只要癥狀緩解，病情平穩(wěn)，即可停用，可減輕患者負(fù)擔(dān)，提高治療依從性。

5 預(yù)后

英國前瞻性糖尿病研究表明T2DM人群在研究結(jié)束后，即使強(qiáng)化血糖控制組血糖水平已經(jīng)與常規(guī)血糖控制組相同，先前強(qiáng)化血糖控制的益處依然存在—強(qiáng)化血糖控制組大血管并發(fā)癥長期風(fēng)險(xiǎn)低于常規(guī)血糖控制組，即早期強(qiáng)化血糖控制具有“延續(xù)效應(yīng)(1egacy effect)”。美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)在2009年的糖尿病治療指南中明確指出新診斷糖尿病不久且心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，即進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制，可帶來長期的心血管益處。

6 展望

對(duì)于新診斷的T2DM，如何評(píng)價(jià)其B細(xì)胞功能，尚未有一致定論。目前強(qiáng)化治療的目標(biāo)人群，強(qiáng)化治療的手段均未達(dá)成共識(shí)，尚缺乏強(qiáng)化治療后長期臨床療效的相關(guān)認(rèn)識(shí)，對(duì)能獲得長期緩解的預(yù)測(cè)指標(biāo)所知甚少。

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