北京市藥品審評中心（100053）張?zhí)K 李錚 佟利家

固定劑量復(fù)方制劑（fixeddose combination，F(xiàn)DC），簡稱復(fù)方制劑，系指含有兩種或更多活性物質(zhì)的制劑成品，主要用于臨床上需經(jīng)常采用聯(lián)合用藥治療的疾病，如結(jié)核、瘧疾、獲得性免疫缺陷綜合征（HIV）、高血壓和糖尿病等[1]。本文現(xiàn)根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則，就復(fù)方制劑藥學(xué)研究中需要考量的一些基本問題進行重點探討。

1 FDC的分類介紹

按活性成分及用量分為4種情況：①活性成分與已上市FDC相同的制劑（仿制藥）。②FDC中所含單個活性成分均為已上市藥物，聯(lián)合用藥的有效與安全性已很清楚，服用劑量與單藥相同。③FDC中所含單個活性成分均為已上市藥物，但聯(lián)合用藥的安全及有效性尚未建立；或聯(lián)合用藥的安全及有效性清楚，但改變了用藥劑量。④1個或更多的新化合物組成的FDC。

2 FDC藥學(xué)研究中需關(guān)注的問題

2.1 處方工藝

2.1.1 相容性研究包括不同藥物活性成分之間的化學(xué)和物理化學(xué)相容性，以及藥物活性成分與可能采用的輔料之間的相容性。

2.1.2 對于各成分規(guī)格差異較大的復(fù)方制劑（如氨氯地平與他汀類組合），關(guān)注制備過程中的含量均勻度問題。應(yīng)注意壓片（片劑）、灌裝（膠囊、袋裝粉劑和混懸劑）之前和制備過程中小規(guī)格成分的含量均勻度，同時在工藝驗證中應(yīng)將混合步驟定為制備的關(guān)鍵工序，將混合強度、時間等定為關(guān)鍵工藝參數(shù)，以保證藥品質(zhì)量。

2.2 質(zhì)量控制

2.2.1 溶出度研究 溶出度作為固體口服制劑的重要體外評價指標，對于仿制類的復(fù)方制劑（3.2、5、6類）在質(zhì)量研究中同樣需重點關(guān)注。應(yīng)考察制劑在四種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線及其與原研或參比制劑的一致性，計算相似因子f2值，同時為體內(nèi)外相關(guān)性研究提供數(shù)據(jù)支持。對于試生產(chǎn)處方中每個活性成分的溶出度，應(yīng)建立多點取樣法，作為每個活性成分溶出度的常規(guī)質(zhì)量控制方法。

2.2.2 雜質(zhì)研究

2.2.2.1 雜質(zhì)來源歸屬研究 復(fù)方制劑的雜質(zhì)來源具有多樣性，包括原料藥帶入的雜質(zhì)、制備貯藏過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物、藥物之間及與輔料相互作用產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，具體研究中應(yīng)對后兩類降解產(chǎn)物重點關(guān)注。

2.2.2.2 檢測方法的建立與驗證 復(fù)方制劑雜質(zhì)研究采用的檢測方法應(yīng)能夠有效分離各雜質(zhì)，方法的靈敏度除應(yīng)符合一般要求外，還應(yīng)關(guān)注以下幾點：①對已知雜質(zhì)及毒性雜質(zhì)宜采用雜質(zhì)對照品法。②關(guān)注對制劑中含量較小的藥物所產(chǎn)生雜質(zhì)的檢出能力。③應(yīng)采用二極管陣列檢測器(DAD)獲得各雜質(zhì)在不同波長的紫外吸收信息，判斷雜質(zhì)檢測波長選擇的合理性，并可進行峰純度檢查。④對于未能明確歸屬的微量未知雜質(zhì)，采用主成分自身對照法時，建議與制劑中含量較小的主成分進行對照。⑤方法學(xué)驗證時關(guān)注其他主藥及其雜質(zhì)是否對該條件下待測主藥的雜質(zhì)檢測有干擾。

2.2.2.3 雜質(zhì)限度的限定 復(fù)方制劑雜質(zhì)限度的確定與單方制劑一樣，應(yīng)以雜質(zhì)的安全性研究結(jié)果作為基礎(chǔ)，重點控制毒性雜質(zhì)及降解產(chǎn)物。

2.3 穩(wěn)定性 應(yīng)該根據(jù)制劑中最“不穩(wěn)定”的藥物活性成分來制定制劑的質(zhì)量標準和藥品特性，比如應(yīng)該根據(jù)制劑中最不穩(wěn)定的藥物活性成分的穩(wěn)定性試驗結(jié)果來確定制劑的有效期。

FDA發(fā)布的《2011財政年度批準的創(chuàng)新性新藥報告》顯示，2011年度FDA批準35個新藥，包括2個復(fù)方新藥，其中默沙東公司的Juvisync?（西格列汀與辛伐他汀)為第一個2型糖尿病治療藥物與降脂藥的固定劑量復(fù)方制劑[2]。近年來國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心亦翻譯、發(fā)布了相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則及技術(shù)性文章，如EMEA的《固定復(fù)方制劑的臨床開發(fā)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究思路》等[3]。進行全面合理規(guī)范的藥學(xué)研究是保證藥品質(zhì)量的重要基礎(chǔ)，值得業(yè)界各位同仁認真體會實踐。